Гипофосфатемия: симптомы, лечение.

Хроническая гипофосфатемия развивается при гиперпаратиреозе, гипотиреозе (снижении функции щитовидной железы), нарушении функции почек и длительном использовании мочегонных средств. Уменьшать содержание фосфатов в организме могут высокие дозы теофиллина. Прием в течение долгого времени большого количества антацидов с гидроксидом алюминия также способствует исчерпанию запаса фосфатов в организме, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе. Запасы фосфатов снижены при выраженной неадекватности питания, у пациентов с диабетическим кетоацидозом, алкогольной интоксикацией и тяжелыми ожогами. По мере выздоровления концентрация фосфатов в крови у этих больных может быстро падать до опасных величин, поскольку организм начинает использовать большое количество фосфатов для восстановления тканей.

Симптомы

Лечение

Гипофосфатемия - снижение уровня фосфатов в крови ниже 2,5 мг% (в норме 2,5-4,5 мг%).

Этиология. Гипофосфатемия может развиться в результате внепочечных или почечных потерь фосфата.

Диагностика

Уровень фосфата мочи, превышающий 100 мг/л, свидетельствует об избыточном выведении фосфата почками. При низком содержании фосфата мочи предполагается индуцированное антацидами снижение фосфата или повышенное потребление фосфата клетками. Инфузия глюкозы - причина гипофосфатемии у большинства госпитализированных больных.

Осложнения .

Наибольшую опасность при гипофосфатемии представляет неосторожное введение фосфата в/в. Острая гипокальциемия, обусловленная образованием фосфата кальция, может привести к шоку, ОПН и смерти. По этой причине внутривенное введение фосфата осуществляют, если специфические клинические симптомы обусловлены исключительно гипофосфатемией.

Гипофосфатемия может быть вызвана переходом фосфатов из ВКЖ внутрь клеток, ослаблением всасывания фосфатов в тонком кишечнике или угнетением их реабсорции в проксимальных почечных канальцах.

Респираторный алкалоз и синдром восстановления питания - наиболее частые причины смещения фосфатов из ВКЖ внутрь клеток у больных в медицинских стационарах. При респираторном алкалозе увеличивается рН цитоплазмы клеток, в результате чего стимулируется активность фосфофруктокиназы - ключевого фермента гликолизного пути метаболизма Сахаров. Из-за активного захвата фосфатов клетками их концентрация в ВКЖ существенно, до значений в 0,5-1,0 мг/100 мл, падает. Гипофосфатемия вследствие смещения фосфатов в клетки может также наблюдаться при терапии диабетического кетоацидоза и при синдроме «голодных костей» (который развивается как осложнение паратиреоидэктомии для устранения вторичного гиперпаратиреоза). У пациентов с синдромом «голодных костей» концентрации кальция и фосфатов в послеоперационном периоде могут упасть очень сильно. Нужно отметить, что в таких ситуациях прежде всего следует корректировать гипокальциемию: она клинически более значима, чем гипофосфатемия.

Недостаточное поступление фосфатов извне - весьма редкая причина гипофосфатемии. Обычно содержание фосфатов в пище даже превышает потребности организма (даже с учётом потерь в ЖКТ). Кроме того, почки могут задерживать почти все фосфаты, попадающие в гломерулярный фильтрат. Развитие гипофосфатемии из-за недостаточного поступления фосфатов извне возможно только в такой ситуации, когда это недостаточное поступление отягощено диареей на фоне приёма фосфатсвязывающих препаратов.

Активация экскреции фосфатов отмечена при первичном и вторичном гиперпаратиреозе, синдроме Фанкони, осмотическом диурезе, онкогенной остеомаляции и приёме ацетазоламида. Онкогенная остеомаляция - редкое заболевание, характеризующееся ростом мезенхимальных опухолей, гипофосфатемией, фосфатурией, падением концентрации кальцитриола на фоне нормального количества кальцидиола и клиническими и гистологическими признаками остеомаляции. Между появлением первых клинических признаков этой болезни и выявлением у пациента опухоли может пройти достаточно много времени. Опухоль при данной патологии продуцирует гуморальный фактор, который нарушает реабсорцию фосфатов в почечных канальцах и угнетает синтез кальцитриола. Все эти сдвиги исчезают после удаления опухоли. Показано, что продуцируемый опухолью гуморальный фактор - это фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23).

ФРФ23 присутствует в крови и в норме, будучи одним из компонентов системы регуляции концентрации фосфатов в ВКЖ. Эксперименты на животных показали, что ФРФ23 усиливает экскрецию фосфатов с мочой. В экспериментах in vivo этот фактор вызывал гипофосфатемию, индуцировал снижение содержания 1,25(ОН)2-витамина D и приводил к остеомаляции. При наследственных дефектах в системе метаболизма ФРФ23 у носителей развиваются 2 типа патологий почек, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и наследственная связанная с Х-хромосомой гипофосфатемия. Причиной аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита считают мутацию в гене, непосредственно кодирующем ФРФ23.

Клинически болезнь проявляется в виде фосфатемии, усиленной экскреции фосфатов с мочой, деформациями костей. Носители этой патологии, как правило, невысокого роста, с нарушенными пропорциями тела. Вследствие мутации повреждается место воздействия протеаз на белке-предшественнике ФРФ23. В результате отщепления нужного фрагмента полипептидной молекулы не происходит и его активация не наступает. Показано, что in vivo биологически активен только полноценный ФРФ23 с полипептидной цепью длиной в 251 аминокислотный остаток. Какой фермент отвечает за инактивацию ФРФ23, до сих пор не установлено. Согласно одному из предположений, этим занимается металлопротеиназа клеточной поверхности типа Phex. Однако пока истинность этого предположения не доказана.

Наследственная, связанная с Х-хромосомой гипофосфатемия характеризуется усиленной почечной экскрецией фосфатов, гипофосфатемией, задержкой роста, нарушением кальцификации хрящевой и костной тканей и резистентностью к терапии фосфатами и витамином D. Причиной считают мутацию в гене, кодирующем протеиназу Phex, вызывающую инактивацию этого фермента. Phex относится к семейству цинкзависимых поверхностных клеточных протеиназ, занимающихся разрушением небольших регуляторных пептидов (например, эндотелина). Особенно велика экспрессия Phex в хрящевой и костной ткани, а также в тканях зубов. Хотя теоретически допустимо, что именно Phex вовлечена в разрушение и инактивацию ФРФ23, относительно большой размер этого полипептида (251 аминокислотный остаток) делает это маловероятным. Скорее всего, связь между Phex и ФРФ23 опосредуется некоторыми промежуточными, относительно низкомолекулярными агентами.

Симптомы и признаки гипофосфатемии

Клинические проявления гипофосфатемии весьма многообразны. Например, при коррекции гипофосфатемии средней степени у больных с острой дыхательной недостаточностью улучшается функция диафрагмы. Если же в таких условиях имеется сильная гипофосфатемия, без её устранения не удаётся прекратить искусственную вентиляцию лёгких и перевести больного на самостоятельное дыхание. В условиях in vitro гипофосфатемия вызывает смещение кривой диссоциации комплексов гемоглобина с кислородом влево. Нервно-мышечная симптоматика включает в себя нарушения чувствительности (парестезии), тремор, мышечную слабость и нарушения ментального статуса. При выраженной гипофосфатемии эритроциты становятся очень хрупкими, что может привести к гемолизу. У лейкоцитов ослабляется способность к хемотаксису и фагоцитозу, снижается бактерицидная активность, в результате возрастает склонность к бактериальным инфекциям.

Диагностика причин гипофосфатемии

Прежде всего, следует определить величину суточной фракционной экскреции фосфатов с мочой. Если причина гипофосфатемии - .недостаточное всасывание фосфатов в кишечнике или их захват клетками тканей и почки пациента не повреждены, то фракционная экскреция фосфатов падает ниже 5%, а выводимое за сутки с мочой количество фосфатов будет менее 100 мг. Если же причиной гипофосфатемии стало поражение почек, фракционная экскреция фосфатов даже на фоне гипофосфатемии будет больше 5%, а количество выводимых с мочой фосфатов - больше 100 мг/сут. В такой ситуации необходимо тестирование мочи на присутствие в ней глюкозы, определение концентрации ПТГ (для диагностики гиперпаратиреоза), а также определение концентраций кальцитриола и кальцидиола.

Лечение гипофосфатемии

Лечение проводят только при очень сильной гипофосфатемии или при наличии у пациента клинической симптоматики дефицита фосфатов в ВКЖ. Терапия осложняется тем, что фосфаты - преимущественно внутриклеточные ионы, и по их концентрации в сыворотке трудно оценить общее количество фосфора в организме. Часто гипофосфатемия развивается совместно с гипокалиемией и гипомагниемией. Непосредственное внутривенное введение растворов фосфатов обычно применяют только в экстренных случаях, чаще всего - у больных с почечной недостаточностью. Обычно же фосфаты назначают перорально. Неотягощённая гипофосфатемия обычно легко корректируется при ежедневном приёме 1000 мг фосфатов. Наиболее частое осложнение приёма таких препаратов - диарея.

Внутривенная инфузия фосфатов часто сопровождается развитием гипокальциемии и может привести к гиперфосфатемии. Поэтому такой приём применяют только в экстренных случаях, у больных клинически проявляющейся тяжёлой гипофосфатемией. Обычно используют раствор фосфата натрия. Но его нельзя инфузировать больным с концентрацией калия в сыворотке ниже 4 мЭкв/л. При внутривенной инфузии фосфатов необходимо постоянно следить за концентрациями фосфора, кальция, магния, калия в крови и моче. При. увеличении концентрации фосфора в сыворотке до 1 мг/100 мл внутривенную коррекцию следует отменить и перевести пациента на приём препаратов фосфора per os. Редко требуется инфузировать более 0,32 ммоль фосфатов на килограмм веса за 12 ч.

Причинами гипофосфатемии являются алкоголизм, ожоги, голодание и применение диуретиков.

Нормальное содержание фосфата в крови составляет 0,8-1,4 ммоль/л. Гипофосфатемию относят к обычным, но часто нераспознаваемым состояниям. В клетке фосфат присутствует преимущественно в виде креатинфосфата или аденинфосфата (например, АТФ), а в эритроцитах находится в виде 2,3-дифосфоглицерата. Гипофосфатемия необязательно указывает на дефицит фосфатов; аналогичным образом при дефиците фосфатов в организме содержание фосфатов в плазме может быть нормальным и даже повышенным.

Фосфаты играют важную роль в нормальной минерализации кости. При дефиците фосфатов развивается остеомаляция, которая в принципе неотличима от проявления остеомаляции. Вместе с тем другие (кроме остеомаляции) проявления могут указывать на гипофосфатемию: прежде всего нарушение нервно-мышечных функций - мышечная слабость, кардиомиопатия и энцефалопатия. Следует также иметь в виду, что фосфат - преимущественно внутриклеточный элемент, поэтому низкий уровень фосфатов в крови не обязательно указывает на его низкий внутриклеточный уровень.

Причины гипофосфатемии

Гипофосфатемия средней степени:

• Уменьшение поступления фосфатов с пищей.
• Дефицит витамина D.
• Хронические заболевания печени.
• Гиперпаратиреоз.
• Снижение абсорбции (дефицит витамина D, стеаторея, прием фосфатсвязывающих антацидов).
• Синдром «голодных костей» (состояние после удаления пара-щитовидных желез, острый лейкоз).
• Лимфома или лейкемический синдром.
• Гиперапьдостеронизм.
• Прием мочегонных препаратов.
• Синдром Фанкони.

Тяжелая гипофосфатемия:

• Респираторный алкалоз.
• Лечение диабетического кетоацидоза.
• Синдром отмены при злоупотреблении алкоголем (особенно в сочетании с кетоацидозом).
• Переедание (например, обильный прием пищи после длительного голодания).
• ИВЛ у больных с хронической тяжелой дыхательной недостаточностью.

Гипофосфатемия отмечается у 2% госпитализированных больных, но среди некоторых групп ее распространенность выше.

Гипофосфатемия имеет множество причин, но клинически значимая острая гипофосфатемия встречается в относительно редких ситуациях:

• в фазе восстановления после диабетического кетоацидоза;
• при остром отравлении алкоголем;
• при тяжелых ожогах;
• при полном парентеральном питании;
• при возобновлении питания после длительного голодания;
• при тяжелом дыхательном алкалозе.

Острая тяжелая гипофосфатемия с уровнем PO 4 <1 мг% чаще всего обусловливается перемещением PO 4 из ЭЦЖ в клетки, обычно на фоне хронического снижения уровня PO 4 .

Хроническая гипофосфатемия - чаще всего результат снижения реабсорбции PO 4 в почках.

Причинами этого являются:

• гиперпаратиреоз,
• другие гормональные нарушения (синдром Кушинга и гипотиреоз),
• электролитные сдвиги (гипомагниемия и гипокалиемия),
• отравление теофиллином,
• длительное применение диуретиков.

Тяжелая хроническая гипофосфатемия обычно развивается в условиях длительного отрицательного баланса PO 4 , что имеет место в следующих обстоятельствах:

• при хроническом голодании или нарушении процессов всасывания, особенно в сочетании с рвотой и сильным поносом,
• при длительном потреблении больших количеств PO 4 -связывающих препаратов алюминия, особенно в форме антацидов.

Потребление алюминия особенно часто снижает уровень PO 4 если сочетается со сниженным поступлением PO 4 , с пищей или его потерями при диализе у больных.

Симптомы и признаки гипофосфатемии

В большинстве случаев выраженная гипофосфатемия возникает у пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии (чаще в отделении интенсивной терапии). Иногда может протекать бессимптомно.

Сопутствующий дефицит магния усугубляет гипофосфатемию и наоборот.

Гипофосфатемия средней степени протекает бессимптомно. Тяжелая гипофосфатемия может проявляться клинически и требовать проведения терапии.

Хотя гипофосфатемия обычно протекает бессимптомно, при значительном снижении уровня PO 4 могут иметь место анорексия, мышечная слабость и остеомаляция. Иногда отмечаются и тяжелые нейромышечные нарушения, включая прогрессирующую энцефалопатию, судороги и кому, ведущие к смерти больного. Мышечная слабость при выраженной гипофосфатемии может сопровождаться рабдомиолизом, особенно в случаях острого отравления алкоголем. Гематологические проявления в таких случаях включают гемолитическую анемию, сниженную диссоциацию оксигемоглобина и нарушение функций лейкоцитов и тромбоцитов.

Проявления тяжелой гипофосфатемии

• Миопатия (затрагивающая скелетные мышцы и диафрагму)
• Рабдомиолиз
• Кардиомиопатия
• Дисфункция эритроцитов
• Дисфункция лейкоцитов
• Метаболический ацидоз
• Дисфункция центральной нервной системы (энцефалопатия, возбудимость, судороги, парестезия, кома)
• Дыхательная недостаточность
• Мобилизация минеральных веществ

Диагностика гипофосфатемии

• Определение уровня PO 4 в сыворотке.

Гипофосфатемию диагностируют при концентрации фосфата (PO 4) в сыворотке <2,5 мг%. Причины гипофосфатемии в большинстве случаев очевидны (диабетический кетоацидоз, ожоги, возобновление питания после голодания). Специальные исследования для выяснения причины проводят только по показаниям (например, исследование функций печени при подозрении на алкоголизм).

Лечение гипофосфатемии

• PO 4 внутрь.
• При уровне PO 4 в сыворотке < 0,5 мэкв/л или тяжелых симптомах - PO 4 в/в в сыворотке <0,5 мэкв/л или тяжелых симптомах - PO 4 в/в.

Пероральная терапия. В отсутствие симптомов, даже при очень низкой концентрации PO 4 в сыворотке, обычно достаточно устранить причину и восполнить дефицит PO 4 пероральным приемом фосфата. PO 4 можно назначать в дозах до 1 г трижды в сут в таблетках, содержащих его натриевую или калиевую соль. Однако эти соли плохо переносятся больными, так как вызывают понос. Лучшей альтернативой может быть обезжиренное или снятое молоко, 1 л которого содержит 1 г PO 4 . Устранение причины гипофосфатемии предполагает отмену PO 4 связывающих антацидов, диуретиков, а также коррекцию гипомагниемии.

Парентеральная терапия. Парентеральную (в/в) терапию PO 4 проводят в следующих обстоятельствах:

• при уровне PO 4 в сыворотке <0,5 мэкв/л (<0,16 ммоль/л),
• при рабдомиолизе, гемолизе или симптомах со стороны ЦНС,
• при сложности проведения пероральной терапии из-за основного заболевания.

В/в введение калиевых солей фосфорной кислоты относительно безопасно лишь при сохранности функции почек. В противном случае вместо калиевых солей, как правило, применяют натриевые. Обычно за 6 ч в/в вводят 2,5 мг/кг калиевой соли. Больные, страдающие алкоголизмом, в период полного парентерального питания могут нуждаться в количестве PO 4 , превышающем 1 г/ сут. Когда больного можно будет перевести на пероральное питание, в/в инфузии отменяют. Во время терапии нужно следить за концентрацией Ca и PO 4 в сыворотке, В большинстве случаев за 6 ч вводят не больше 7 мг/кг PO 4 (взрослому человеку весом 70 кг - примерно 500 мг). Необходимо тщательно наблюдать за больным и не превышать указанную скорость введения PO 4 , чтобы предотвратить развитие гипокальциемии, гиперфосфатемии и кальци-фикации мягких тканей вследствие возрастания произведения CaxPO 4 .

Фосфаты следует назначать только пациентам с подтвержденной гипофосфатемией. Назначают шипучий фосфат сандос по 2 таблетки 3 раза в день или фосфат калия внутривенно (9-18 ммоль/ сут).

Избыточное введение фосфатов может вести к возникновению гипокальциемии и метастатической кальцификации; следует контролировать содержание в крови кальция, фосфат-ионов, калия и других электролитов.

Для восстановления запасов фосфатов назначают внутрь препарат, содержащий фосфат, - 2-3 г в день между основными приемами пищи. Все препараты, содержащие фосфаты, неприятны на вкус и действуют как осмотические слабительные, вызвал диарею. В этой связи не всегда возможно проведение указанного лечения.

Длительное введение фосфатов стимулирует секрецию ПТГ, что ведёт к гиперкальциемии и дальнейшему падению уровня фосфатов в крови, а также прогрессированию поражения костей из-за гиперпаратиреоза. В этом случае первой мерой лечения может быть паратиреоидэктомия.

Для минимизации эффекта фосфатов на паращитовид-ные железы их назначают вместе с активным метаболитом витамина D.

У больных, получающих указанные супрафизиологические дозы метаболитов витамина D, сохраняется риск гиперкальциемии, поэтому у них регулярно, каждые 3 мес, исследуют уровень кальция в плазме крови. Адекватность дозы кальцитриола можно оценивать по суточной экскреции кальция, которая не должна превышать 4-6 ммоль/сут.

Гипофосфатемия - состояние организма, при котором уровень фосфатов в крови снижается ниже физиологической нормы (от 8 ммоль/л до 14 ммоль/л). В клетках фосфор содержатся в виде АТФ, в эритроцитах в форме двух- или трехвалентных дифосфоглициратов.

Фосфаты являются основным строительным материалом для костной системы человека, поэтому их недостаток вызывает ее разрушение, а также дистрофические процессы в мышечной и нервной тканях.

Причины патологии

1. Недостаточное поступление фосфатов с продуктами питания наблюдается при злоупотреблении строгими диетами, голодании, хроническом алкоголизме.
2. Активное выведение макроэлемента почками в результате нарушения функций паращитовидных желез, поражениях почек при отравлении солями тяжелых металлов, рахите (D-резистентной форме).
3. Потеря фосфора при заболеваниях ЖКТ, когда лечение антацидными средствами приводит к ощелачиванию содержимого желудка, связыванию и выведению фосфатов из организма с калом.
4. Внутриклеточное перераспределение фосфора, приводящее к усиленному его выведению в межклеточное пространство и тормозящее его ассимиляцию и усвоение.
5. Алкалоз - заболевание, влекущее за собой изменение кислотно-щелочного баланса в организме, при котором клетки потребляют фосфаты в усиленном режиме, что приводит в итоге к его дефициту.
6. Нехватка витамина D или замедление процессов его усвоения.
7. Послеоперационные состояния в результате удаления паращитовидных желез, злокачественные болезни крови.
8. Хронические болезни печени и селезенки.
9. Длительное нахождение в коме или на искусственном дыхании (ИВЛ).

Признаки гипофосфатемии

К симптомам недуга можно отнести:

• расстройства вегетативных нервных реакций: заторможенность, вялость, апатия, снижение цифр АД, головокружение, пульсацию и боли в голове;
• ослабление мышечной и двигательной активности;
• нарушения в работе сердечной и дыхательной систем.

Последствия болезни

При продолжительном дефиците фосфатов в организме возможно возникновение ряда серьезных заболеваний:

• остеопороза - уменьшения плотности костей за счет их дистрофических изменений;
• остеомаляции - разрушения и деформации костных структур;
• фосфатурии - выпадения в мочевой осадок фосфатных солей.

Лечение

Основной принцип терапии при гипофосфатемии - пополнение дефицита фосфора в организме. Препараты на его основе назначаются перорально, т.е. пациенты принимают их в виде микстур и таблеток. Альтернативой медикаментозным средствам выступает молоко, в котором содержится до 1 грамма необходимых фосфатов. Если причиной данного состояния является злоупотребление антацидами и диуретиками, прием этих лекарств требует срочной отмены.

Тщательно собранный анамнез помогает выявить и серьезные погрешности в диете или длительное голодание у пациентов. В таких случаях необходима коррекция рациона и введение в него продуктов, богатых фосфатами.

Только в клинически подтвержденных случаях гипофосфатемии назначают внутривенные вливания растворов, содержащих фосфаты, их вводят очень медленно и осторожно. Быстрое вливание таких средств чревато осложнениями в работе почек.

При наличии патологий в гормональной системе параллельно с основным лечением проводят терапию заболеваний паращитовидных желез, недостатка витамина D, дефицита магния. Симптомы гипофосфатемии нивелируют с помощью противосудорожных и сердечных средств. Для восстановления после болезни пациентам показаны общеукрепляющая и витаминотерапия.