Что такое гиперстимуляция при эко. Синдром гиперстимуляции яичников

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – это патологическое состояние, которое развивается после применения гормональных средств в целях стимуляции овуляции. Клинические проявления данного синдрома включают дыхательную и сердечно-сосудистую недостаточность, асцит, анасарку, олигоанурию, гастроинтестинальные расстройства. Диагноз синдрома гиперстимуляции яичников устанавливается на основании физикального исследования, общих лабораторных тестов, УЗИ, рентгенографии ОГК. Лечение предполагает нормализацию реологических свойств крови, при необходимости – кислородную поддержку и эвакуацию асцитической, плевральной или перикардиальной жидкостей.

Инструментальная диагностика при синдроме гиперстимуляции яичников реализуется за счет ренгенографии ОГК, УЗИ и ЭКГ. Первая методика позволяет определить наличие жидкости в грудной и перикардиальной полостях, а также развитие РДС. На ЭКГ могут отмечаться желудочковая экстрасистолия , снижение амплитуды зубцов, массивные электролитные изменения миокарда. Ультразвуковое исследование дает возможность визуализировать увеличенные яичники, изучить их структуру, определить наличие свободной жидкости в брюшной полости, плевральных синусах и перикарде, оценить динамику работы сердца.

Лечение синдрома гиперстимуляции яичников

Суть консервативного лечения при синдроме гиперстимуляции яичников заключается в восполнении ОЦК, нормализации реологических свойств крови, предотвращении развития полиорганной недостаточности, тромбоэмболий, РДС и ОПН. Гиповолемия купируется за счет инфузионной терапии кристаллоидами (NaCl 0,9%, комбинированными солевыми растворами) с дальнейшим дополнением коллоидами. Болевой синдром при синдроме гиперстимуляции яичников устраняется спазмолитическими препаратами и ненаркотическими анальгетиками. Профилактика тромбоэмболических осложнений проводится при помощи нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов.

При РДС обязательной является кислородная поддержка или ИВЛ. При выраженных нарушениях гемодинамики или критическом состоянии пациентки осуществляется антибактериальная терапия с целью предотвращения бактериальных осложнений. Оперативное лечение при синдроме гиперстимуляции яичников может заключаться в эвакуации скопившейся жидкости (лапаро- и торакоцентез , пункция перикарда), срединной лапаротомии при внутреннем кровотечении , перекруте или разрыве яичника и т. д.

Прогноз и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников

Прогноз для женщины с синдромом гиперстимуляции яичников обычно благоприятный. При успешном оплодотворении возникает риск самопроизвольного прерывания беременности в I и II триместрах, фетоплацентарной недостаточности и преждевременных родов – в III триместре. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников включает в себя детальное соблюдение инструкций лечащего акушера-гинеколога , использование меньших доз препаратов при наличии факторов риска СГЯ, сбалансированное питание с употреблением большого объема жидкости, предотвращение физической или психоэмоциональной перегрузки, полноценное обследование перед началом стимуляции овуляции, воздержание от половой жизни.

Для многих женщин, страдающих бесплодием, ЭКО является спасительной процедурой, которая дает надежду на рождение долгожданного малыша. Используются собственные яйцеклетки пациентки, которые после оплодотворения «в пробирке» переносятся в матку, чтобы женщина могла выносить плод. Для получения яйцеклеток необходимо стимулировать созревание фолликулов, чтобы произошла овуляция. При этом существует риск гиперстимуляции яичников. Предсказать ее возникновение трудно, однако можно устранить последствия, проведя своевременное лечение.

Содержание:

Показания к проведению стимуляции

Частой причиной бесплодия женщин является расстройство функции яичников. При этом менструальный цикл протекает без овуляции. В результате гормональных нарушений фолликулы с яйцеклетками не созревают, и вторая (лютеиновая) фаза цикла отсутствует. При этом женщина не может забеременеть.

Показаниями к проведению стимуляции являются:

• лечение с целью восстановления нормального овуляторного цикла у женщин, способных забеременеть естественным способом;
• подготовка к осуществлению ЭКО, то есть искусственное выращивание нескольких (примерно 10-20) фолликулов, из которых часть подсаживается в матку, а часть замораживается на случай повторной попытки, если первая окажется неудачной;
• донорская сдача яйцеклеток.

С помощью специальных препаратов можно отрегулировать выработку женских половых гормонов и добиться созревания полноценных фолликулов. При этом цикл перестанет быть ановуляторным . Для того чтобы зачатие произошло, яйцеклетке необходимо оказаться в маточной трубе, где после полового акта находятся сперматозоиды. Если проникновение яйцеклетки в матку естественным путем невозможно (например, из-за непроходимости труб), то фолликулы извлекаются из организма, производится искусственное оплодотворение яйцеклеток. Стимуляция проходит с помощью гормональных препаратов с повышенным содержанием эстрогенов.

Что такое синдром гиперстимуляции

Переносимость гормональных препаратов индивидуальна для каждой женщины. Даже тщательный подбор лекарственного средства не может гарантировать отсутствие осложнений, в том числе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Это патологическое состояние является реакцией организма на вмешательство в физиологические процессы и имеет целый ряд негативных проявлений.

При чрезмерной стимуляции созревание фолликулов сопровождается повышенной выработкой женских половых гормонов. Уровень эстрогенов в несколько раз превышает норму. Это приводит к увеличению размера яичников, возникновению на них кист, а иногда и к разрыву яичниковой оболочки.

Под воздействием гормонов образуются биологически активные вещества, расширяющие сосуды. При этом их стенки становятся тонкими, легко пропускают жидкости (кровь, лимфу, плазму). Жидкость скапливается в брюшной полости (возникает асцит), а также в области плевры (гидроторакс), в околосердечной сумке (гидроперикард).

Видео: Негативные последствия стимуляции яичников. Какие признаки должны насторожить

Осложнения и последствия

Гиперстимуляция может иметь опасные последствия. При созревании нескольких фолликулов существует повышенная вероятность того, что хотя бы одна яйцеклетка задержится в маточной трубе и начнет развиваться зародыш. То есть возникнет внематочная беременность.

Скопление жидкости в околосердечной сумке затрудняет сокращение сердца, что может привести к острой сердечной недостаточности. Появляется асцит, брюшная полость заполняется жидкостью, которая просачивается сквозь истонченные сосуды. При этом наблюдается уменьшение объема крови и ее сгущение, что становится причиной нарушения работы почек. Появление жидкости в области органов дыхания приводит к одышке, может стать причиной удушья.

Возникает повышенная вероятность перекручивания яичника или расположенных на нем кист. Такой процесс связан с нарушением кровоснабжения, омертвлением тканей. Разрыв яичника после гиперстимуляции (апоплексия) приводит к возникновению смертельно опасного внутреннего кровотечения.

Формы СГЯ

Существует 2 формы синдрома сверхстимуляции яичников.

Ранний синдром проявляется во второй фазе цикла. Если оплодотворение не происходит и беременность не наступает, то появившиеся симптомы, как правило, исчезают после начала очередных месячных.

Поздний синдром проявляется в том случае, когда беременность наступает, эмбрион закрепляется в стенке матки. При этом симптомы гиперстимуляции появляются примерно на 5-12 неделе и значительно осложняют протекание беременности, усиливая токсикоз.

Причины возникновения СГЯ

Гиперстимуляция яичников возникает в результате приема сильных гормональных лекарств, реакция организма на которые является непредсказуемой. Факторами, повышающими вероятность возникновения синдрома гиперстимуляции, являются:

• наличие поликистоза;
• превышение нормы содержания эстрадиола в крови;
• существование генетической предрасположенности к возникновению синдрома СГЯ;
• повышенная чувствительность яичниковых клеток к воздействию препаратов, используемых для стимуляции;
• прием препаратов в завышенной дозе (нарушение предписаний врача).

Предупреждение: В группе повышенного риска возникновения гиперстимуляции яичников находятся женщины в возрасте до 35 лет, обладающие небольшой массой тела. Нередко эта патология повторяется у тех, кто лечился гормональными препаратами раньше и у кого гиперстимуляция уже наблюдалась.

Видео: Факторы, повышающие риск возникновения СГЯ

Симптомы чрезмерной стимуляции

Главной причиной появления неприятных и опасных симптомов является значительное увеличение размеров яичников при их чрезмерной стимуляции.

Первым признаком возникновения патологического синдрома является появление тяжести и болей в животе. Скопление жидкости в брюшной полости приводит к увеличению окружности талии на несколько сантиметров в течение 1-2 дней с момента проведения процедуры. Прибавляется масса тела.

Степени тяжести патологии

После проведения избыточной стимуляции появляются симптомы разной степени тяжести.

Легкая степень. Самочувствие ухудшается незначительно, возникают отеки, проявляется нарушение работы кишечника.

Средняя степень. Пациентку мучают тошнота, рвота. Ощущаются боли в животе из-за скапливания жидкости в брюшной полости.

Тяжелая степень гиперстимуляции яичников. Периодически возникает сильная рвота, увеличивается объем живота, в нем появляются сильные боли. Падает артериальное давление, появляется одышка и сердечная недостаточность.

Критическая степень. Может наступить смерть пациентки из-за тромбоэмболии, почечной недостаточности, острой сердечной недостаточности и других тяжелых последствий гормональной стимуляции яичников.

При легкой форме гиперстимуляции яичника ощущается лишь легкое недомогание, боль в животе сопоставима с ощущениями во время месячных. Учащается мочеиспускание. Отекают ноги . Здоровье пациентки при этом восстановится через 2-3 недели. Никакого лечения не требуется. Врач, проводивший стимуляцию, контролирует состояние женщины, чтобы в случае ухудшения принять срочные меры.

При СГЯ средней тяжести симптомы усугубляются. Диаметр этих органов увеличивается до 8-12 см. Живот раздувается, возникает метеоризм, тошнота, рвота. Аппетит отсутствует. Несмотря на это масса тела увеличивается за счет скопления жидкости в животе и увеличения размеров придатков. Наблюдается головокружение, слабость, возникают отеки конечностей.

При синдроме гиперстимуляции яичников тяжелой степени у пациентки наблюдаются сердечная аритмия, ей трудно дышать. Живот увеличивается еще больше. Возникают сильные боли, отдающие в область паха. Повышается температура тела. Размеры яичников превышают 12 см. Сдавливание мочевого пузыря приводит к учащению и затруднению мочеиспускания. Артериальное давление падает. Отеки появляются по всему телу.

Возникают осложнения, от которых женщина может умереть, если не будет проведена срочная операция.

Диагностика

Возникновение синдрома гиперстимуляции яичников диагностируется на основании данных, полученных путем проведения анализов мочи и крови, а также инструментального исследования состояния различных органов:

• проводится общий анализ крови для определения количества тромбоцитов и свертываемости;
• по результатам биохимического анализа крови судят о функционировании почек и печени;
• анализ крови на гормоны показывает содержание в крови эстрогенов и прогестерона;
• анализ мочи позволяет узнать, как работают почки (определяется наличие белка, удельный вес мочи, измеряется объем выделяемой из организма жидкости однократно и в течение суток);
• увеличение размеров яичников при гиперстимуляции можно обнаружить путем пальпации нижней части живота (УЗИ позволяет определить их точные размеры, обнаружить скопление жидкости в брюшной полости, выявить наличие беременности, в том числе и внематочной);
• снимается электрокардиограмма, чтобы установить характер нарушений в работе сердца.

С помощью рентгена грудной клетки можно обнаружить скопление жидкости в плевральных полостях, а также в околосердечной сумке.

Лечение

Последствия гиперстимуляции яичников устраняют как с помощью медикаментов, так и путем проведения хирургических операций.

Медикаментозное лечение обычно проводится в домашних условиях или в больнице, при этом женщине предписывается соблюдение постельного режима, чтобы снизить до минимума риск повреждения придатков.

Для того чтобы восполнить объем крови, которая теряется из-за асцита, внутривенно вводятся протеин, альбумин, плазма. Белковые соединения необходимы для поддержания работы печени, восстановления тканей яичников, укрепления сосудов.

Назначаются противорвотные средства, обезболивающие препараты. При тяжелой форме гиперстимуляции используются антибиотики.

Для облегчения состояния больной скопившаяся в животе жидкость выводится путем прокола брюшины и установки дренажной трубки. Проводится также дренирование жидкости из грудной полости через прокол в грудной стенке.

В случае необходимости, когда возникает почечная недостаточность, осуществляется гемодиализ с помощью аппарата «искусственная почка».

Хирургическое лечение проводится в острых ситуациях, когда наблюдается повреждение яичников, появляются признаки анемии, возникшей в результате сильного внутреннего кровотечения. Операция обычно проводится через разрез в брюшной стенке.

Профилактика

Чтобы избежать гиперстимуляции яичников, прежде всего надо учесть все противопоказания, оценить риск проведения процедуры стимуляции. Необходимо тщательно соблюдать предписания врача, не допускать передозировки препаратов.

Процедура проводится только в том случае, когда женщина находится в хорошей физической форме, не нервничает, полноценно питается, употребляет в достаточном количестве белковую пищу.

Введение

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)- тяжелейшее осложнение, возникающее вследствие избыточной стимуляции яичников в рамках протоколов ВРТ. С точки зрения частоты встречаемости, СГЯ уступает только многоплодной беременности. С точки зрения угрозы для жизни пациентки, тяжелый СГЯ соревнуется, пожалуй, лишь с эктопической беременностью.

Классификация

Повсеместная частота встречаемости и большой разрушительный потенциал СГЯ в разных группах пациенток, проходящих лечение методами ВРТ, сразу определили нозологию, как один из доминирующих диагнозов в практике врача репродуктолога. В свою очередь, для понимания тактики и правильной воспроизводимости оптимальных с точки зрения эффективности, безопасности и затратности лечебно-диагностических действий потребовалась понятная и удобная классификация, разработка которой, как показало время, стало непростой задачей. С накоплением большого объема аналитической информации выяснилось, что одной из основных особенностей синдрома является нестабильность симптомокомплекса от пациентки к пациентке, а также недостаточная прогностическая ценность риска прогрессирования каждого из симптомов по отдельности.
Собственно поэтому, оценочно-классификационный взгляд на СГЯ пересматривался несколько раз за последние 40 лет, в общем-то, в течение всего периода существования СГЯ, как такового, с момента появления в широкой практике индукторов овуляции и агонистов ГнРГ.

Высочайшая потребность в эффективном и безопасном ЭКО, большая динамичность внедрения и эволюции самой технологии лечения предопределили эту медицинскую сферу, как наиболее открытую к рассуждениям и инновациям. Этот принцип не обошел стороной и такое сложнейшее в понимании и лечении осложнение ЭКО, как СГЯ. Взгляды на который проверялись и опробовались тут же, на практике. Так, классификация нозологии изменялась, дополняясь, усложнялась и упрощаясь, согласно клиническому удобству несколько раз. Как показало время, наиболее практичную классификацию СГЯ предложили Rabau E и соавт., позднее дополненную другими авторами (Schenker JG и соавт.; Golan A, Ron-el R, Herman A и соавт.). Классификация предлагает разделять синдром по степеням тяжести: легкой, умеренной (средней) и тяжелой. Позднее Navot D и соавт., выделили особую степень синдрома- критический СГЯ, говорящее само за себя, как состояние, требующее особого внимания.

Удачность классификации заключается в том, что градация по степеням опирается на основные значимые маяки синдрома (жалобы, увеличение яичников, асцит, олигоурия, диспептические проявления, показатели клинического исследования крови, гормональных профилей и т.д.), динамика которых с одной стороны позволяет объективно прогнозировать течение заболевания у пациентки, симптоматическая коррекция которых с другой, позволяет купировать или хотя бы компенсировать развитие угрожающего жизни состояния. Еще раз, соглашаясь с тем, что СГЯ, как таковой, заболевание которое практически не позволяет проводить этиологическое лечение.

Этиология СГЯ

На сегодняшний день, этиология СГЯ остается непонятной во многом. Кроме того, что это полностью ятрогенное состояние, возникающее только у женщин, получающих прямые или непрямые индукторы овуляции, способных выдать суперответ роста большого числа фолликулов, однозначно понятно, что это ХГЧ индуцированное состояние, которое ни когда не развивается при отказе введения триггера овуляции, так же как продолжение активации яичников гормоном ХГЧ на ранних сроках беременности или после дополнительного введения, обеспечивает пролонгацию патологического состояния.

В условиях, в общем, понятной причины триггерного фактора и яркой клинической картины вызванной патологической сосудистой проницаемостью, непознанными до конца остаются посреднические механизмы развития и течения СГЯ. Так в соучастии были заподозрены практически все производимые яичниками вещества с той или иной физиологической вазоактивностью и проангиогенностью, в том числе проренин, ренин, простагландины, ангиотензин II, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) , фактор некроза опухоли α(ФНО-α), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) , эпидермальный фактор роста (EGF) , основной фактор роста фибробластов (BFGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), трансформирующие факторы роста
(TGF) α и β , и интерлейкины 1β, 2, 6. При этом особая роль исследователями выделяется фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) (Levin ER, Rosen GF, Cassidenti DL и соавт., 1998г; Neulen J, Yan Z, Raczek S и соавт.,1995г.; Pellicer A, Albert C, Mercader A и соват., 1999г). Было показано, что уровни VEGF коррелируют с тяжестью СГЯ, а рекомбинантный VEGF способен индуцировать проявления СГЯ у кроликов.

Патогенез СГЯ

Клинические проявления СГЯ обусловлены каскадом патологических процессов, возникающих вследствие увеличения общей сосудистой проницаемости, но прежде всего капиллярного сосудистого русла. В результате этого происходит перераспределение внутрисосудистой жидкости в третье пространство (брюшная, грудная полости, полость перикарда) и межклеточное пространство.
Вследствие этого развивается асцит, плевральный и перикардиальный выпот, гемоконцентрация.
В результате гиповолемии и сдавления нижней полой вены нарастающим (напряженным) асцитом снижается венозный возврат (приток крови к сердцу), падает сердечный выброс, который в свою очередь приводит к уменьшению печеночного кровотока и снижению проксимальной почечной перфузии, которая совокупно с гиповолемией приводит к олигурии, электролитным нарушениям (гипонатриемии, гиперкалиемии, гипокальциемии, преренальной азотемии и ацидозу), почечной недостаточности. Нарастающая гиповолемия осложняется тромботическими нарушениями, несущими сами по себе потенциальные риски, которые также в совокупности со снижением капиллярного кровотока вследствие перераспределения крови, реализуются в локальные ишемические проявления с самыми различными последствиями. Нарастание плеврального и перикардиального выпота еще больше утяжеляет течение СГЯ. Как видно, патологические круги замыкаются на уровне гемоконцентрации, гиповолемии, скоплении жидкости в третьем пространстве и олигурии.

Факторы риска и профилактика СГЯ

СГЯ, состояние особенное еще и тем, что имеет большую связь не только с характером проводимого лечения, но, что важно, в большей степени с данными конкретной пациентки, проходящей протокол стимуляции. С самого начала стало ясно, что СГЯ- контрастная болезнь, которая в принципе не возникает в одной группе пациенток и сложно управляемая с огромным разрушительным потенциалом в другой. Понимая это, в попытке правильного планирования логики лечения и получения нужного с позиции количества и последствий фолликулярного ответа, каждый репродуктолог автоматически прокручивает в голове один и тот же цикл вопросов и ответов, помогающий сориентироваться в доступности и активности фолликулярного резерва, получении должного ответа на стимуляцию, но избежания развития СГЯ.

Так, целый ряд сравнительных исследований посвященных оценке рисков СГЯ при использовании мочевых (человеческого менопаузального гонадотропина (HMG-ЧМГ)) и рекомбинантных гонадотропинов (рФСГ) показали разнонаправленные выводы, то выделяя ЧМГ, как более безопасные препараты с позиции риска СГЯ, то сглаживая вообще какие либо статистические различия (Out HJ, Mannaerts BM, Driessen SG, Bennink HJ, 1995г). Несмотря на это больший биологический потенциал рФСГ вероятно все же связан с большим риском развития клинически значимого СГЯ, так как сопряжен с большим количеством получаемых ооцитов.

Однако подбор гонадотропина для индукции в действительности имеет менее важное значение, чем выбор протокола и тактики индукции.
Важным моментом контролируемой стимуляции является выбор тактики индукции. Известно, что существует два вида тактики:

• Повышающий протокол, предполагающий низкий старт, с возможностью коррекции дозы вверх, при необходимости спасения от атрезии большего количества фолликулов
• Понижающий протокол, напротив, подразумевает высокую дозу индуктора на старте, с возможностью снижения дозы вводимого ФСГ вплоть до полного отказа (управляемый занос или накат или coasting) с выбегом в 1-3 и более дней до введения триггера (Sher G и соавт.,1993г, 1995г).

На сегодняшний день хорошо известно, что стартом к запуску сложного механизма синдрома гиперстимуляции яичников является экзогенный ХГЧ, используемый в качестве триггера. Понимание этого принципа, побудило репродуктологов повсеместно отказаться от использования ХГЧ, в качестве элемента поддержки посттрансферного периода в случаях потенциального или даже теоретического риска СГЯ, заменяя его прогестероновыми, а при необходимости и эстрогеновыми добавками. А также поиску попыток истребления СГЯ, как практической нозологической единицы, путем ухода от ХГЧ вообще, в том числе и в виде триггера овуляции.

Открытие принципа триггирования фолликулов, путем введения ХГЧ, стало прорывом в репродуктивной медицине, так как позволило стандартизировать качественный показатель лечения. Но именно с этого лечебного шага и началась история СГЯ.
Понимание такого расклада, побудило исследователей искать альтернативу экзогенному ХГЧ. И логично предположить, что в качестве эндогенного ЛГ было предложено использовать экзогенный.

К очевидным недостаткам ЛГ замены можно отнести высокую стоимость рекомбинантного ЛГ и его короткий период полувыведения (около 20минут), что заставляет использовать высокие дозы препарата, с возможными повторными введениями, для обеспечения приближенному к физиологическому гормональному статусу, с другой стороны длительное администрирование и высокие дозы ЛГ могут значительно и не снизить риск СГЯ.
Сравнение рЛГ и рХГЧ в циклах ЭКО показало снижение риска прогрессирования СГЯ в среднюю и тяжелую стадии (European Recombinant LH study group, 2001г) у пациенток, получающих одну дозу рЛГ.
Loumaye E, Piazzi A, Engrand P., 1998г. опубликовали сравнительное исследование различных доз ЛГ (от 5000МЕ до 30000МЕ) с 5000Ме рХГЧ. Авторы пришли к выводу, что во всех группах достигнута адекватная окончательная индукция и получены аналогичные цифры количества зрелых ооцитов. При этом риск развития СГЯ видимо напрямую зависел от дозы введенного триггера. Так в группе до 10000МЕ рЛГ СГЯ средней и тяжелой степени зафиксировано не было. У 1 из 26 женщин, получивших 30000МЕ рЛГ развился СГЯ средней степени тяжести. В то время как у 14 из 121 женщин группы ХГЧ (5000МЕ) лечение осложнилось прогрессированием СГЯ, при этом у одной в тяжелую степень.

Второй подход с заменой триггера предполагает индукцию выброса собственного ЛГ путем введения агониста ГнРГ в тех циклах лечения, где это возможно (очевидно, что агонит ГнРГ не может быть использован в качестве триггера овуляции в циклах, где он использовался в качестве добавки для десенситизации гипофиза).
Несмотря на теоретическую логичность подхода, первый опыт использования такой тактики оказался не утешительным (Breckwoldt M, Czygan PJ, Lehmann F.,1974; Crosignani PG, Trojsi L, Attanasio A, Tonani E., 1975)., что отвлекло внимание исследователей от темы на долгие годы. Однако впоследствии к этой теме вернулись. Lanzone A, Fulghesu AM, Apa R, Caruso A., 1989; Imoedemhe D, Chan R, Sigue A, Pacpaco E.,1991, подошли к вопросу более последовательно, первыми сообщив об успешном использовании агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции. Дав тем самым старт многочисленным исследованиям оценки применения агониста ГнРГ, как триггера овуляции в циклах ЭКО (Gonen Y, Balakier H, Powell W., 1990; Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L.1991г.; Kulikowski M, Wolczynski S, Kuczynski W, Grochowski D., 1995г.), а также циклах контролируемой индукции овуляции вне экстракорпорального оплодотворения (Gerris J, De Vits A, Joostens M.; Kulikowski M и соавт.,1995г.).
Большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования агониста ГнРГ сопровождается снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества. Что еще более важно, за весь период использования подхода не было вообще зафиксировано неуправляемого критического СГЯ.
Однако в процессе широкой практики, у подхода выявился один значимый минус- снижение частоты наступления беременности, вследствие глубочайшего дефицита лютеиновой фазы. В таких условиях само собой созрело предложение о двухэтапном лечении пациенток с высоким риском СГЯ, предполагающим замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, получение ооцитов и последующую криоконсервацию развивающихся эмбрионов высокого качества. С использованием их в Thawing циклах второго этапа. Griesinger G и соавт., 2007г., показали адекватность подобного подхода с соизмеримой кумулятивной частотой наступления беременности, с полным отсутствием средней и тяжелых степеней СГЯ.

Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D и соавт., 2008г., сравнивали циклы с антагонистом ГнРГ, угрожаемые по развитию СГЯ. В первой группе с целью профилактики СГЯ использовался принцип понижающего протокола, при необходимости с управляемым заносом (coasting), во второй группе в качестве триггера использовался агонист-ГнРГ, так же во второй группе пациенток авторы использовали эстрогеновую лютеиновую добавку, помимо прогестероновой. Авторы не выявили различий в частоте наступления беременности при использовании двух этих тактик, однако 31% из всех пациенток в группе ХГЧ триггера потребовалась медицинская помощь по поводу клинически значимых форм СГЯ, по сравнению с полным отсутствием таковых проблем у пациенток группы агонист-триггера.

Интересным представляется вопрос выбора типа протокола и риска развития среднего и тяжелого СГЯ
Практикующему репродуктологу известно, что при всех своих плюсах, длинный протокол «С» с агонистом ГнРГ предполагает значительно меньшую возможность управления когортой развивающихся фолликулов, по сравнению с протоколом, когда для подавления овуляторного пика ЛГ используется антагонист ГнРГ. Логичным напрашивается заключение о большем риске СГЯ у пациенток именно в длинном протоколе.
Однако для объективности необходимо отметить, что выводы исследователей в этой части вопроса разошлись.
Так Griesinger G, Diedrich K, Tarlatzis BC, 2006г., не выявили разницы в частоте развития СГЯ средней и тяжелых форм при сравнении длинного протокола и протокола с ант-Гнрг.
В противоположность- позднее проведенные объемные метаанализы (Al-Inany H, Abou-Setta AM, Aboulghar MA., 2007; Ludwig M, Katalinic A, Diedrich K., 2001г.) и многоцентровые исследования (Ragni G и соавт., 2005), которые продемонстрировали статистически значимую достоверность снижения частоты СГЯ в протоколах с антагонистом ГнРГ, при этом цетрореликс оказался более предпочтительным, чем ганиреликс.

Есть работы, в которых авторы предлагают увеличивать дозу антагониста ГнРГ для большего снижения риска развития тяжелых форм СГЯ (de Jong D и соавт., 1998), предполагая, что более глубокое подавление экскреции гонадотропинов, в угрожаемой по СГЯ группе, может быть более эффективно с позиции обсуждаемых рисков.
Так же встречаются работы, с предложением продолжать десенситизацию гипофиза в длинных и коротких протоколах с агонистом ГнРГ (Endo T, Honnma H, Hayashi T и соавт.,2002г.) или блокировать гонадотропинсекреторную активность гипофиза антагонистом ГнРГ в течение длительного (до 7 дней) периода после введения триггера овуляции в циклах с последующей консервацией эмбрионов. Однако такой подход представляется спорным с позиции равновесия эффективность/стоимость, так как активность желтых тел, а следовательно риск развития раннего СГЯ у пациенток в протоколах а агонистом ГнРГ обеспечивается прежде всего стимуляцией экзогенно введенным ХГЧ, а не эндогенным ЛГ. А исключение риска прогрессирования СГЯ у пациенток в ант-ГнРГ протоколе практически гарантированно обеспечивается заменой триггера на агонист ГнРГ, обеспечивая уже само по себе адекватную профилактику риска среднего и тяжелого СГЯ.

Учитывая, что СГЯ сопровождается снижением объема циркулирующей крови за счет потери жидкой части крови, с профилактической целью было предложено использование коллоидных кровезаменителей в момент пункции фолликулов (Shalev E и соавт., 1995г.; Isik AZ и соавт.,1996г.; Gokmen O и соавт.,2001г.). Такая стратегия представляется еще более логичной, если вспомнить, что в момент пункции кроме жидкой части плазмы крови происходит и скрытая кровопотеря в полости множественных фолликулярных кист, которая несмотря на сравнительно небольшой объем может все же приобрести клиническое значение, в условиях и без того прогрессирующего СГЯ. При этом значение альбумина считается достоверно доказанным, а значение препаратов гидроксиэтилкрахмала с профилактической целью остается неясным.
Однако, понятным ограничением к использованию альбумина являются присущие ему аллергические реакции, риск вирусных и прионных заболеваний, а также стоимость.

Метформин и бигуанид второго поколения, препараты синтетайзеров к инсулину, зарекомендовали себя, как препараты, возможно, полезные в группе пациенток, угрожаемых по СГЯ (DeLeo D., 1999г.; Khattab S. И соавт., 2006г.).

Препараты кортикостероидного ряда (Rjosk HK, Abendstein BJ, Kreuzer E, Schwartzler P., 2001г.) пока могут считаться лишь экспериментальных лечебным шагом, так как в других исследованиях не показали себя, как действительно эффективные (Lainas T, Petsas G, Stavropoulou G и соавт., 2002г.; Tan SL, Balen A, el Hussein E, 1992г).

В различные моменты высказывались мнения об эффективности тех или иных средств в профилактике прогрессирования СГЯ (индометацин, ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (АПФ), пентоксифиллин). К сожалению, большинство из них оказались сравнительно неэффективными или обладающими потенциальными тератогенными свойствами и таким образом противопоказаны при использовании в циклах ЭКО.

Интересными в плане перспектив в профилактике СГЯ являются исследования, направленные на VEGF, как значимого участника в развитии синдрома. Так, обнадеживающие данные получены при использовании антагониста VEGF рецептора на модели крысы (Gomez R и соавт., 2002).

С этой позиции понятен эффект каберголина (Достинекса), агониста дофаминовых рецепторов, который инактивирует VEGF рецептор-2. Проспективное рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование, проведенное Alvarez C и соавт., в 2007г, показало эффективность препарата в дозе 0,5 мг в день со дня введения ХГЧ в качестве триггера овуляции в индуцированных циклах с донацией ооцитов.

Тактика эмбриотрансфера
Учитывая значимость присутствия ХГЧ в крови для развития и поддержания патологической яичниковой активности в рамках СГЯ, логичным стало предложение криоконсервации всех развивающихся эмбрионов высокого качества. Такой подход гарантирует блок развития позднего СГЯ, проявляющегося в ответ на хориальную активность имплантировавшегося эмбриона (Garrisi G, Navot D., 1992г.).

Другой важный наблюдательный нюанс- это динамика развития СГЯ. Как известно, ранний СГЯ, индуцированный триггерной дозой ХГЧ набирает пик свой тяжести к 3-5ым сутками после пункции фолликулов. Дальнейшая динамика чаще имеет отрицательный вектор, что легко объяснить присутствием ХГЧ в крови. Замечено, что отсутствие осложненного СГЯ на день переноса бластоцисты характеризуется хорошим прогнозом позднего СГЯ. С другой стороны более высокие показатели частоты наступления беременности при переносе бластоцисты позволяют добиваться большей частоты наступления беременности на перенос, что настаивает практиковать селективный перенос хотя бы в группе угрожаемых по СГЯ пациенток (Kinget K. И соавт., 2002г.; Trout SW, Bohrer MK, Deifer DB. 2001г.).

Перспективным направлением репродуктивной медицины с позиции профилактики риска СГЯ является улучшение работы с незрелыми ооцитами (Child TJ и соавт., 2002г; Tan SL и соавт., 2002г)

Лечение

Лечение СГЯ носит эмпирический характер, поэтому всецело зависит от частного клинического случая.

Легкие формы СГЯ не требуют медикаментозного лечения, только увеличения потребления жидкости. Без переноса эмбрионов или в случае не наступления беременности, излечение проходит самостоятельно в течение нескольких дней, практически сразу после выведения ХГЧ из крови, как правило через 7-10 дней после введения триггера овуляции. При наступлении беременности легкий СГЯ способен прогрессировать, но чаще всего не дальше средней степени тяжести, не требующей госпитализации в большинстве случаев. Практика ЭКО в большинстве лечебных циклов сопровождается развитием СГЯ легкой степени, что позволяет называть эту форму заболевания не осложнением, а ожидаемым следствием. Избежание утяжеления состояния может быть признано логичным ведением пациентки, которой требовалась индукция овуляции, как таковая.

Пациентки с СГЯ средней степени тяжести нуждаются в значительном увеличении объема потребляемой жидкости, белковой диете, с употреблением специальных белковых препаратов, при необходимости восполнении объема циркулирующей крови и антикоагулянтной терапии. Пациентке дается указание контролировать объем выпитой жидкости, выделенной мочи (как индикатор олигоурии), динамики массы тела и окружности живота (как маркеров нарастания внутрибрюшной жидкости и отеков)

Динамика гематокрита, с возрастанием > 45% , или 30% от исходного, указывает на развитие тяжелого СГЯ, при этом прирост гематокрита на 1% указывает на потерю 2% жидкой части плазы крови. Это соотношение полезно помнить при планировании инфузионной терапии, в которой негативное последствие может иметь как недостаточное, так и избыточное восполнение. Вторым лабораторным сигналом утяжеления СГЯ может служить нарастающий лейкоцитоз выше 20-25 000/мм3, вследствие гемоконцентрации и общей стресс-реакции. Такая картина не может быть компенсирована пероральным приемом жидкости. И хотя кристаллоиды не в состоянии адекватно восполнить дефицит жидкой части плазы крови, вследствие высокой сосудистой проницаемости, состояние гипонатремии настаивает на необходимости использования препаратов этой серии, наиболее логичным из которых можно считать физиологический раствор, с добавками Cа при необходимости. Объем инфузии кристаллоидов может варьировать от 1,0л до 3,0л, редко больше. Важно помнить, что в условиях высокой сосудистой проницаемости, несмотря на быстрое улучшение почечной перфузии, кристаллоиды склонны усугублять асцит и гидроторакс. В противоположность этому, ограничение приема/инфузии жидкости положительно сказывается на асците, но негативно на почечной и печеночной перфузии, угрожая развитием полиорганной недостаточности, гемоконцентрации, что безусловно недопустимо, в лечебной рекомендации, так как приведет к развитию критического состояния.

Контроль состояния пациента осуществляется по дневнику, где фиксируется Артериальное давление, Пульс, Окружность живота, Масса тела, Объем выпитой и выделенной жидкости. А также лабораторным данным, отражающим гемоконцентрацию, электролитный баланс, функцию печени и почек, белки крови, а также показатели ситемы гемостаза. При неадекватности коррекции состояния кристаллоидами, к терапии подключаются инфузии коллоидов (препараты гидроксиэтилкрахмала (ГЭК), альбумина). Наиболее адекватными заместительными свойствами обладает альбумин, так как именно он является основным белком, теряемым из кровеносного русла при утяжелении СГЯ. Дозы вводимого ГЭК и альбумина, частота введения могут варьировать в широких пределах. Ориентиром адекватности лечения является гематокрит и диурез. Осознание адекватности восполнения жидкой части плазмы крови, в условиях сохраняющейся олигоурии, может стать поводом для эпизодического использования фуросемида на высоте инфузии. Важно помнить, что применение фуросемида в условиях гиповолемии может спровоцировать гиповолемический шок, следовательно, категорически недопустимо.
Риск развития тромботических осложнений настаивает на фоновом использовании антикоагулянтов, однако доза последних может быть увеличена при необходимости, по лабораторным данным.

Парацентез, как способ эвакуации асцитической жидкости, излишне накапливающейся в брюшной полости практически сразу зарекомендовал себя как необходимый метод лечения пациенток с тяжелым и критическим СГЯ.
Выполняется в асептических условиях под ультразвуковым контролем. Показаниями для проведения парацентеза является напряженный асцит, усугубляющий гемодинамические нарушения, путем сдавления нижней полой вены, функцию почек и печени.
Методика позволяет эвакуировать излишки жидкости через прокол передней брюшной стенки, в том числе с установкой постоянного катетера или через влагалище. Также допускаются различные варианты удаления жидкости, предполагающей самопроизвольную эвакуацию под действием силы тяжести и внутрибрюшного давления, или с помощью вакуумной помпы. В процессе манипуляции не рекомендуется одномоментно удалять большие объемы жидкости, также не рекомендуется удалять всю жидкость из брюшной полости, необходимо помнить, что с удалением асцитической жидкости из организма пациентки безвозвратно удаляются большие объемы белка.
В качестве возможного варианта восполнения белковой потери, в печати можно найти предложения применения рециркуляции асцитической жидкости в венозное русло (Koike T и соавт., 2000г.), что снижает потребность в экзогенном альбумине и объеме инфузионной терапии.
Парацентез противопоказан пациентам с подозрением на внутрибрюшное кровотечение.

В случае утяжеления течения СГЯ, декомпенсации состояния с развитием полиорганной недостаточности в условиях критического СГЯ, к сожалению, практически единственный эффективный метод лечения остается прерывание беременности по жизненным показаниям.

В качестве заключения

Синдром гиперстимуляции яичников, пожалуй, самый узнаваемый диагноз в сфере клинической репродукции человека. К сожалению, долгие годы эта нозология фактически являлась непременным спутником экстракорпорального оплодотворения, признаваясь, как неизбежная плата за возможности, которые нам предложила сама технология ЭКО (Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG, 1999г).
Между тем, СГЯ сложное и объемное заболевание с позиции понимания патологических процессов, постоянно стремящееся к утяжелению каждого симптома по отдельности и общего состояния организма пациентки в целом. Динамика развития, не всегда достаточная прогностическая ценность симптоматической и лабораторной картины, большие разрушительные последствия и подчас, малоэффективная симптоматическая терапия, которой мы располагаем, заставляют признавать в СГЯ серьезного противника. И здесь лучше всего подойдет перефразированный афоризм Бауржана Тойшибекова: «Лучшая война – та, что удалось избежать». И, к большому счастью, история репродукции человека изобилует не только фактами констатации последствий неэффективного лечения СГЯ, но и разумными и взвешенными предложениями, как его профилактировать («избегать»). Сегодня лечащему доктору, планирующему логику протокола стимуляции достаточно правильно ответить лишь на несколько несложных вопросов, и уже тем самым значительно снизить риск тяжелых, не поддающихся должной коррекции форм СГЯ, оставляя за непредсказуемостью самого синдрома лишь несколько процентов риска. В продолжение темы афоризмов войны: «Хочешь мира – готовься к войне»- Флавий Ренат Вегеций, высказывание, которое в полной мере отражает суть СГЯ, подходов к его профилактике и лечению.

Этому осложнению присвоили код в МКБ-десятой редакции: № 98.1. Частота его возникновения колеблется в пределах 0,08 — 14%, в зависимости от количества пациенток, прошедших ЭКО. Есть сообщения о смертельных исходах. Форумы пестрят вопросами о «Гипере». Мифы и реальность.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ, СГСЯ, ОНSS) – искусственно созданное состояние, связанное со стимуляцией суперовуляции гормонами, и которое проявляется патологической реакцией яичников и организма в целом.

Это заболевание может протекать в средней степени, тяжелой и легкой. Тяжелые формы гиперстимуляции при ЭКО встречаются в 0,2-10% случаев среди всех попыток. Смертность при этом осложнении достигает цифр 1 на 499 тыс. женщин, воспользовавшихся этим методом оплодотворения. Гиперстимуляция может наступать после пункции и переноса эмбрионов.

Самые тяжелые случаи бывают во время наступившей беременности. Принято выделять ранний и поздний синдром гиперстимуляции яичников. При ЭКО ранний СГЯ наступает в первые шесть дней после трансвагинальной пункции, поздний – начиная с седьмого дня.

Его возникновение связывают с имплантацией эмбриона и выбросом в кровь большого количества гормона беременности – хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

Спонтанная гиперстимуляция яичников при ЭКО и беременность между собой взаимосвязаны. СГЯ развивается на ранних сроках (пять-двенадцать недель) и протекает в средней и тяжелой степени.

Причины

Запускает начало синдрома введение ХГ. В ответ под влиянием женских гормонов изменяется проницаемость сосудов. Жидкая часть крови быстро выходит в окололегочное пространство, брюшную полость, внеклеточное пространство.

Механизм развития похож на такой же при тяжелых заболеваниях сердца, сопровождающихся недостаточностью, и циррозе печени. Наступает гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови), ее концентрация повышается (гиперкоагуляция).

Как следствие – происходит быстрое нарушение работы всех жизненно важных органов и систем. Гиперстимуляция при ЭКО связана с воздействием ХГЧ на клетки фолликулов, в которых находятся активные вещества, участвующие в этом процессе. Этап изучения СГЯ не закончен, много вопросов об этом заболевании остаются открытыми.

Риски

Невысокий риск развития синдрома гиперстимуляции возможен у группы пациенток:

• старше 36 лет;
• когда овуляцию стимулировали кломифеном;
• имеющих избыточный вес;
• с уровнем эстрадиола меньше 4000 лг.мл;
• когда вторую фазу поддерживают прогестероном.

Высокий — имеют женщины с наличием следующих факторов:

• младше 36 лет;
• страдающих СПКЯ;
• при поддержке II фазы менструального цикла ХГ;
• когда стимуляция овуляции проведена агонистами гонадотропин рилизинг гормона;
• масса тела меньше физиологической нормы;
• уровень эстрадиола выше 4000 лог.мл;
• беременность;
• результат стимуляции в виде множества фолликулов.

Если проявилась гиперстимуляция яичников при ЭКО, симптомы могут быть разной степени интенсивности и иметь широкий спектр лабораторных и клинических признаков.

Симтомы

В легкой степени проявления заболевания сводятся ко вздутию живота, незначительным болям в области малого таза. Женщины хорошо переносят этот дискомфорт.

Средняя степень имеет все вышеперечисленные признаки, но они более интенсивны. Может быть кратковременная рвота, жидкий стул.

В тяжелой степени признаки гиперстимуляции при ЭКО ярко выражены:

• интенсивные боли по всему животу;
• может появиться одышка;
• высокая частота пульса;
• падение артериального давления;
• живот увеличивается за счет выпота жидкости (асцит);
• отекают мягкие ткани в паховой области;
• анасарка (отек всех тканей);
• дыхание нарушено, беспокоит кашель;
• язык сухой, беспокоит тошнота, рвота, жидкий стул;
• мало мочи;
• температура тела повышена.

Диагностика данного состояния требует дополнительных методов обследования: лабораторных, инструментальных.

Диагностика

При помощи общеклинических и биохимических анализов крови определяют следующие изменения:

• увеличение гематокрита (показатель сгущения крови);
• лейкоцитоз (показатель воспалительной реакции);
• увеличение уровня тромбоцитов;
• нарушение равновесия электролитов (калия больше нормы / натрия меньше);
• низкий уровень белков крови;
• определяется белок воспаления – СРБ;
• повышение показателей печеночных и почечных проб;
• нарушение фактора свертывания крови;
• повышение онкомаркера яичников (СА 125);
• в моче определяют белок;
• в микробиологическом анализе мочи и влагалищных выделений – микробную флору;
• высокие уровни гормонов эстрадиола и прогестерона в крови;
• при гиперстимуляции и беременности – высокий уровень ХГЧ.

Инструментальные методы обследования дополняют картину осмотра и позволяют определить степень тяжести.

УЗИ

При легкой степени: диаметр яичников — 10 см, содержит много лютеиновых кист и фолликулов.

Средняя степень – картина соответствует легкой степени, но больше диаметр яичников (до 12 см), есть свободная жидкость.

Тяжелая степень – диаметр яичников может достигать 13-20 см, мультикистозный, определяется жидкость (асцит).

Матка может быть увеличена, с признаками одноплодной или многоплодной беременности. При тяжелой степени на УЗИ в анатомических полостях определяется жидкость.

При подтверждении СГЯ дальнейшую тактику ведения женщины определяют с учетом тяжести проявлений и общего состояния.

Лечение

Если произошла гиперстимуляция яичников при ЭКО, лечение назначают в амбулаторных условиях при легком течении. Среднее и тяжелое состояние – прямое показание для госпитализации в профильные отделения.

Средняя и тяжелая степени: проводят восстановление объема циркулирующей крови, баланса электролитов, профилактику образования тромбов. Назначают препараты для поддержания работы жизненно важных органов.

Если развивается почечная недостаточность, проводят гемодиализ. Для нормализации реологических функций крови – плазмаферез. К лапароцентезу прибегают при гемоконцентрации, не поддающейся другим видам лечения, тяжелых нарушениях функции почек, нарастании асцита.

Эту процедуру проводят под контролем УЗИ, живот пунктируют тонкой иглой, брюшную полость дренируют катетером в течение двух недель-месяца. Жидкость удаляют медленно, маленькими порциями.

Манипуляцию должен проводить врач высокой квалификации – риск повреждения яичников и кровотечения велик.

Если развивается дыхательная недостаточность, переходят на искусственную вентиляцию легких. В случае гиперстимуляции яичников при ЭКО лечение проводят до снижения проявлений синдрома и уменьшения цифр ХГЧ в крови. Обычно в течение семи дней при не наступившей беременности и до двадцати дней при успешной имплантации эмбриона.

Гиперстимуляция длится (в среднем) в течение восьми-двенадцати недель. Если процесс затягивается, нужно проводить более широкое обследование для исключения злокачественных заболеваний яичников.

В редких ситуациях прибегают к хирургическому лечению СГЯ:

• разрыв кисты яичника;
• перекрут придатка матки;
• кровотечение из лопнувшего яичника.

Профилактика

• Определение у пациентов риска развития СГЯ при выборе протокола.
• Индивидуальный подбор доз каждой пациентке, начиная с самых малых.
• Назначение ХГ меньшим интервалом с целью укорочения периода воздействия для достижения овуляции.
• Использование более низких доз ХГ или замена его на Клостилбегит, препараты агонисты ГнРГ.
• Наблюдение за женщинами в период лечения и после него в течение 14-21 дня каждый день.
• Постоянный мониторинг уровня эстрогенов, диаметра яичников, числа фолликулов.
• Оценить риск в период стимуляции: более 18-20 фолликулов размером больше 0,12 см, их рост быстрыми темпами, высокие цифры эстрадиола.
• Использование агониста дофаминовых рецепторов препарата Достинекс при гиперстимуляции по 0,5 мг в сутки, начиная со дня введения ХГ в качестве триггера овуляции.
• Женщинам из группы риска рекомендуют параллельно с началом стимуляции суперовуляции белковую диету, питьевой режим до 3-х литров в сутки, исключение половой жизни и физических нагрузок.

Перспективным считается отмена ПЭ после ЭКО, их криоконсервация и последующий перенос в полость матки в природном или простимулированном менструальном цикле. Процент успеха в этом случае равен 30%. Но обязательно наличие овуляции, и эндометрий должен быть подготовлен к переносу.

Осложнения и последствия гиперстимуляции яичников при ЭКО могут быть в виде тромбоза сосудов, почечной, сердечной и легочной недостаточности, кровотечений, потери беременности.

Если наступила беременность, возникает угроза прерывания на протяжении всего срока гестации, есть риск развития плацентарной недостаточности и преждевременных родов.

Появление группы методов вспомогательных репродуктивных технологий в 80-х гг. ХХ века дало шанс получить долгожданную беременность миллионам пар, в том числе в тех случаях, когда традиционная в те времена медицина оставалась бессильной. Стремление повысить эффективность лечебных программ ЭКО было сопряжено с необходимостью получения большего числа яйцеклеток хорошего качества во время пункции яичников, что, естественно, определяло применение в той или иной мере агрессивных схем стимуляции суперовуляции.

Врачи гинекологи-репродуктологи столкнулись с новым в то время состоянием – синдромом гиперстимуляции яичников – осложнением программ ЭКО, вносящим в программу лечения значительный дискомфорт для пациентов и в некоторых случаях – угрожающим их жизни.

Прошло время, активное развитие методик эмбриологического этапа программы ЭКО позволило с достаточной долей эффективности получать беременность у пациенток даже из 1-2 яйцеклеток, внедрение методик криоконсервации ооцитов и эмбрионов , а также расширение знаний о синдроме гиперстимуляции яичников – сегодня позволяет эффективно прогнозировать, лечить и предупреждать это грозное осложнение в современной клинике ЭКО .

Что такое синдром гиперстимуляции яичников

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ, СГСЯ, англ. OHSS, классификация МКБ 10: N98.1) – ятрогенное (искусственно созданное) осложнение медикаментозной стимуляции функции яичников (суперовуляции), состоящие в чрезмерной неконтролируемой реакции яичников на стимуляцию, имеющее системное влияние.

По данным разных клиник частота СГЯ составляет от 0,08 до 33% среди пациентов, прошедших цикл ЭКО. Частота тяжелого СГЯ — от 0,3 до 10% пациентов, прошедших цикл ЭКО. К сожалению, регистрируются летальные случаи — 0,5% случаев тяжелого СГЯ, что в общей сложности составляет 1,5 случая на 100 тыс. проведенных циклов ЭКО.

Формы синдрома гиперстимуляции яичников

Выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ. Ранний СГЯ развивается не позже 6 дня после трансвагинальной пункции, поздний же – после 6 дня с момента пункции. Как правило поздний СГЯ связан с имплантацией беременности в ответ на поступление в кровь секретируемым плодным яйцом ХГЧ, поэтому раньше было принято считать возникновение позднего СГЯ одним из косвенных признаков наступления беременности.

Сегодня, в связи со значительным снижением количества случаев СГЯ в целом, в большинстве случаев беременность в результате программы ЭКО наступает и без позднего СГЯ. По степени тяжести также определяют легкую, средней тяжести и тяжелую формы СГЯ.

Патогенетический механизм СГЯ сегодня до конца не изучен и является предметом обсуждения. Исследователи сходятся во мнении, что пусковым механизмом СГЯ является появление в крови хорионического гонадотропина (ХГЧ), либо в некоторых случаях — предовуляторное повышение уровня ЛГ.

Считается, что воздействие ХГЧ либо ЛГ на гранулезные клетки фолликула стимулирует образование и выделение ими так называемого фактора Х, который в дальнейшем стимулирует ангиогенез в образовавшемся желтом теле, способствует повышение сосудистой проницаемости, что физиологически должно способствовать функционированию желтого тела как активного эндокринного органа.

Последствия гиперстимуляции яичников

В результате стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО образуется не одно, а множественные желтые тела, что способствует значительному усилению механизмов ангиогенеза, а увеличение сосудистой проницаемости вместо локального приобретает системный характер.

Вследствие значительного увеличения количества сосудов во множественных желтых телах яичника на фоне увеличения сосудистой проницаемости происходит массивный выход плазмы крови в 3-е пространство (изначально – в брюшную полость, в тяжелых случаях – в плевральную и перикардиальную полости), со всеми вытекающими последствиями.

Важным моментом, замыкающим «порочный круг» в патогенезе СГЯ является выход в третье пространство в составе плазмы и содержащегося в ней альбумина, что еще больше усугубляет увеличение проницаемости сосудов и перераспределение жидкости.

Серьезным следствием такого перераспределения жидкости является уменьшение объема циркулирующей крови и ее значительное сгущение. Следствием является начинающаяся ишемия органов с нарушением их функции, тромботические осложнения – в первую очередь страдает функция почек с развитием острой почечной недостаточности, в последствии возможны такие осложнения как ОНМК по типу ишемического инсульта. Отсутствие адекватного лечения в данной ситуации несет прямой риск для здоровья и жизни пациентки.

Факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников

Если патогенетический механизм сейчас не является предметом дискуссий, обсуждаемым остается биохимическая суть «Фактор Х». По данным многих авторов при развитии клинически значимых форм СГЯ обнаруживается повышение уровня цитокинов — Интерлейкины ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ИЛ8, Про-воспалительные цитокины, Фактор некроза опухолей (TNF-a).

Отдельно выделяют так называемый вазо-эндотелиальный фактор роста (VEGF), значительное повышение уровня которого по данным многих авторов коррелирует с тяжестью СГЯ позволяет предположить ключевую роль данного фактора в развитии СГЯ. В данное время ведутся работы по изучению рецепторного аппарата яичника, как возможного этапа развития СГЯ вследствие чрезмерной чуствительности рецепторов к гонадоропным гормонам.

К сожалению, сегодня пока нет 100%-верного прогностического фактора развития СГЯ. Этот синдром может развиваться как при 3-4 фолликулах, так и не развиваться при более 20 фолликулах. В литературе описаны единичные случаи возникновения тяжелых форм СГЯ на фоне самостоятельной овуляции одного фолликула.

Исходя из патогенетического механизма можно выделить факторы риска развития СГЯ :

• молодой возраст пациентки и хороший либо чрезмерный фолликулярный резерв;
• вес до 50 кг (в связи о снижением компенсаторных возможностей организма с малым весом);
• большие дозы гонадотропинов при стимуляции суперовуляции;
• препараты ХГЧ в качестве триггера (особенно в длинном протоколе, который способствует росту максимально возможного количества фолликулов);
• многоплодная беременность.

Признаки гиперстимуляции яичников

При обращение к врачу первое, на что жалуются пациентки – вздутие живота вследствие асцита. У трети пациенток в результате проведения полноценной стимуляции суперовуляции отмечается легкий асцит, что дает возможность отнести их к группе легкой формы синдрома гиперстимуляции яичников, тем не менее в случае отсутствия увеличения объема асцита такое состояние не несет риска здоровью и жизни пациентки и требует лишь наблюдения в динамике.

Гораздо реже возникает напряженный асцит, сопровождающийся значительными болезненными ощущениями вследствие перерастяжения брюшной стенки а также сдавления яичников. При этом асцитическая жидкость оказывает давление на диафрагму, что сопровождается одышкой, и на почки – это может способствовать возникновению почечной недостаточности.

В связи с асцитом могут возникать тошнота, рвота, в редких случаях – понос. При дифференциальной диагностике обязательно следует учитывать связаны ли все выявленные симптомы с недавним лечением бесплодия . О недавно проведенной стимуляции овуляции могут свидетельствовать следы инъекций на коже передней брюшной стенки.

Грозным клиническим симптомом у пациенток с СГЯ является уменьшение суточного объема мочи, что свидетельствует о прогрессирующем нарушении функции почек вследствие нарушения их перфузии в связи с увеличением гемоконцентрации а также уменьшением ОЦК. Возникающая вследствие потери ОЦК дегидратация способствует возникновению признаков нарушения перфузии органов, что проявляется сухостью во рту, появлением «мушек» перед глазами, выраженной общей слабостью, повышением температуры тела до 38 и более (появление гипертермии в сочетании с болями в области малого таза следует дифференцировать с перекрутом яичника, что также возможно на фоне СГЯ).

В отдельных случаях указанные признаки дегидратации могут возникать без проявления асцита, что говорит об изначальном нарушении водного баланса организма. Диагностирование указанных симптомов требует немедленной госпитализации и начала инфузионной терапии. В крайне тяжелых и запущенных случаях возможно возникновении клиники ОНМК, что требует лечение пациентки в специализированном отделении многопрофильной больницы, где она помимо лечения под контролем анестезиолога и гинеколога может быть проконсультирована неврологом, и при необходимости другими — специалистами.

Лечение синдрома гиперстимуляции яичников

Ведение пациенток СГЯ предпочтительно врачами репродуктивной клиники, т.к. они наиболее знакомы с этим состоянием и могут определить оптимальный путь диагностики и лечения. Тем не менее в связи с активным проведением программ у региональных пациентов, основной информацией об СГЯ должны владеть как врачи ЖК и гинекологических отделений так и сами пациентки. Ведение пациентов с СГЯ можно определить следующими пунктами:

• Активное наблюдение и информирование пациенток.
• Режим питья, питания, охранительный.
• Контроль водного баланса.
• Ультразвуковой контроль в динамике.
• Лабораторная диагностика.
• Медикаментозная симптоматическая терапия.
• В/в инфузионная терапия.
• Патогенетическое лечение СГЯ (медикаментозное, инструментальное, оперативное).

Активное наблюдение и информирование подразумевает в первую очередь выявление пациентов группы риска, информирование их о возможные проявлениях СГЯ и порядке действий при подозрении развития СГЯ. Установленная связь между врачом и пациенткой во многом позволяет избежать возникновения тяжелых форм СГЯ за счет своевременного начала лечения, если оно показано.

У пациенток группы риска с началом проведения стимуляции суперовуляции должен быть сформирован правильный режим питья, питания а также охранительный. Подразумевается контроль суточного объема принимаемой жидкости – он должен составлять не менее 2 л/сут, смещение рациона питания в пользу белок-содержащей пищи (яйца, творог, нежирное мясо). Следует исключить половую жизнь, тяжелую физическую работу, поднятие тяжестей, занятия спортом, бег прыжки и т.п., допустимы и полезны легкие прогулки на свежем воздухе. Самоконтроль СГЯ пациентки должен быть дополнен учетом суточного водного баланса.

Одним из наиболее щадящих методов диагностики СГЯ является ультразвуковые мониторинги в динамике. Во время УЗИ фиксируются размеры яичников, количество свободной жидкости в брюшной и плевральной полостях. При необходимости возможно ежедневное проведение УЗИ, не создавая значительного дискомфорта для пациентки.

Дополнительная лабораторная диагностика проводится при подозрении на среднюю или тяжелую форму СГЯ, рекомендованная очередность обследований приведена в таблице. Среди возможных исследований, касающихся СГЯ и активно применявшихся ранее (таких как уровень эстрадиола, Са-125) наиболее рационально исследовать следующие показатели крови: гематокрит, коагулограмму, общий анализ крови, АЛТ, АСТ, уровни биллирубина, креатинина, мочевины, общего белка, альбумина.

Как правило легкая форма СГЯ не требует дополнительного лечения. При прогрессировании СГЯ, особенно на фоне наступившей беременности (поздняя форма СГЯ) – синдром гиперстимуляции, поддерживаемый постоянно поступающим в кровь ХГЧ, может иметь затяжное течение и требует длительного периода наблюдения и лечения (иногда до 4 недель и больше).

С целью компенсации перераспределения жидкости и удержания ее в кровяном русле проводится инфузия препаратов гидроксиэтилкрохмаля (Рефортан 6%, Гелофузин, Стерофундин и др.) – 500 мл/сут, патогенетически обоснованным является введение раствора альбумина человеческого 10%, 20% — 50-100 мл/сут при наличии дефицита белка в крови а также антикоагулянтов (низкомолекулярный гепарины).

Инфузионную терапию, особенно с применением препаратов заместителей крови следует проводить под совместным контролем анестезиолога и гинеколога. Среди патогенетически обоснованных препаратов ряд исследований рекомендуют использовать каберголин 0,5 мг 1 р/д 5 дней а также летразол 2,5 мг 1 р/д 5 дней. Применения каберголина имеет влияние на проницаемость сосудов, а летразол благодаря антиэстрогенной активности оказывает ингибирующее действие на стероид-секретирующую функцию яичника, что также способствует торможению патогенетического механизма СГЯ.

Только в крайних случаях допустимо оперативное лечение при СГЯ. Из оперативных методов наиболее часто применяется кульдоцентез, что способствует кратковременному облегчению напряженного асцита, но поддерживает дальнейшую потерю альбумина с аспирированной асцитической жидкостью и требует компенсации этой потери с помощью заместительной терапии инфузионным препаратами альбумина.

Полостные операции лапароскопическим или лапаротомным доступом могут применяться лишь по жизненным показаниям. Обеспечить во время операции гемостаз яичников, находящихся в состоянии СГЯ – крайне сложная задача и большинство из таких операций заканчивается частичной либо полной резекцией яичников, что несомненно, сказывается на дальнейшей репродуктивной функции женщины.

Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников

С учетом особенностей течения СГЯ несомненно целесообразно предупредить его развитие в целом либо прогрессирование из легкой формы в более тяжелые. С целью профилактики в первую очередь перед началом стимуляции следует определить пациенток группы риска. У таких пациенток наиболее целесообразным является применения для стимуляции короткого протокола стимуляции, следует воздержаться от больших доз гонадотропинов при проведении стимуляции (так называемые «мягкие протоколы»).

В качестве триггера окончательного дозревания ооцитов следует использовать вместо препаратов ХГЧ – препараты агонистов ГрГ. Такой протокол стимуляции в течение последних лет зарекомендовал себя как наиболее надежный в контексте риска развития СГЯ и при этом высокоэффективный. Дополняет безопасность и надежность данного протокола возможность криоконсервации.

Предупреждение позднего СГЯ обеспечивается переносом 1 эмбриона либо отказом от переноса эмбрионов в свежем цикле. Многие клиники, использующие такие протоколы сообщают об отсутствии тяжелых форм СГЯ в сочетании с высокой результативностью крио-циклов в течении последних нескольких лет.

Таким образом принцип «безопасность прежде всего» активно закрепился в работе современной клиники ЭКО. Ведь важно не только дать пациентам беременность но и сделать их лечение безопасным и комфортным, и работа по профилактике СГЯ является важным этапом такого подхода.