Группа карбапенемов. Карбапенемы инструкция по применению

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к в-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами , они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных в-лактамаз , в том числе БЛРС , и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные , чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими в-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности. Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA ), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступаютванкомицину ), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Показания:

• 1. Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой;
• 2. Инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• 3. Осложненные инфекции МВП ;
• 4. Интраабдоминальные инфекции ;
• 5. Инфекции органов малого таза ;
• 6. Сепсис ;
• 7. Инфекции кожи и мягких тканей ;
• 8. Инфекции костей и суставов (только имипенем);
• 9. Эндокардит (только имипенем);
• 10. Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией;
• 11. Менингит (только меропенем).

Противопоказания. Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Группу карбапенемов составляют бета-лактамные антибиотики очень широкого спектра действия. Эти препараты более устойчивы, нежели пенициллины и цефалоспорины, к действию бета-лактамаз бактериальных клеток и обладают бактерицидным эффектом за счет блокирования синтеза клеточной стенки.

Карбапенемы активны по отношению ко многим Гр(+)- и Гр(-) микроорганизмам. Это касается, в первую очередь, энтеробактерий, стафилококков (кроме метициллинрезистентных штаммов), стрептококков, гонококков, менингококков, а также Гр(-) штаммов, резистентных к цефалоспоринам двух последних поколений и защищенным пенициллинам. Кроме того, карбапенемы высокоэффективны против спорообразующих анаэробов.

Все препараты данной группы применяются парентерально . Быстро и надолго создают лечебные концентрации практически во всех тканях. При менингитах способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Достоинством всех карбапенемов является то, что они не подвергаются метаболизму, выводятся почками в первоначальном виде. Последнее необходимо учитывать при лечении карбапенемами больных почечной недостаточностью. В этом случае выведение карбапенемов будет значительно замедлено.

Карбапенемы являются антибиотиками резерва , применяемыми в случае неэффективности от лечения, например, цефалоспоринами младших поколений. Показания: тяжелые инфекционные процессы дыхательной, мочевыделительной систем, органов малого таза, генерализованные септические процессы и так далее. С осторожностью применять при почечной недостаточности (индивидуальная корреция доз), печеночной патологии, нейрогенных нарушениях. Не рекомендуется использование карбапенемов при беременности. Противопоказаны при индивидуальной непереносимости карбапенемов, а также при параллельном применении бета-лактамов других групп. Возможны перекрестные аллергические реакции с препаратами пенициллинового и цефалоспоринового рядов.

Имипенем – обладает высокой активностью по отношению к Гр(+) и Гр(-) флоре. Однако для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, лучше применять меропенем. Не используется для лечения менингита, однако применяется при лечении суставных и костных инфекционных патологий, а также для лечения бактериального эндокардита. Дозировка: взрослым – внутривенно 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут); детям старше 3 месяцев при массе тела менее 40 кг – внутривенно 15-25 мг/кг каждые 6 ч. Форма выпуска: порошок для приготовления внутривенных инъекций во флаконах по 0,5 г.

Меропенем – активнее имипенема по отношению к грамотрицательной флоре, в то время как активность к грамположительной флоре у меропенема слабее. Используется для лечения менингита, но не применяется при лечении суставных и костных инфекционных патологий, а также для лечения бактериального эндокардита. Не инактивируется в почках, что дает возможность лечения развивающихся там тяжелых инфекционных процессов. Противопоказан детям младше трехмесячного возраста. Форма выпуска: порошок для инфузий по 0,5 или 1,0 г во флаконах.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

• инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
• в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
• при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
• могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков , в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем +циластатин , меропенем, эртапенем, дорипенем.

Фармакокинетика

Карбапенемы кислотонеустойчивы,применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ --1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Фармакодинамика

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

бета-лактамных антибиотиков.

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы : в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы : Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы : Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы : Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов :

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

Clostridium difficile;

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Имипенем/циластатин (тиенам)

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Я думаю, все вы помните, приход этой группы препаратов в клиническую практику. Это было похоже на вновь начавшуюся антибиотиковую эру, когда пациентов, казалось бы безнадежных, удавалось поставить на ноги... правда с колоссальными, как нам тогда казалось, финансовыми затратами (как же мы были наивны, теперь за препарат тетрациклинового ряда, мы платим сумму большую, чем стоит день лечения пациента карбапенемами).

Давайте вспомним место каждого из препаратов этой группы в нашей клинической практике.

В данный момент в России зарегистрировано четыре препарата группы карбапенемов, которые подразделяются на антисинегнойные (в связи с некоторой активностью в отношении синегнойной палочки):

· Имипенем

· Меропенем

· Дорипенем

И несинегнойные:

· Эртапенем

От себя хотелось бы заметить, что вся эта «синегнойность» и ее отсутствие, не более, чем маркетинговый ход, так как всегда надо помнить, что самостоятельно, без поддержки антисинегнойных препаратов, о которых мы говорили ранее, ни один карбапенем с P. aeruginosa не справится.

На данный момент времени карбапенемы остаются препаратами с самым широким из всех возможных спектром активности, при сохранении максимальной безопасности использования, как у всех бета-лактамов, так как они обладают общим класс-эффектом и воздействуют на клеточную стенку микроорганизмов, нарушая ее образование (а как вы помните, мы не Буратины, чтобы у нас эта самая стенка была). Кроме того не описано ни одного случая перекрестных аллергических реакций с группой пенициллинов или цефалоспоринов. При этом карбапенемы обладают максимальной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), хотя в данный момент нарастает опасность распространения карбапенемаз вообще и метало-бета-лактамаз в частности, которые разрушают эту группу препаратов.

Основу спектра действия карбапенемов составляет их выраженная грамотрицательная активность, так как они быстрее любых бета-лактамов способны проникать через стенку грамотрицательных бактерий. Они активны против семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp ., Enterobacter spp ., E. coli и т.д.), в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС.

Также карбапенемы проявляют активность в отношении грамположительной флоры, а именно пневмококков, гонококков, менингококков и стафилококков (исключая MRSA)

Кроме того карбапенемы высокоактивны в отношении анаэробов, кроме C. difficile.

Учитывая спектр ультраширокий действия, может создаться ложная иллюзия, что данной группой препаратов можно пользоваться как препаратами широкого спектра действия, то есть в любой более-менее сложной ситуации, что, к слову, происходило и происходит в некоторых стационарах до сегодняшнего дня. Такой подход будет огромной ошибкой, так как карбапенемы можно рассматривать как смерч, сносящий все на своем пути. Они выбьют не только патогенную, но и сапрофитную флору и по принципу «свято место пусто не бывает» после эффективно пролеченной грамотрицательной инфекции на ее место придет грамположительная суперинфекция (чаще всего вызванная MRSA), которую главное не проглядеть, понимать откуда она взялась и начинать максимально быструю терапию препаратами с грамположительной активностью.

Хотелось бы также выразить свое лично мнение по поводу деэскалационной терапии. Я ничего не имею против стартовой терапии карбапенемами, пациенту в тяжелом состоянии, которому они показаны, но я против замены антибактериальной терапии после получения результатов микробиологического исследования, если терапия кабрапенемами дала свой результат. Давайте вспомним, через сколько дней мы получаем данные микробиологического исследования - самое раннее через пять, а в большинстве случае через неделю, если у нас нет оснащенной по современным принципам лаборатории. Когда мы проводим клинический контроль эффективности антибактериальной терапии? В случае карбапенемов через 48 часов. То есть уже через двое суток мы должны решать, проводимая терапия эффективна или мы чего-то не доглядели, или состояние пациента изменилось в связи с течением основного, либо обострения сопутствующего заболевания. В общем, к моменту получения данных из лаборатории, так или иначе, но микроб-возбудитель будет уже уничтожен «ковровыми бомбардировками» карбапенема, либо карбапенема в комбинации с антистафилококковым или антисинегнойным препаратом и ни о каком эффективном переходе на другой, более дешевый антибактериальный препарат речи быть не может. Если уж мы начали лечить карбапенемами и они проявили свою эффективность, то и заканчивать терапию необходимо тоже ими и не метаться с выбором.

Несколько слов о каждом представителе.

Данный препарат примечателен тем, что имеет длительный период полувыведения, что позволяет его водить 1 раз в сутки, что очень важно. Так как карбапенемы, как и все беталактамные антибактериальные препараты относятся к времязависимым лекарственным средствам, которые крайне важно вводить строго по часам, иначе бактерицидная концентрация падает ниже минимума и начинается селекция устойчивых штаммов. Кроме того это просто удобно, в отличие от других карбапенемов, которым требуется 4-х разовое, причем длительное внутривенное, введение. Если отделение оснащено инфузоматами, проблема не так остра, а вот когда их нет и то четырехразовое введение становится проблемой, а человек устроен так, чтобы проблемы в своей жизни максимально сокращать (так же как и затраты) и таким образом не редки ситуации, когда пытаются перейти на 3-х, а то и 2-х разовое введение. В случае тяжелого инфекционного процесса такие манипуляции не допустимы. И вот тут-то и удобен эртапенем, который вводится 1 г в сутки единовременно. Вы мне можете возразить и указать на то, что данный препарат не обладает антисинегнойной активностью. Но коллеги, антисинегнойная активность меропенема, имипенема и дорипенема такая, что ей можно (и нужно) пренебречь и если вы подозреваете наличие P.aeruginosa, вы просто обязаны дополнительно использовать амикацин или ципрофлоксацин, как мощнейшие антисинегнойные препараты, главное выбрать действующую дозировку (первый мы рассчитываем на килограмм массы тела, второй - исходя из МПК возбудителя)

Какие же показания существуют для использования эртапенема:

· Тяжелые интраабдоминальные инфекции

· Тяжелая внебольничная пневмония

· Тяжелые инфекции мочевыделительной системы

· Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Включая диабетическую стопу без признаков остеомиелита

· Острые инфекции в области малого таза

· Интраабдоминальные инфекции средней тяжести (холицестит, холангит, дивертикулит, селезеночный абсцесс и абсцесс печени) не требующие дренирования или оперативного вмешательства.

2. Имипенем/циластатин

Именно с него началось торжественное шествие карбапенемов в России. Но сколько же вокруг него было в дальнейшем маркетинговых спекуляций, одна из которых- «препарат вызывает судороги». Имипенем повышает судорожную готовность только в определенных случаях, которые необходимо учитывать:

· Инфекции центральной нервной системы

· Дозы более 2 г в сутки

· Возраст старше 60 - 65 лет

· Судороги или поражения ЦНС в анамнезе - инсульт, ЧМТ, эпилепсия

А когда же мы его используем:

· Бактериальный эндокардит

· Септицемия

· Инфекции коди и мягких тканей (за исключением MRSA)

· Инфекции нижних отделов дыхательных путей, включая нозокомиальную пневмонию

· Гинекологические инфекции

· Интраабдоминальные инфекции

· Инфекции, вызванные полимикробной флорой

· Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит)

· Может использоваться при:

§ Газовой гангрене

§ Диабетической стопе

§ Инфекциях костей и суставов.

Режим дозирования:

· Имипенем используется в режиме 250 - 500 мг 4 раза в сутки внутривенно капельно, желательно медленно при инфекциях мочевыводящих путей

· Инфекциях средней тяжести - 500 мг внутривенно капельно медленно каждые 6 - 8 часов

· При тяжелых и инфекциях вызванных синегнойной палочкой: 1 г в/в капельно каждые 6 - 8 часов.

При дозировании следует учитывать состояние почек и проводить коррекцию дозы в случае почечной недостаточности.

3. Меропенем

В отличие от имимпенема может использоваться при инфекциях ЦНС без ограничений.

Показания к применению.