В настоящее время известны гены и установлены аминокислотные последовательности более двух десятков интерлейкинов (IL-1...IL-22), которые играют важную роль в формировании противоопухолевой защиты. При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, изменением экспрессии соответствующих рецепторов.
Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции.
Интерлейкин-1
Интерлейкин-1 (IL-1) - участвует практически во всех этапах иммуного ответа. Активирует APC и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. IL-1 активирует цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, участвует в регуляции продукции IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и других цитокинов. Активными ингибиторами продукции IL-1 являются IL-4, IL-10, IL-12, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Клонирование генов ИЛ-1 показало, что существует два различных белка с практически идентичной активностью - ИЛ-1α и β, которые имеют близкую молекулярную массу (15 000-17 000), но отличаются по изоэлектрической точке.
Основные продуценты ИЛ-1 - моноциты и макрофаги. ИЛ-1 образуется также В-лимфоцитами, белыми отростчатыми эпидермоцитами (клетками Лангерганса), глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса, в культуре - некоторыми клонами Т-клеток. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахариды, некоторые экзотоксины, мурамилдипептид, пептидогликаны, митогены), а также вследствие адгезии, фагоцитоза. Синтез усиливается под действием цитохалахина В, колхицина, а также ингибитора синтеза белка циклогексимида (явление супериндукции). Ингибиторами синтеза ИЛ-1 являются простагландин Е2, глюкокортикоиды, факторы, повышающие уровень цАМФ.
Спектр клеток-мишеней ИЛ-1 чрезвычайно широк: активированные Т- и В-клетки, макрофаги, естественные киллеры, клетки эндотелия, мышц и хряща, базофилы, плазмоциты, кроветворные клетки. Все они экспрессируют рецепторы, общие для α- и β-форм ИЛ-1. Биологические эффекты ИЛ-1 можно условно разделить на иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные. ИЛ-1 причастен к запуску начальных событий иммунного ответа, в частности к вовлечению в него Т-хелперов. Среди Т-клеток рецепторы для ИЛ-1 в наибольшей степени экспрессируют «иммунные» Т-хелперы (Th2), продуцирующие ИЛ-3, 4 и 5, но не ИЛ-2 и интерферон у. Между тем ИЛ-1 способствует экспрессии генов ИЛ-2 и рецепторов для него. По-видимому, первый из этих эффектов реализуется посредством косвенных механизмов. Мембранный ИЛ-1 участвует в контактном взаимодействии Т-клеток с макрофагами. ИЛ-1 наряду с другими цитокинами вызывает пролиферацию активированных В-клеток и их дифференцировку в плазматические клетки. Введение ИЛ-1β вместе с антигеном способствует стимуляции антителообразования; более противоречивы данные о стимуляции гуморального иммунного ответа ИЛ-1α (возможно, он участвует в ограничении антителообразования).
ИЛ-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза. Действие ИЛ-1 в значительной степени связано с повышением выживаемости развивающихся клеток. С действием на кроветворение связан радиозащитный эффект ИЛ-1, проявляющийся при его введении до облучения и усиливающийся при введении через 5 сут после облучения. ИЛ-1 известен как провоспалительный агент. Он способен индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности клеток. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции.
Таким образом, ИЛ-1, представленный двумя (а включая раИЛ-1 и тремя) молекулярными формами, является цитокином широкого спектра действия, продуцируемым преимущественно макрофагами. Он обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в развитии воспаления, участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами.
Интерлейкин-2
Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он был первым интерлейкином, у которого была выявлена эта способность, и первым интерлейкином, который был применён Стивеном А. Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии рака.
IL-2 повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию перфоринов и IFN-γ этими клетками, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.
Секреция ИЛ-2 выявляется через 3-4 ч после стимуляции, достигает пика через 8-12 ч (раньше, чем секреция других лимфокинов) и прекращается через 24 ч. In vivo синтез ИЛ-2 достигает максимума через 1-3 сут после иммунизации и сохраняется в течение 12 сут.
На долю СD4 + -лимфоцитов приходится 90% клеток-продуцентов ИЛ-2, на долю CD8 + - около 10%. Основными продуцентами ИЛ-2 являются активированные Т-хелперы 1-го класса. Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды (блокирующие активность гена ИЛ-2), оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ.
ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и биологических эффектов. Основными его клетками-мишенями являются активированные Т- и В-лимфоциты и NK-клетки. Главное действие, оказываемое им на Т-лимфоциты, - индукция пролиферации в результате преодоления точки рестрикции между фазами цикла G 1a и G 1b . Присутствие ИЛ-2 необходимо и для осуществления дальнейших митозов. На этом основано получение длительных культур клонированных Т-лимфоцитов, хотя на определенном этапе они могут утрачивать чувствительность к ИЛ-2 (иногда при сохранении рецепторов). Возможно прямое активирующее действие ИЛ-2 без антигена или митогена, в этом случае требуются высокая концентрация ИЛ-2 и присутствие прилипающих клеток или ИЛ-1. ИЛ-2 предохраняет активированные клетки от апоптоза.
ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Это действие ИЛ-2 проявляется позже, чем ростовое, и для его эффективного осуществления требуются дополнительные факторы, такие как ИЛ-6, 4, 7 и 12. ИЛ-2 способствует реализации функции Т-хелперов, усиливая выработку интерферона γ, экспрессию протоонкогенов и т.д. Он препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее.
Таким образом, ИЛ-2 представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, в меньшей степени В-лимфоцитов, продуцируемый активированными Т-хелперами. Он является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.
Интерлейкин-3
Клетками - продуцентами ИЛ-3 являются Т-хелперы 1-го и 2-го классов, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, астроциты головного мозга, кератиноциты). Активация гена ИЛ-3 наблюдается через 4 ч после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция ИЛ-3 выходит на плато через 16 ч и продолжается не менее 2 сут. Секреция ИЛ-3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами.
Клетками-мишенями ИЛ-3 служат в основном юные, в том числе полипотентные, кроветворные предшественники.
ИЛ-3 (в комбинации с сывороточными кофакторами) обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток и некомиттированных СD34 + -предшественников;in vitro ИЛ-3 обусловливает образование колоний смешанного и незрелого типов. В сочетании с линейно-специфическими факторами ИЛ-3 усиливает образование различных специализированных колоний кроветворных клеток, возможно, подготавливая кроветворные клетки к проявлению их действия.
Поскольку ИЛ-3 образуется в основном активированными Т-лимфоцитами, а не клетками стромы кроветворных органов, в которых синтез ИЛ-3 невелик, возникает вопрос о значении ИЛ-3 в регуляции гемопоэза. По-видимому, ИЛ-3 - преимущественно экстренный регулятор кроветворения, проявляющий свое действие при стрессе (когда Т-клетки мигрируют в костный мозг) и иммунном ответе, сопровождающемся активацией Т-клеток. In vivo ИЛ-3 в большей степени усиливает экстрамедуллярный, чем костномозговой гемопоэз. ИЛ-3 влияет на ранние стадии В- и Т-лимфопоэза.
ИЛ-3 является ростовым фактором для тучных клеток слизистых оболочек (продуцирующих хондроитинфосфат) и усиливает ростстиму-лирующую активность ИЛ-4 в отношении тучных клеток соединительной ткани (серозные), усиливает продукцию ими гистамина. Таким образом, ИЛ-3 причастен к развитию аллергических реакций.
ИЛ-3 активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток. Следовательно, ИЛ-3 представляет собой продукт активированных Т-лимфоцитов, полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. ИЛ-3 также участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование NK-клеток.
Интерлейкин-3 (IL-3) является полипотентным активатором гемопоэтических клеток. Роль IL-3 в опухолевом росте пока изучена недостаточно. Возможно его участие в противоопухолевой защите через стимуляцию NK-клеток и имеется синергизм с IL-4 в индукции активности некоторых CD4 + лимфоцитов. IL-3 может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-лимфоцитов.
Интерлейкин-4
Интерлейкин-4 (IL-4) участвует в дифференцировке Т-хелперов: Th-0 в Th-1 и Th-2. Под действием IL-4 происходит переключение В-лимфоцитов на синтез IgE. IL-4 осуществляет контроль за регуляцией продукции TNF-α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8, усиливает дифференцировку в цитотоксические Т-клетки, активирует макрофаги, усиливая их цитотоксический потенциал, индуцирует пролиферацию NK-клеток и при определенных условиях может участвовать в генерации LAK-клеток. Основными продуцентами IL-4 являются CD4 + и CD8 + лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.
Главными продуцентами ИЛ-4 являются Т-хелперы 2-го класса (Тh2). При активации клеток экспрессия гена ИЛ-4 достигает пика через 6 ч, а синтез фактора - через 48 ч (т.е. позже, чем синтез ИЛ-2). In vitro максимум продукции ИЛ-4 наблюдается на 3-й сутки после иммунизации. ИЛ-4 синтезируется также тучными клетками и В-клеточными линиями. Продукция ИЛ-4 усиливается под влиянием ИЛ-1 и 2. Глюкокортикоиды в дозах, подавляющих синтез ИЛ-2, повышают образование ИЛ-4. Усиление синтеза ИЛ-4 происходит при старении.
Основными мишенями ИЛ-4 служат В-лимфоциты, для которых он является самым сильным ростовым фактором. Он действует на В-клетки раньше других ростовых факторов и может даже самостоятельно привести к активации и размножению покоящихся клеток. ИЛ-4 вызывает синтез аутокринных ростовых факторов В-лимфоцитами. ИЛ-4 усиливает выработку IgE и IgG1, вызывая переключение С-генов иммуноглобулинов. Он повышает экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках и секрецию CD23 - низкоаффинного рецептора для IgE, который потенцирует выработку IgE. Эти эффекты, а также способность ИЛ-4 поддерживать пролиферацию серозных тучных клеток имеют прямое отношение к развитию аллергических реакций.
В отношении Т-лимфоцитов ИЛ-4 является как бы двойником-антагонистом ИЛ-2. ИЛ-4 вызывает пролиферацию тимоцитов (в сочетании с форболовым эфиром) и активированных зрелых Т-клеток, действуя сильнее на CD8 + -, чем на СD4 + -лимфоциты; среди последних на ИЛ-4 реагируют только Т-хелперы 2-го класса, т.е. его продуценты. ИЛ-4 является основным фактором, обусловливающим дифференцировку СD4 + -клеток в направлении Th2. Он может выступать в роли дифференцировочного фактора и в отношении СD8 + -клеток, способствуя образованию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые вырабатывают набор цитокинов, свойственный Th2.
ИЛ-4 повышает экспрессию продуктов МНС II класса и антигенпрезентирующую активность вспомогательных клеток. В этом отношении ИЛ-4 является функциональным аналогом интерферона γ, хотя во многих других ситуациях он выступает как его антагонист. Прежде всего это проявляется в том, что ИЛ-4 и интерферон γ обусловливают альтернативные направления дифференцировки СD4 + -клеток. Однако ИЛ-4 отменяет или ослабляет некоторые эффекты своих двойников - ИЛ-2 и интерферона γ, снижает синтез последних. Подавляя функции макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФИО и ИЛ-6, ИЛ-4 оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитотоксическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. ИЛ-4 стимулирует гемопоэз, вступая в кооперацию с другими факторами. В частности, он способствует выживаемости кроветворных клеток. Описано противоопухолевое действие ИЛ-4.
Таким образом, ИЛ-4 является главным продуктом Тh2-клеток, стимулирует их дифференцировку. Он обусловливает пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, влияет на развитие кроветворных клеток, на макрофаги, NK-клетки, базофилы, являясь функциональным двойником или антагонистом цитокинов, продуцируемых Тh1-клетками. ИЛ-4 способствует развитию аллергических реакций, обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием.
Интерлейкин-5
ИЛ-5 описан как дифференцировочный фактор В-лимфоцитов. Почти одновременно было обнаружено его ростстимулирующее действие в отношении В-клеток, активированных декстран-сульфатом. Одно из его первоначальных наименований - «Т-замещающий фактор». ИЛ-5 продуцируется Т-хелперами 2-го класса. Экспрессия его гена и секреция проявляются относительно поздно после воздействия активаторов: максимальное накопление мРНК для ИЛ-5 в клетках-продуцентах происходит лишь к 3-м суткам.
Основные клетки-мишени ИЛ-5 - В-лимфоциты и эозинофилы. Эти клетки несут высоко- и низкоаффинные рецепторы для ИЛ-5, число которых на клеточной поверхности клетки значительно возрастает после активации. Способность ИЛ-5 поддерживать пролиферацию В-клеток реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие ИЛ-4 и ИЛ-1. Это действие осуществляется в кооперации с ИЛ-2 (ИЛ-5 усиливает экспрессию рецепторов для ИЛ-2). ИЛ-5 способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. ИЛ-5 повышает образование IgA и менее значительно - синтез IgM, IgGl и IgE. Стимулируя выработку секреторного IgA, ИЛ-5 способствует проявлению местной иммунной защиты слизистых оболочек.
Интерлейкин-6
Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Условия индукции образования ИЛ-6 различны в зависимости от типа клеток - от простого прилипания к субстрату фибробластов и макрофагов до сложных событий активации лимфоцитов. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, ФНОα, интерфероны и колониестимулирующие факторы. Экспрессия мРНК для ИЛ-6 происходит в пределах 1 ч после активации, а секреция фактора - через несколько часов. Через 2 ч после внутривенного введения липополисахарида (ЛПС) уровень ИЛ-6 в сыворотке крови повышается в 1000 раз.
Не менее разнообразны клетки-мишени ИЛ-6. К ним относятся различные соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной и нейроэндокринной систем, печени. Высокоаффинный рецептор для ИЛ-6 образован двумя полипептидными цепями, одна из которых специфична для ИЛ-6, а другая (р130) является общей для группы цитокинов, выделяемой в семейство ИЛ-6. К этому семейству, помимо ИЛ-6, относятся ИЛ-11, онкостатин М, лейкозингибирующий фактор, кардиотрофин-1. Растворимая форма рецептора для ИЛ-6 обнаружена в моче.
Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНОα. Прежде всего это участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения. При воспалении трудно разграничить эффекты названных цитокинов. По-видимому, ИЛ-6 более, чем два других флогогенных цитокина, влияет на синтез белков острой фазы гепатоцитами. Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНОα, ИЛ-6 подавляет их образование (они, наоборот, стимулируют его выработку) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.
В иммунной системе главной мишенью ИЛ-6 служат В-лимфоциты. ИЛ-6 является кофактором их пролиферации и самостоятельным дифференцировочным фактором. Он равномерно стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. ИЛ-6 является, кроме того, фактором роста плазматических клеток и гибридом. При множественной миеломе он служит аутокринным фактором роста опухолевых клеток. В сочетании с другими факторами ИЛ-6 вызывает пролиферацию юных CD4 - CD8 - -тимоцитов. Действуя на зрелые Т-клетки, ИЛ-6 подготавливает их к реакции на ИЛ-2, усиливает вызываемую ИЛ-2 пролиферацию Т-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов. Он повышает активирующее действие интерферона γ на NK-клетки и образование ЛАК-клеток под влиянием ИЛ-2.
На кроветворные клетки ИЛ-6 действует в основном как кофактор, способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ и М-КСФ. В результате ИЛ-6 усиливает образование in vitro колоний всех типов. Не обладая самостоятельным радиозащитным действием, он повышает таковое ИЛ-1. ИЛ-6 выполняет определенную, пока недостаточно ясную роль во взаимодействии иммунной и нейроэндокринной систем.
Таким образом, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый фибробластами, макрофагами и другими клетками. По спектру биологического действия он близок ИЛ-1 и ФНОα, участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.
Интерлейкин-7
ИЛ-7 образуется стромальными клетками костного мозга и тимуса (фибробластами, эндотелиальными клетками, в тимусе также эпителиальными клетками), макрофагами.
ИЛ-7 представляет собой основной лимфопоэтин. Он участвует в коммитировании развития клеток крови в сторону В-лимфоцитов, является фактором выживания и роста проВ-клеток и ранних преВ-клеток, стимулирует пролиферацию внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов (CD4 - CD8 - -тимоцитов), включает реаранжировку γ-генов TCR, усиливает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2, способствуя тем самым выживаемости преТ-клеток, обусловливает антигеннезависимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса. В качестве кофактора он влияет на пролиферацию Т-клеток и дифференцировку Т-киллеров; может индуцировать образование ЛАК-клеток. В составе рецептора для ИЛ-7 содержится γ-цепь (CD 132), общая для рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4 и ряда других цитокинов.
В отличие от большинства других цитокинов, эффект которых дублируется, влияние ИЛ-7 на развитие лимфоцитов не имеет подобной «страховки», и удаление гена ИЛ-7 приводит
к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.
Итак, ИЛ-7, являясь лимфопоэтином, играет важную роль в обеспечении Т-клеточного звена иммунной защиты.
Интерлейкин-8
ИЛ-8, или фактор аттракции нейтрофилов (NAP-1), относится к группе хемоаттрактивных пептидов - α-хемокинов.
ИЛ-8 продуцируется многими типами клеток и обладает выраженными провоспалительными свойствами. Основным биологическим эффектом IL-8 является индукция хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и других клеток системы иммунитета. IL-8 усиливает ангиогенез in vivo иin vitro .
Интерлейкин-9
Интерлейкин-9 (IL-9) стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-γ, IL-9 принимает участие в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток, индукции апоптоза. ИЛ-9 образуется в основном СD4 + -Т-клетками типа Тh2 позже других цитокинов (экспрессия мРНК через 24 ч после стимуляции). Помимо основного эффекта - поддержания пролиферации активированных Т-хелперов - ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), активность тучных клеток и т.д.
Интерлейкин-10
Интерлекин-10 (IL-10) продуцируется Th-1 и Th-2, моноцитами, макрофагами и имеет широкий спектр действия с выраженным иммуносупрессорным эффектом. IL-10 снижает активность Th-1 в большей степени, чем Th-2. Противовоспалительная активность IL-10 проявляется способностью снижать продукцию провоспалительных цитокинов, усиливать продукцию антагониста рецептора IL-1 и уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, активированным IL-1. IL-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с IL-4.
Таким образом, ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Thl-клеток и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тh2.
Интерлейкин-11
Интерлейкин-11 (IL-11) провоспалительный интерлейкин, который регулирует функции Т- и В-лимфоцитов, принимает участие в индукции активности ряда киллерных клеток, является аутокринным фактором для пролиферации мегакариоцитов. Подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.
Он образуется фибробластами. ИЛ-11 обусловливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников, подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3, способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов; однако может вызывать умеренную анемию. ИЛ-11 стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя дифференцировке нейтрофилов, выработке белков острой фазы, подавляет активность липопротеиновой липазы. По ряду эффектов ИЛ-11 может рассматриваться как функциональный двойник ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь - gpl30).
Интерлейкин-12
Интерлейкин-12 (IL-12) - полипотентный активатор клеточного иммунитета с противоопухолевой и антиметастатической активностью. Он усиливает активность Т-киллеров, NK- и LAK-клеток. IL-12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL-12 оказывает противоопухолевый эффект, при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL-12 и усилением продукции IL-10. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. Рекомбинантный IL-12 способен препятствовать метастазированию в легкие и лимфатические узлы. Максимальный противоопухолевый эффект IL-12 наблюдается в сочетании с действием IL-2 и IFN-γ.
ИЛ-12 образуется макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами под влиянием стимуляции бактериальными продуктами. ИЛ-12 служит посредником между макрофагами и лимфоцитами, врожденным и приобретенным иммунитетом. Это проявляется в его способности регулировать соотношение клеточного и гуморального иммунного ответа через стимуляцию дифференцировки Т-хелперов в направлении Тh1. Этот эффект в значительной степени опосредован быстрым повышением продукции интерферона γ. ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток (естественных киллеров), пролиферацию этих клеток, обусловливает дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов (оба эффекта осуществляются с участием интерферона γ); увеличивает образование ЛАК-клеток. С активацией Тh1- и NK-клеток связано противоопухолевое действие ИЛ-12 (его клинические испытания прошли успешно).
ИЛ-12 способствует активации В-лимфоцитов, особенно В1-клеток, что находит отражение в повышении уровня аутоантител. ИЛ-12 проявляет супрессорную активность в ряде иммунологических систем, в частности подавляет выработку IgE, в то время как количество Ig2a, зависимого от интерферона γ, повышается.
ИЛ-12 обусловливает выход стволовых кроветворных клеток в циркуляцию и формирование экстрамедуллярных очагов кроветворения (с этим связано развитие гепато- и спленомегалии при системном введении ИЛ-12). Костномозговой гемопоэз под влиянием ИЛ-12 несколько подавляется вплоть до развития анемии.
Следовательно, ИЛ-12 служит связующим звеном между макрофагами и лимфоцитами, способствуя повышению активности Тh1 и цитотоксических клеток; тем самым он вносит решающий вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты.
Интерлейкин-13
ИЛ-13 выделяется активированными Т-лимфоцита-ми типа Th2, влияет на функции моноцитов и В-лимфоцитов, усиливая экспрессию некоторых мембранных молекул и повышая антигенпрезентирующую активность клеток. ИЛ-13 является фактором роста В-лимфоцитов, гомологичен ИЛ-4 и сходен с ним по некоторым функциональным эффектам.
Интерлейкин-14
ИЛ-14 - слабо охарактеризованный продукт Т-клеток. ИЛ-14 способствует образованию В-клеток памяти и пролиферации активированных В-клеток. Этот цитокин подавляет продукцию антител, усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-клеток к апоптозу. Полагают, что действие ИЛ-14 реализуется преимущественно в зародышевых центрах. ИЛ-14 стимулирует пролиферацию клеток В-лимфоцитом.
Интерлейкин-15 Интерлейкин-15 (IL-15) вырабатывается макрофагами. По своим биологическим свойствам очень сходен с IL-2 и во многом является его синергистом, в частности при индукции активности LAK-клеток. IL-15 усиливает противоопухолевую активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD4 + лимфоцитами и может проявлять себя как хемоатрактант для Т-лимфоцитов. Продукция эндогенного IL-15 является одним из ключевых условий для синтеза IFN-γ.
На цитотоксических Т-лимфоцитах и NK-клетках экспрессируются рецепторы семейства MHC 1 класса, которые, ингибируют их киллерную активность - киллинг ингибирующие рецепторы (KIR). IL-15 способен влиять на экспрессию KIR.
Интерлейкин-16
Интерлейкин-16 (IL-16) является Т-клеточным хемоатрактантом. Основными продуцентами IL-16 являются моноциты, CD8 + и B-лимфоциты. Этот интерлейкин усиливает подвижность CD4 + лимфоцитов и в содружестве с IL-2 способствует их активации. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают повышенный уровень IL-16.
Рецептор для ИЛ-16 относится к семейству CD4, поэтому ИЛ-16 способен взаимодействовать с CD4. CD4 + -клетки являются его основными мишенями. ИЛ-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) пролиферацию, в то же время усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов. Интерферон-альфа (IFN-α), гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-16.
Интерлейкин-17
Интерлейкин-17 (IL-17) продуцируется преимущественно CD4 + лимфоцитами и стимулирует гранулоцитопоэз, усиливая образование гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF). IL-17 принимает участие в регуляции многих цитокинов - IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-γ. IL-17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-17.
Интерлейкин-18
Интерлейкин-18 (IL-18) является синергистом некоторых эффектов IL-12, особенно в индукции продукции IFN-γ и ингибиции ангиогенеза. Выраженное усиление продукции IFN-γ под влиянием комплексного воздействия IL-18 и IL-12 способствует подавлению опухолевого роста.
Интерлейкин-19
Интерлейкин-19 (IL-19) продуцируется преимущественно моноцитами и по своей биологической функции схож с IL-10. Липополисохариды (LPS) стимулируют синтез этого интерлейкина. Самым сильным стимулятором IL-19 является GM-CSF. IL-19 регулирует функции макрофагов, понижает активности Th-1 и Th-2. IL-19 усиливает синтез bcl-2 белка и таким образом влияет на апоптоз как опухолевых клеток, так и клеток системы иммунитета.
Интерлейкин-20
Интерлейкин-20 (IL-20) секретируется преимущественно кератиноцитами и играет важную роль в реакциях воспаления кожи. Синтез IL-20 повышен при псориазе. По своей биологической активности IL-20 схож с IL-10 и может стимулировать рост опухолей кожи.
Интерлейкин-21
Интерлейкин-21 (IL-21) выполняет важную роль в регуляции гемопоэза и иммунном ответе, влияет на развитие лимфоцитов. В противоопухолевой защите он по своей биологической активности наиболее близок IL-2 и IL-15. IL-21 способствует быстрому увеличению T-лимфоцитов, вызывает быстрое увеличение и созревание NK-клеток, а так же быстрое увеличение популяции зрелых B-лимфоцитов.
Интерлейкин-22
Интерлейкин-22 (IL-22) продуцируется активированными T-лимфоцитами в острую стадию воспаления. По своей биологической активности отдаленно напоминает IL-10, но в отличие от IL-10, IL-22 не запрещает производство провоспалительных цитокинов моноцитами в ответ на LPS. Кроме того, по своей биологической активности IL-22 отдаленно напоминает интерфероны α, β и γ. Роль IL-22 в противоопухолевой защите пока не установлена.
Иммунная система представляет собой комплекс клеток, взаимодействующих на основе принципов и механизмов саморегуляции, которые реализуются в значительной мере через медиаторы – цитокины.
Интерлейкины – белки, продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами и обеспечивающие рост лимфоидных и, вероятно, других клеток. Эти белки различаются по физико-химическим свойствам, строению и функциональной активности.
ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор).
Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.
Интерлейкин-4 впервые описан в 1982 г. Паулем, обнаружившим, что супернатант стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток способен поддерживать рост B-клеток после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу .
Обнаруженный цитокин, как и ИЛ-2 и ИЛ-3, относится к группе гемопоэтинов. Раньше его называли BCGF- I (от англ. B-cell growth factor), т.е. фактор роста B-клеток. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования этого цитокина молекулярная масса колеблется от 18 кДа до 22 кДа.
Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга (см. рис. 4). ИЛ-4 – продукт субпопуляции активированных T-клеток – действует через специфический рецептор.
Рис. 4. Клетки-продуценты и клетки-мишени интерлейкина-4.
Основной клеткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелперная Т-клетка. Клетками-мишенями является широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза.
Рецепторы ИЛ-4, с молекулярной массой 139 кДа, выявлен на покоящихся T-клетках, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах.
Известно что ИЛ-4 усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса (MHC II) в покоящихся В-клетках, а также синтез иммуноглобулинов IgG и IgЕ после стимуляции липополисахаридом (ЛПС), поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза при ответе на ростовые факторы. Терапевтический потенциал цитокина связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет .
По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации. Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся B-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток.
Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.
Выяснилось, что ИЛ-4 способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.
Среди огромного количества цитокинов с широчайшим спектром их функций выделяются отдельные молекулы, их группы или семейства, играющие ключевую роль в формировании системы иммунитета и в различных проявлениях ее функциональной активности. Отдать предпочтение какому-либо из этих цитокинов, группе или семейству невозможно. Они уникальны. И эта уникальность во многом определяет те удивительные свойства, которыми характеризуются функции иммунной системы. Ниже представлены особенности строения и функций отдельных наиболее значимых цитокинов.
Интерлейкины (ИЛ)
Интерлейкин-1 (ИЛ-1)
открыт в 1972 г., относится к провоспалительным цитокинам, обладает пирогенными свойствами, является основным медиатором локальной воспалительной реакции. Действуя на клетки эндотелия, способствует повышенной экспрессии поверхностных молекул, опосредующих адгезию лейкоцитов. ИЛ-1 способен также поддерживать рост кроветворных клеток-предшественников. Благодаря этим свойствам он получил второе название - «Гемопоэтин-1». При секреции в больших количествах ИЛ-1 проникает в кровь и развивает эндокринные эффекты, индуцируя лихорадку, синтез печенью белков острой фазы, продукцию костным мозгом нейтрофилов и тромбоцитов. ИЛ-1 действует как непосредственно, так и опосредованно через стимуляцию образования ИЛ-6. Оказывая влияние на созревание В-лимфоцитов, на синтез Т-хелперами ИЛ-2, на экспрессию Г-клетками рецепторов к ИЛ-2, на образование молекул МНС, ИЛ-1 играет важную роль в развитии реакций адаптивного иммунитета.
Цитокин вырабатывается клетками системы мононуклеарных фагоцитов (основной продуцент ИЛ-1), активируемых лектинами, иммунными комплексами, бактериальными продуктами (например ЛПС) или другими цитокинами (например ФНО). ИЛ-1 продуцируют также дендритные клетки, кератиноциты, NK-лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты.
ИЛ-1 существует в виде ряда форм (более 10), образующих семейство интерлейкина-1. Наиболее известными членами этого семейства являются ИЛ-1α и ИЛ-1β. В связи с тем, что в семейство ИЛ-1 входят такие цитокины, как ИЛ-18, ИЛ-33 и др., все члены семейства получили титул ИЛ-1F с порядковым номером его членов (табл. 13.8).
Цитокины ИЛ-1α и ИЛ-1β кодируются разными генами, гомологичность их аминокислотной последовательности, по разным данным, составляет 22 -26 - 30%. Оба полипептида синтезируются в виде цитоплазматических предшественников с одинаковой мол. массой - 33 кД, мол. масса секретируемых молекул составляет 17 кД. Макрофаги, активируемые бактериальными продуктами, вырабатывают в 10-50 раз больше ИЛ-1β по сравнению с ИЛ-1α, ИЛ-1β приобретает способность взаимодействовать с рецептором после ферментативного расщепления предшественника, в результате которого под влиянием фермента ICE (IL-1β-converting enzyme - ИЛ-1β-конвертирующего фермента), известного как «каспаза 1», образуется активная молекула ИЛ-1β. ИЛ-1α, в отличие от ИЛ-1β, взаимодействует с рецептором как в виде предшественника с мол. массой 33 кД, так и в виде молекулы с меньшей мол. массой. Более того, ИЛ-1β секретируется, тогда как ИЛ-1α остается прикрепленным к клеточной поверхности, в связи с чем действие связанного с мембраной цитокина распространяется только на клетки-мишени, взаимодействующие с макрофагами.
На разных клеточных формах экспрессируются различные рецепторы для ИЛ-1. На Т-лимфоцитах, клетках эндотелия, фибробластах, кератиноцитах, синовиальных клетках преимущественно экспрессируется ИЛ-1RI (CD121α) с мол. массой 80 кД. Рецептор (его внеклеточная часть) может существовать в относительно небольшой концентрации и в растворимой форме. Рецептор связывает все формы ИЛ-1, является сигналиндуцирующим. В отличие от этого ИЛ-1RII (CD121b) локализуется преимущественно на В-лимфоцитах и макрофагах. Его мол. масса 68 кД. Рецептор существует главным образом в растворимой форме, его концентрация превышает содержание ИЛ-1RI примерно в 10 раз, рецептор сигналиндуцирующими свойствами не обладает. Связывая обе формы ИЛ-1, он выполняет роль «рецептора-ловушки» в условиях гиперпродукции ИЛ-1. На некоторых клетках, например на В-лимфоцитах, одновременно могут экспрессироваться как ИЛ-1RI, так и ИЛ-1RII.
С рецепторами для ИЛ-1 связывается также их антагонист ИЛ-1RA (IL-1 receptor antagonist). Такое связывание является действенным регуляторным противовоспалительным механизмом, снижающим смертность от септического шока и от реакции «трансплантат против хозяина».
Интерлейкин-18 (ИЛ-18) открыт в 1995 г., относится к семейству ИЛ-1, имеет мол. массу 18,2 кД, содействует дифференцировке Тh1, проявляет противоинфекционную активность, активирует цитотоксическую активность NK-клеток, обладает провоспалительными свойствами, стимулирует образование ИНФγT- и NK-лимфоцитами, ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-8 - макрофагами, вырабатывается активированными дендритными клетками, моноцитами/макрофагами, в т.ч. купферовскими клетками печени, остеокластами, кератиноцитами. Может стимулировать также образование ИЛ-4. Подобно ИЛ-1β, ИЛ-18 синтезируется в виде предшественника, протеолитическое расщепление которого конвертазой сопровождается образованием зрелого ИЛ-18, связываемого рецептором семейства ИЛ-1/TLR, состоящим из двух субъединиц - ИЛ-1SRα (связывает ИЛ-18) и ИЛ-18Rβ (обеспечивает проведение сигнала), С ИЛ-18 связывается также с высокой степенью аффинности растворимый ингибитор, конститутивно синтезируемый спленоцитами - ИЛ-18-связывающий белок (IL-18BP). Этот белок не экспрессируется на клеточной мембране и, являясь растворимым аналогом рецептора, выполняет функции «рецептора-ловушки», конкурирующего с рецептором для ИЛ-18 за связывание ИЛ-18.
Интерлейкин-33 (ИЛ-33) относится к семейству ИЛ-1, имеет мол. массу около 18 кД, структурно подобен ИЛ-18, но не обладает провоспалительной активностью, стимулирует продукцию Тh2 цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, избирательно активирует продукцию иммуноглобулинов и проявление аллергий. Цитокин синтезируется во многих тканях многими типами клеток в виде предшественника (мол. масса -30 кД), расщепление которого каспазой-1 сопровождается образованием активной формы ИЛ-33.
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) открыт в 1976 г., является гликопротеином с мол. массой 14-17 кД, представляет собой глобулярный белок, содержащий 4 α-спирали, является фактором роста, выживания и дифференцировки Т-лимфоцитов, играет центральную роль в регуляции Т-клеточного ответа путем аутокринного или паракринного действия на регуляторные Т-клетки, усиливая продукцию ИЛ-2 и экспрессию соответствующих рецепторов для ИЛ-2. Цитокин вырабатывается Т-клетками фенотипа CD4, преимущественно Th1, секретируется в иммунологический синапс, формируемый при взаимодействии АПК - Т-лимфоцит, усиливает продукцию иммуноглобулинов, стимулирует дифференцировку Th1 и ЦТЛ, активирует литическую активность NK-клеток, активирует синтез антиапоптотического белка Вс1-2 и тем самым способствует выживанию Т-клеток, Важной также является способность ИЛ-2 стимулировать продукцию других цитокинов, например ИЛ-4 (стимулирует созревание Th0 в Th2), ИНФу (стимулирует созревание Th0 в Th1 и подавляет созревание Th2) и др. Дифференцирующее действие ИЛ-2 на Т-клетки наиболее эффективно в присутствии ИЛ-4, -6, -7 и 12, на В-клетки - в присутствии ИЛ-5.
Как отмечалось выше, эффективность взаимодействия цитокина с клеткой-мишенью определяется особенностями строения рецептора для ИЛ-2, на эффективность действия ИЛ-2 оказывают влияние и другие особенности клеточных элементов, экспрессирующих рецепторные структуры для ИЛ-2. Так, ИЛ-2 способен непосредственно активировать покоящиеся NK-клетки и мононуклеарные фагоциты (обладают противоопухолевой и провоспалительной активностью), тогда как T- и В-лимфоциты, вовлеченные в иммунный ответ, отвечают на действие ИЛ-2 только после активации специфическим антигеном.
Интерлейкин-3 (ИЛ-3) открыт в 1981 г. как фактор дифференцировки Т-клеток, однако затем оказалось, что ИЛ-3 является полилинейным колониестимулирующим фактором (поли-КСФ), который действует на незрелые костномозговые клетки-предшественники, способствуя экспансии клеток, дифференцирующихся в направлении миело- и эритропоэза - стимулирует пролиферацию и терминальную дифференцировку моноцитов, гранулоцитов, мегакариоцитов, тучных клеток и эритроцитов, стимулирует функции зрелых лейкоцитов и клеток эндотелия. ИЛ-3 относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов, имеет мол. массу 15 кД, как и ИЛ-2 связывается с рецепторами типа I, сходными с таковыми для ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ (состоит из 2-х субъединиц - общей β и индивидуальной α), вырабатывается активированными Т-лимфоцитами и тучными клетками (основные продуценты), а также NK-клетками, макрофагами, клетками эпителия, но не стромальными клетками костного мозга.
Интерлейкин-4 (ИЛ-4) впервые описан и 1982 г. как активатор В-лимфоцитов, является основным стимулятором продукции IgE В-клетками; дифференцировки Th2 из наивных Т-хелперных клеток фенотипа CD4 (Th0); реакций, опосредованных тучными клетками и эозинофилами. ИЛ-4 - мономер с мол. м. 15 кД, относится к семейству со структурой 4-х α-спиральных цитокинов, связывается с рецепторами типа I, несущими α- и γ-цепи (ИЛ-4Rαγ), подавляет развитие Th1 и Thl7, продуцируется активированными Тh2, тучными клетками и базофилами, а также эозинофилами, ЦТЛ и γδT-клеткам и. Продукция ИЛ-4 усиливается под влиянием ИЛ-1 и ИЛ-2. ИЛ-4 аутокринно стимулирует функции Th2, размножение и созревание В-клеток, обеспечивает переключение синтеза иммуноглобулинов В-клетками на IgG1 (у мышей), IgG4 (у человека) и на IgE, подавляя стимулируемое ИНФγ переключение изотипов у мышей на IgG2a и IgG3. В отличие от активации макрофагов, индуцируемой ИНФγ (активация синтеза ИЛ-l, ИЛ-6, ФНОα), ИЛ-4 совместно с ИЛ-13 активирует макрофагальные реакции эндоцитоза микробов, повышает экспрессию рецепторов для маннозы и антигенов MHC-II, стимулирует образование аргиназы, приводящее к продукции коллагена. ИЛ-4 действует на моноциты/ макрофаги и ингибирующим образом, подавляя продукцию ими ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОα. Таким образом, в целом ИЛ-4 является антагонистом ИНФу, индуктором образования Th2, активатором аллергических реакций.
Интерлейкин-5 (ИЛ-5) впервые описан в 1982 г., является гомодимером с мол. массой -27 кД, образуется активированными Th2, связывается гетероди-мерным рецептором с сигналпроводящей p-цепью, общей для ИЛ-3 и ГМ-КСФ, и с сигналнепроводящей индивидуальной a-цепью. При этом ИЛ-5 связывается с α-, но не с β-цепью. Связь α-цепь-ИЛ-5 низкоаффинна, β-цепь необходима для формирования высокоаффинной связи ИЛ-5-рецептор и для формирования внутриклеточного сигнального пути. ИЛ-5 гомологичен у мышей и человека на 70-77%, однако функции цитокина у этих двух видов существенно различаются. У мышей ИЛ-5 выполняет функции фактора роста В-лимфоцитов, избирательно активирует синтез IgA, усиливает образование ЦТЛ, активирует созревание и функции эозинофильных и базофильных гранулоцитов. У человека действие ИЛ-5 распространяется лишь на активацию эозинофилов и базофилов.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - гомодимер с мол. массой 21 кД, связывается высокоаффинным рецептором, относящимся к семейству цитокиновых рецепторов типа I и состоящим из белка, связывающего цитокин, и сигналпередающей субъединицы gp130 с мол. массой 130 кД. Последняя является общей для ряда других цитокинов, образующих семейство интерлейкина-6 - ИЛ-11, -31, OSM (онкостатина М), LIF (Leukaemia inhibitory factor - фактор, ингибирующий лейкемию), CNTF (Ciliary neurotrophic factor - цилиарный нейротрофический фактор), CT-1 (кардиотропин I). ИЛ-6 синтезируется T- и Б-лимфоцитами, мононуклеарными фагоцитами, тучными клетками, клетками сосудистого эндотелия, кератиноцитами, фибробластами и многими другими клетками. Цитокин полифункционален - участвует в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. ИЛ-6 проявляет свойства колониестимулирующего фактора, стимулируя образование нейтрофилов костномозговыми клетками-предшественниками; активирует экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия; участвует в реакциях острофазного ответа, стимулируя синтез гепатоцитами белков острой фазы; стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, дифференцирующихся в продуценты антител; действует как кофактор с ИЛ-1 в синтезе IgM и с ИЛ-5 в синтезе IgA; индуцирует экспрессию ИЛ-2К на T-лимфоцитах и др.
Интерлейкин-11 (ИЛ-11) - полипептид с мол. массой 23 кД, относится к семейству ИЛ-6, вырабатывается стромальными клетками костного мозга и стимулированными ИЛ-1 фибробластами. ИЛ-11 является фактором роста мегакариоцитов, моноцитов и плазмацитом, содействует увеличению численности в периферической крови тромбоцитов и эритроцитов, подавляет выработку провоспалительных цитокинов. Действие цитокина распространяется также на активацию выработки иммуноглобулинов В-клетками и белков острой фазы гепатоцитами, на стимуляцию пролиферации предшественников разных ростков кроветворения, на дифференцировку макрофагов и остеокластов.
Интерлейкин-31 (ИЛ-31) относится κ семейству ИЛ-6, вырабатывается преимущественно активированными Th2, может продуцироваться также активированными моноцитами, обеспечивает вовлечение полиморфноядерных клеток, моноцитов и Т-лимфоцитов в очаги кожного воспаления. От других цитокинов семейства ИЛ-6 отличается наличием в составе рецептора gp130-подобной субъединицы (GPL) вместо gp-130.
Интерлейкин-7 (ИЛ-7) открыт в 1988 г., характеризуется как лимфопоэтин (LP-1) с мол. массой ~17 кД, преимущественно вырабатывается стромальными клетками костного мозга и тимуса. ИЛ-7 действует на тимоциты, T- и В-лимфоциты, моноциты. Цитокин регулирует активность лимфоидных стволовых клеток, стимулирует пролиферацию, но не дифференцировку, про-В- и пре-В-клеток, является фактором роста для предшественников Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИНФγ клетками Th1 и ИЛ-4 клетками Th2. Цитокин обеспечивает также контроль процесса V(D)J-рекомбинации как в T-, так и в В-клетках, необходим для образования в лимфоцитах функционирующего антигенраспознающего рецептора и для выживания клеток памяти. ИЛ-7 относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов типа I, связывается рецептором с индивидуальной α-цепью и γ-цепью, общей для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15.
Интерлейкин-8 (ИЛ-8) относится к семейству хемокинов, характеризуется как хемокин CXCL8 с мол. массой 8 кД. Его основными продуцентами являются активированные патогенами моноциты/макрофаги и клетки эндотелия. ИЛ-8 вырабатывается также тучными клетками и активированными NK-лимфоцитами. Помимо структурных элементов патогенов индукторами выработки ИЛ-8 являются провоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, кинины. Рецепторы для ИЛ8 (CXCRI и CXCRII) относятся к семейству родопсиновых рецепторов.
Интерлейкин-9 (ИЛ-9) - гликопротеин с мол, массой 32-39 кД, является фактором роста стволовых клеток, содействует росту Т-хелперов и тучных клеток, вырабатывается Th2, усиливая действие ИЛ-4 на выработку IgE, способствует развитию аллергий.
Интерлейкин-10 (ИЛ-10) - димер, открыт в 1989 г., его мол. масса составляет 35-40 кД. Наряду с ИЛ-2, ИЛ-4 и др. цитокинами ИЛ-10 входит в семейство 4-спиральных противовоспалительных цитокинов, является одним из основных регуляторов иммунного ответа, образует семейство интерлейки-на-10, в которое помимо ИЛ-10 входят полипептиды ИЛ-19, -20, -22, -24, -26. Объединенные в семейство цитокины характеризуются общностью строения и типом связывающих их рецепторов (тип II), но отличаются по биологическим свойствам.
ИЛ-10 подавляет функции Th1, выработку ИНФу дендритными клетками, ИЛ-2 и ИНФγ - Т-клетками, индуцируемый ИНФу и продуктами микробного происхождения (ЛПС) синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, -8, ФНО, Г-КСФ, ГМ-КСФ) моноцитами и макрофагами, синтез оксидантов макрофагами, экспрессию антигена В7 на АПК. Под влиянием ИЛ-10 угнетается экспрессия МНС-II, дифференцировка моноцитов в макрофаги и в дендритные клетки (DCI), подавляется эндоцитарная и антигенпредставляющая функции макрофагов, экспрессия молекул адгезии на клетках эндотелия, индуцируется образование Т-лимфоцитами регуляторных клеток (Tr1) и установление долгосрочной толерантности Т-клеток, синтез рецепторного антагониста ИЛ-1. Вместе с тем ИЛ-10 не действует на активированные Т-клетки и Т-клетки памяти, что может быть связано с отсутствием или низкой экспрессией рецепторных молекул для ИЛ-10 на этих клетках. Немаловажную роль играет ИЛ-10 и в регуляции функций В-клеток. Цитокин костимулирует размножение и созревание В-лимфоцитов, предотвращает их апоптоз и усиливает дифференцировку В-клеток в продуценты IgM, в комбинации с ТФРβ индуцирует продукцию IgA1 и IgA2, в комбинации с ИЛ-4 индуцирует образование IgC4 и подавляет синтез IgE. ИЛ-10 обеспечивает также активацию NK-клеток.
Считается, что отдельные вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса типа 2) синтезируют продукты, на 27-83% гомологичные ИЛ-10 и получившие название вирусных гомологов ИЛ-10 - vIL-10. Эти гомологи проявляют ингибирующую способность, идентичную ИЛ-10, однако более иммуносупрессивную по сравнению с нормальным ИЛ-10 человека.
ИЛ-10 вырабатывается активированными Th2, ЦТЛ и моноцитами, связывается рецепторами, относящимися к группе рецепторов для ИНФ (тип II). Рецептор для ИЛ-10 представлен двумя цепями ИЛ-10Rα (ИЛ 10R1) - CDw210a и ИЛ-10Rβ (ИЛ-10R2) - CDw210b. ИЛ-10Rα экспрессируется на большинстве гемопоэтических клеток и на отдельных негемопоэтических клетках (кератиноциты, фибробласты) в виде индуцибельной молекулы, связывает ИЛ-10 с высоким аффинитетом, опосредует иммуносупрессивный сигнал ИЛ-10. ИЛ-10Rβхарактеризуется как субъединица рецептора, мало значимая для связывания ИЛ-10, но необходимая для передачи внутриклеточного сигнала, постоянно экспрессируется на большинстве клеток и тканей.
Интерлейкин-19 (ИЛ-19) - гомотетрамер с мол. массой 35-40 кД, относится к семейству ИЛ-10, вырабатывается В-лимфоцитам и и активированными ЛПС моноцитами, индуцирует продукцию моноцитами ИЛ-6 и ФНОа и их апоптотическую гибель, участвует в регуляции воспалительных реакций. Цитокин способствует образованию реактивных видов кислорода и провоспалительных цитокинов, изменяет соотношение Th1/Th2 в результате угнетения выработки ИНФу и усиления продукции ИЛ-4 и ИЛ-13, усиливает синтез клетками молекул bсl-2.
Интерлейкин-20 (ИЛ-20) - димер, имеет мол. массу 18 кД, относится к семейству ИЛ-10, преимущественно вырабатывается моноцитами и кератиноцитами, аутокрин но регулирует их участие в воспалении, влияет на соотношение Th1/Th2. Цитокин участвует в развитии псориаза и в патогенезе ревматоидного артрита, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) синовиальными фибробластами, усиливает хемотаксис нейтрофилов в зону воспаления. Рецептор для ИЛ-20 характеризуется как гетеродимер, субъединицы которого (ИЛ-20R1 и ИЛ-20R2) имеют структурное сходство с рецептором для ИЛ-10.
Интерлейкин-22 (ИЛ-22) - гомодимер с мол. массой 25 кД, относится к семейству ИЛ-10, преимущественно вырабатывается активированными Th1, в частности клетками памяти фенотипа CD45RO, и тучными клетками, продуцируется также моноцитами, T- и В-клетками, NK-лимфоцитами. ИЛ-22 индуцирует образование клетками печени белков острой фазы, активирует продукцию β-дефензинов кератиноцитами, влияет на соотношение Th1/Th2 (подавляет выработку ИЛ-4 и стимулирует продукцию ИНФу). Цитокин связывается рецепторным комплексом, состоящим из субъединиц ИЛ-22R1 и ИЛ-10R2, субъединица ИЛ-10R2 является общей для ряда цитокинов - ИЛ-10, -22, -26, -28А, -29. Существует также растворимый (секреторный) одноцепочечный рецептор для ИЛ-22, кодируемый отдельным геном.
Интерлейкин-24 (ИЛ-24) вырабатывается моноцитами и Th2, а также NK-и В-клетками, фибробластами, меланоцитами, имеет мол. массу 35 кД. Цитокин индуцирует образование белков острой фазы гепатоцитами, продукцию ФНОα, ФНОγ и низкие уровни ИЛ-1β, ИЛ-12 и ГМ-КСФ моноцитами периферической крови человека, проявляет селективную активность против клеток карциномы молочной железы, индуцируя независимую от молекулы р53 апоптотическую гибель клеток-мишеней.
Интерлейкин-26 (ИЛ-26) - гомодимер с мол. массой 36 кД, относится к семейству ИЛ-10, вырабатывается Т-клетками памяти, в частности Тh1, и NK-лимфоцитами, индуцирует пролиферацию кератиноцитов и Т-клеток, активирует синтез ИЛ-8 и ИЛ-10, регулирует функции клеток эпителия слизистых, участвующих в локальных механизмах иммунитета. В формировании рецептора для ИЛ-26 участвуют полипептиды ИЛ-20R1 и ИЛ-10R2.
Интерлейкин-11 (ИЛ-11) - см. семейство ИЛ-6.
Интерлейкин-12 (ИЛ-12) - синонимы: NKSF (NK cells stimulatory factor - фактор стимуляции NK-клеток), CLMF (Cytotoxic lymphocyte maturation factor - фактор созревания цитотоксических лимфоцитов), впервые описан в 1989 г., включен в состав интерлейкинов в 1994 г., гетеродимер с мол. массой 70 кД, состоящий из субъединиц р35 с мол. массой 30-33 кД и р40 с мол. массой 35-44 кД. У лошадей, собак и мышей субъединица р35 экспрессируется постоянно, р40 - после активации макрофагов. Димер р40 может проявлять функции антагониста ИЛ-12. Показана возможность сохранения в цитоплазме макрофагов наработанного ИЛ-12, который быстро секретируется в Th1 в больших количествах при их активации. ИЛ-12 стимулирует дифференцировку Th0 в Th1 и защищает Th1 от апоптотической гибели, активируя B1-лимфоциты, повышает уровень аутоантител, стимулирует образование ЛАК-клеток. Под влиянием ИЛ-12 индуцируется миграция стволовых клеток в периферическую кровь и образуются экстрамедуллярные очаги кроветворения, обуславливающие при системном введении ИЛ-12 развитие гепато- и спленомегалии. ИЛ-12, угнетая синтез ИЛ-4, подавляет продукцию IgE, стимулирует выработку ИЛ-2 и ИНФγ Т-клетками и NK-лимфоцитами, вносит решающий вклад в противоопухолевую и противовирусную защиту организма, образует семейство цитокинов, в которое помимо ИЛ-12 входят ИЛ-23 и ИЛ-27. Провоспалительный цитокин ИЛ-12 вырабатывается моноцитами и макрофагами, дендритными клетками, В-лимфоцитами, кератиноцитами. Продуцируемый T-NK-клетками ИНФγ также стимулирует выработку ИЛ-12. Таким образом, ИЛ-12 является соединительным звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Цитокин продуцируется при взаимодействии АПК с Т-лимфоцитами и в эффекторную фазу клеточного иммунитета. Рецептор для ИЛ-12 (ИЛ12R) экспрессируется на мононуклеарах, состоит из двух субъединиц - β1 (CD212) и β2, совместная экспрессия которых формирует высокоаффинный рецептор.
Интерлейкин-23 (ИЛ-23) описан в 2000 г., относится к семейству ИЛ-12, образуется активированными дендритными клетками в виде гетеродимера при соединении дисульфидной связью субъединицы р40 ИЛ-12 (35-40 кД) с белком р19 (18,7 кД), проявляет такую же биологическую активность, как и ИЛ-12 - стимулирует образование Th1 и продукцию ИНФγ. Однако в отличие от ИЛ-12, стимулирующего наивные Th1-клетки, ИЛ-23 стимулирует Th1-клетки памяти. Отличия между ИЛ-12 и ИЛ-23 проявляются и при взаимодействии с рецепторными структурами - наиболее полную реализацию активности ИЛ-12 обеспечивает ИЛ-12Rβ2, тогда как 1171-23 - ИЛ-12Rβ1.
Интерлейкин-27 (ИЛ-27) открыт в 2002 г., относится к семейству ИЛ-12, образуется дендритными клетками, макрофагами, клетками эндотелия и плазматическими клетками в виде гетеродимера, состоящего из белка р28 - α-спиральной субъединицы ИЛ-27 и субъединицы, гомологичной внеклеточному домену рецептора для ИЛ-6. Показана гомологичность субъединиц гетеродимера с субъединицами ИЛ-12, Влияние ИЛ-27 на иммунный ответ характеризуется комплексностью - регуляторной и провоспалительной активностью. Цитокин индуцирует клональную экспансию наивных клеток фенотипа CD4, содействует дифференцировке Тh1, совместно с ИЛ-12 индуцирует выработку ИНФу СD4-Т-клетками, активирует противоопухолевую активность, опосредованную Т-клетками фенотипа CD8. Однако при дефиците ИЛ-27R в ответ на инфекцию у животных (мыши) развивается летальный, опосредованный Т-клетками воспалительный ответ, согласующийся с ролью ИЛ-27 в контроле Т-клеточного ответа. Рецептор для ИЛ-27 наиболее выраженно экспрессируется на NK- и NK-T-лимфоцитах, эффекторных Т-клетках и Т-клетках памяти, состоит состоит из цепи gp 130 ИЛ-6 и второй гомологичной цепи.
Интерлейкин-13 (ИЛ-13) впервые описан в 1982 г., относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов, вырабатывается с мол. массой 10 кД преимущественно Th2-клетками. Цитокин секретируется также ЦТЛ, NK- и NK-T-лимфоцитами, дендритными и тучными клетками, базофилами и эозинофилами, активированными В-лимфоцитами. Нго продукция играет важную роль в противогельминтной защите организма и в развитии аллергий. По структуре и биологическим характеристикам ИЛ-13 подобен ИЛ-4, стимулирует пролиферацию В-клеток и секрецию ими иммуноглобулинов, необходим для оптимальной индукции синтеза IgE, особенно при низких уровнях или дефиците ИЛ-4. Цитокин усиливает экспрессию на макрофагах интегринов и продукцию хемоаттрактантов для моноцитов, проявляет противовоспалительное действие, снижает выработку макрофагами ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12, подавляет экспрессию на фагоцитах FcyR, стимулирует макрофаги к слиянию и образованию ими гигантских клеток. ИЛ-13 стимулирует продукцию нейтрофилами антагониста ИЛ-1 - ИЛ-IRA. Считается, что в организме ИЛ-13 и ИЛ-4 не дублируют функции друг друга, а дополняют их. В то же время ИЛ-13 в отличие от ИЛ-4 не действует на Т-клетки и дифференцировку Th, поскольку Т-клетки рецептор для ИЛ-13 не экспрессируют. Высокоаффинный гетеродимерный рецептор для ИЛ-13 содержит цепи α1 (CD213α1) и α2 (CD213α2), цепь α1 (CD213α1) является общей с ИЛ-4R, Цепь al ИЛ-13R (ИЛ-13Rα1) является сигналпроводящей, цепь α2 (ИЛ-13Rα2) сигналпроводящей функцией не обладает, служит акцепторным фрагментом рецептора, связывающим ИЛ-13. Растворимая форма ИЛ-13Ra2 иной функции, кроме «рецептора-ловушки» не несет.
Интерлейкин-14 (ИЛ-14) является высокомолекулярным (мол. масса 60 кД) фактором роста В-клеток, способствует образованию В-клеток памяти, активируя экспрессию молекул bcl-2 повышает устойчивость В-лимфоцитов к апоптозу, подавляет продукцию иммуноглобулинов. ИЛ-14 вырабатывается Т-лимфоцитами и отдельными опухолевыми В-клетками.
Интерлейкин-15 (ИЛ-15) впервые описан в 1994 г., относится к 4-х α-спиральным цитокинам, имеет мол. массу 14-15 кД, вырабатывается активированными макрофагами, дендритными клетками, фибробластами, клетками эндотелия, структурно гомологичен ИЛ-2 и во многом подобен ему по биологической активности. Однако в отличие от ИЛ-2 ИЛ-15 преимущественно функционирует в виде мембранной формы, тогда как ИЛ-2 является секреторным цитокином. ИЛ-15 является фактором роста для активированных T-, B-, NK- и NK-T-клеток, содействует повышению устойчивости CD4-T-лимфоцитов к апоптозу, индуцируемому активацией клеток антигеном, содействует длительному выживанию CD8-Т-клеток памяти, но не влияет на пролиферацию покоящихся В-лимфоцитов и наивных Т-клеток, регулирует функции интраэпителиальных лимфоцитов, индуцирует дифференцировку NK-клеток из гемопоэтических предшественников, экспрессию хемокинов и рецепторов для хемокинов на Т-клетках, продукцию ИНФα и ГМ-КСФ, стимулирует образование антител классов IgM, IgG и IgA, вовлекает нейтрофилы, лимфоциты и NK-клетки в участки воспаления. Рецептор для ИЛ-15 экспрессируется на T- и N К-клетках, моноцитах, клетках эпителия и др., состоит из трех субъединиц - α, β и γ, из которых β и γ являются сигналпередающими, общими для ИЛ-2 и ИЛ-15. α-Субъединица сигналпередающей активностью не обладает, но связывает ИЛ-15 с высокой аффинностью, обеспечивает специфичность связывания цитокина. Связывание индивидуальных α-субъединиц с ИЛ-2 и с ИЛ-15 различается, ИЛ-2 при связывании усиливает экспрессию α-субъединицы, тогда как ИЛ-15 подавляет ее.
Интерлейкин-16 (ИЛ-16) - гомотетрамер с мол. массой 60 кД, полипептидные цепи которого имеют мол. массу ~ 17кД, вырабатывается Т-клетками, преимущественно фенотипа CD8, а также дендритными клетками, эозинофилами, тучными клетками, фибробластами, клетками микроглии. Рецептором для ИЛ-16 является CD4 Т-клеток - мономерный трансмембранный гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов. Связывание ИЛ-16 рецептором сопровождается усилением миграции и адгезии СD4-T-клеток, изменением их поверхностного фенотипа (усиливается экспрессия ИЛ-2R и антигенов МНС-11), активацией перехода Т-клеток из фазы G0 в фазу G1 клеточного цикла. ИЛ-16 является сильным хемоаттрактантом для CD4-T-клеток, эозинофилов, макрофагов и дендритных клеток, подавляет индуцированную антигеном пролиферацию клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека, кошек и обезьян (CD4 является рецептором не только для ИЛ-16, но также для молекул MHC-II и для антигена gp 120 ВИЧ). Продукция ИЛ-16 в астматических легких находится в прямой зависимости от количества инфильтрующих легкие СD4-Т-клеток. Поскольку продукция ИЛ-16 тучными клетками стимулируется гистамином, ИЛ-16 вовлекает в реакцию эозинофилы, играет важную роль в развитии аллергий.
Интерлейкин-17 (ИЛ-17) - провоспалительный цитокин с мол. массой 28-31 кД, преимущественно вырабатывается под влиянием ИЛ-23 Th-клетками (рис. 13.10), отличающимися от Th1 и Th2, образует семейство цитокинов интерлейкина-17, в которое входят ИЛ-17А, МЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25) и ИЛ-17Е Продукцию ИЛ-17 активируют также ТФРβ и ИЛ-6. Семейство охарактеризовано в 2000-2003 г. г. Участвуя в воспалительных реакциях, цитокины семейства вызывают тканевые повреждения. В то же время они важны для защиты организма от бактериальных инфекций. ИЛ-17 активирует гранулопоэз и экспрессию на клетках Г-КСФ (ИЛ-17Е), продукцию β-дефензинов, CC и CXC хемокинов, выработку цитокинов макрофагами и стромалъными клетками - ИЛ-1β, ИЛ-6, ПГE2, Г-КСФ, ФНО, экспрессию молекул адгезии (ICAM) на кератиноцитах и фибробластах, созревание дендритных клеток и продукцию отдельных компонентов системы комплемента - С3, В (ИЛ-17А), выработку ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 (ИЛ-17Е), ФНО (ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17F) и ИЛ-1 (ИЛ-17F) и др. Цитокины характеризуются структурным сходством, особенно ИЛ-17А и ИЛ-17F (50%-ная идентичность друг с другом и 10-30%-ная идентичность с другими цитокинами семейства), но их функции существенно различаются. Цитокины отличаются и по источникам их продукции. Так, ИЛ-17А вырабатывается Th- (ThIL-17) и γδТ-клетками, Th-T-клетками памяти, активированными клетками CD4CD45RO, NK - T-лимфоцитами; ИЛ-170 - дендритными клетками, макрофагами, покоящимися Т-лимфоцитами фенотипа CD4 и CD 19-В-клетками; ИЛ-17Р - активированными, но не покоящимися, Т-лимфоцитами фенотипа CD4 и активированными, но не покоящимися моноцитами.
Интерлейкин-18 (ИЛ-18) - см. семейство ИЛ-1.
Интерлейкин-19 (ИЛ-19) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-20 (ИЛ-20) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-21 (ИЛ-21) вырабатывается преимущественно активированными Т-клетками фенотипа CD4, имеет мол. массу -15 кД, гомологичен ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15, является медиатором клеточного иммунитета. Цитокин активирует пролиферацию и дифференцировку предшественников NK-клеток, стимулирует продукцию ИНФу, совместно с ИЛ-7 или ИЛ-15 активирует функции наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти фенотипа CD8, проявляет противоинфекционную и высокую противоопухолевую активность. ИЛ-21 подавляет выработку IgE, стимулирует продукцию IgG1, усиливает апоптоз В-лимфоцитов при их гиперактивации. Рецептор для ИЛ-21 экспрессируется на NK-, T- и В-лимфоцитах, кератиноцитах, отдельных миелоидных клетках, состоит из двух субъединиц. Одна цепь гетеродимера связывает ИЛ-21, тогда как другая (γ-цепь) является общей для ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21.
Интерлейкин-22 (ИЛ-22) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-23 (ИЛ-23) - см. семейство ИЛ-12.
Интерлейкин-24 (ИЛ-24) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-25 (ИЛ-25) - синоним ИЛ-17Е (см. семейство ИЛ-17).
Интерлейкин-26 (ИЛ-26) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-27 (ИЛ-27) - см. семейство ИЛ-12.
Интерлейкин-28 (ИЛ-28) - интерфероноподобный цитокин, синоним - ИНФλ2/3, вырабатывается дифференцирующимися из моноцитов дендритными клетками, коэкспрессируется с ИНФβ, имеет мол. массу 19,8 кД, проявляет противовирусную активность, стимулирует экспрессию на клетках MHC-I и МНС-11.
Интерлейкин-29 (ИЛ-29) - интерфероноподобный цитокин, синоним - ИНФλ1, вырабатывается дифференцирующимися из моноцитов дендритными клетками, его функции подобны ИЛ-28.
Интерлейкин-30 (ИЛ-30) - субъединица (р28) ИЛ-27, вырабатывается антигенпредставляющими клетками, функции сходны с ИЛ-27 - активирует наивные Т-клетки фенотипа CD4, совместно с ИЛ-12 содействует выработке ИНФγ Th1-лимфоцитами,
Интерлейкин-31 (ИЛ-31) - см. семейство ИЛ-6.
Интерлейкин-32 (ИЛ-32) провоспалительный цитокин, по-видимому, относится к семейству цитокинов ИЛ-1, обладает митогенными свойствами, стимулирует выработку ФНОα, продуцируется активированными NK-лимфоцитами и полиморфноядерными лейкоцитами.
Интерлейкин-33 (ИЛ-33) - см. семейство ИЛ-6.
Интерфероны (ИНФ)
Интерфероны (ИНФ) впервые описали в 1957 г, Изаакс и Линденман как молекулы, интерферирующие с вирусной инфекцией. Было показано, что аллантоисная жидкость куриных эмбрионов, обрабатываемых вирусом гриппа, способна индуцировать устойчивость к вирусной инфекции, в том числе к вирусам, индуцирующим образование интерферирующей субстанции. Впоследствии оказалось, что эта субстанция неоднородна и включает ряд молекулярных образований, хотя и достаточно сходных по структуре (40-80%-ная идентичность), но отличающихся по функциональной активности. На протяжении исследований были охарактеризованы интерфероногены, субстанции, активирующие помимо ДНК- и РНК-содержащих вирусов выработку интерферонов (полиионы, митогены, бактериальные липополисахариды, двуспиральная РНК и др.), группа интерферонов пополнялась новыми выявленными образованиями и в настоящее время включает интерфероны: альфа, бета, омега и др. Эта группа гликопротеинов составляет интерфероны I типа. В 70-х годах противовирусная активность была обнаружена также во взвеси активированных антигеном лейкоцитов, однако по изученным параметрам активная субстанция отличалась от ранее описанных и была обозначена как «иммунный» или γ-интерферон (ИНФγ). Этот цитокин характеризует II тип интерферонов. Выявление лейкоцитарной противовирусной активности дало основания для подразделения интерферонов по их происхождению. В 1980 г. была создана номенклатура основных, наиболее изученных, интерферонов, в соответствии с которой ИНФα был обозначен как макрофагальный, ИНФβ - как фибробластный, а ИНФγ - как лейкоцитарный. Оказалось, однако, что такое подразделение не является достаточно четким. Например, макрофагальный интерферон (ИНФα) могут синтезировать разные клетки, причем нескольких субтипов одновременно. Эти же клетки могут синтезировать и фибробластный интерферон (ИНФβ). В связи с этим в настоящее время интерфероны характеризуют по принадлежности к тому или иному типу (I или II), по субтипам и по функциональной активности.
Семейство интерферонов J типа (ИНФ-I)
Семейство ИНФ-I включает ИНФα, ИНФβ, ИНФω, ИНФε, ИНФκ и ИНФλ человека, а также отдельные интерфероны, выявленные у животных - ИНФτжвачных и ИНФβ свиней. ИНФ-I опосредуют ранние защитные реакции врожденного иммунитета на вирусную инфекцию, эффективны против бактерий и простейших, проявляют противоопухолевую и иммупорегуляторную активность, Действие ИНФ характеризуется видовой специфичностью, связывается рецепторами одного и того же вида. Однако продуцируемые ИНФ одного вида не действуют на клетки животных другого вида.
Среди ИНФ-I наиболее изучен ИНФα. Цитокин имеет мол. массу 16-27 кД, преимущественно вырабатывается макрофагами, его продуцируют также множественные формы лейкоцитов - дендритные клетки, NK- и Т-лимфоциты, а также группа специализированных лейкоцитов, именуемая плазмоцитоидными моноцитами. Эти клетки считаются предшественниками дендритных клеток второго типа, при активации вирусными или бактериальными патогенами они вырабатывают в 200-1000 раз больше ИНФα/β по сравнению с другими клетками крови. Их относят к категории NIPC (Natural interferon-producing cells - естественные интерферонпродуцирующие клетки). В связи с этим ИНФα часто называют лейкоцитарным интерфероном, а не макрофагальным. Оказалось также, что при соответствующей стимуляции ИНФα может вырабатываться всеми типами клеток. В качестве примера нередко приводят фибробласты. Необходимо отметить, что включение тех или иных клеточных форм в продукцию ИНФ в значительной степени определяется инфицирующим вирусным патогеном. Выработка ИНФα так же как ИНФр находится в сложных конкурентных взаимоотношениях с продукцией других цитокинов - блокируется ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 растворимым рецептором для ИНФα/β.
Продукция ИНФа кодируется у человека, по разным данным, 14-23 генами, у крупного рогатого скота - 10-12 генами. В отличие от других ИНФ (β, ε, κ, ω и γ), имеющих по 1 субтипу, ИНФα образует 12 субтипов, которые между собой гомологичны на -80%, с другими ИНФ - на 40%, но отличаются друг от друга по структуре и по антигенным свойствам. Активация эффекторных функций ИНФα обусловлена способностью цитокина активировать экспрессию MHC-I на инфицированных клетках, распознаваемых ЦТЛ фенотипа CD8 в ассоциации с вирусными антигенами. Как оказалось, ИНФα повышает также цитотоксическую активность T- и NK-клеток. Типичным индуктором выработки ИНФα является двунитевая РНК, синтезируемая при вирусной инфекции, рецептором для которой служит TLR3 (Toll-like receptor 3 - Толл-подобный рецептор 3).
Помимо способности активировать эффекторные клетки, включая и реакцию γδТ-лимфоцитов, ИНФа проявляет выраженную иммунорегуляторную активность, которая, по сути дела, является связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Цитокин проявляет аутокринную активность и стимулирует синтез ИНФα,β, активирует экспрессию ИЛ-12 и ИЛ-15, активирует дифференцировку дендритных клеток из моноцитов и стимулирует их созревание, активирует наивные Т-клетки и пролиферацию Т-клеток памяти, усиливает антигенспецифическую первичную активацию клеток, способствует продукции антител и переключению изотипов синтезируемых иммуноглобулинов - IgM на IgG2а и IgG3, но блокирует переключение IgM на IgG1 или IgE, индуцируемое ИЛ-4. Важным для формирования иммунного ответа является способность ИНФα стимулировать развитие Тh1, заключающаяся в содействии экспрессии на Т-клетках рецепторов для ИЛ-12 - одного из основных цитокинов, активирующих Th1. Свойствами, подобными ИНФα, обладает ИНФβ, Активация Th1 является одним из ярких примеров, показывающих, что ИНФ-1 реализуют свое действие не прямо, а через секреторное влияние на другие клетки (плейотропное действие), которые под влиянием индукции ИНФ-1 вырабатывают многие белки, ответственные за множественные эффекты интерфероновой системы. К их числу могут быть отнесены белки с противовирусной активностью, выработка которых индуцируется ИНФ-1 - MxA (подавляет рост, транскрипцию и другие этапы жизненного цикла PHK-содержащих вирусов); протеин-киназа R (PKR) - подавляет процессы транскрипции и трансляции вирусов; 2"-5"-олигоаденилатсинтетаза (2"-5"-OAS) - расщепляет одноцепочечную вирусную РНК.
Гликопротеин ИНФβ вырабатывается фибробластами, дендритными клетками, некоторыми клетками эпителия, имеет мол. массу 20 кД, по структуре и продуцентам отличается от ИНФα, но обладает практически одинаковым с ним механизмом действия, контролируется семейством генов, представленных по меньшей мере пятью членами.
Мономерный гликопротеин ИНФα) является одним из основных компонентов лейкоцитарного ИНФ, в отдельных случаях превосходит противовирусную активность ИНФα/β, вырабатывается моноцитами и лимфоцитами, а также клетками трофобласта у человека, лошадей и собак, отличается по структуре и антигенным свойствам от ИНФα и ИНФβ (активность не блокируется антителами против ИНФα и ИНФβ), подавляет пролиферацию многих опухолевых клеток, проявляет резко выраженную активность против РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
ИНФκ и ИНФλ - новые подтипы ИНФ-I типа. ИНФκ вырабатывается неактивированными кератиноцитами, моноцитами и дендритными клетками, характеризуется ~30%-ной гомологичностью с другими ИНФ-I типа. Другой ИНФ - ИНФλ гомологичен с ИНФα всего лишь на 15-19%, образует семейство, членами которого являются ИНФλ1 (ИЛ-28А), ИНФλ2 (ИЛ-28В) и ИНФλ3 (ИЛ-29) структурно и функционально подобен ИНФ-I типа, в то же время характеризуется структурной подобностью с белками семейства ИЛ-10.
ИНФτ крупного рогатого скота и ИНФδ свиней вырабатываются клетками трофобласта. Трофобластный ИНФ играет важную роль в регуляции иммунного ответа самки по отношению к ее плоду.
Несмотря на различия в строении, все ИНФ-I типа, за исключением ИНФλ, связываются одним и тем же рецептором - IFNAR. Рецептор экспрессируется на многих клетках организма, включая T-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, фибробласты, характеризуется как гетеродимер, состоящий из двух структурно-родственных полипептидных цепей β1 (IFNAR1) и β2 (IFNAR2). В рецепторе цепь β2 представлена двумя формами - длинной (βL) и короткой (βS). Короткая цепь в отличие от длинной сигналпроводящей способностью не обладает. Рецептор для ИНФλ, включая его разновидности (ИНФλ1, ИНФλ2, ИНФλ3), имеет другую структуру и состоит из двух субъединиц - специфической цепи ИНФλR1 (ИЛ-28Rα) и цепи, общей для ИЛ-10 и ИЛ-22 - ИЛ-10R2.
Интерферон-гамма (ИНФγ). Этот ИНФ, как отмечалось выше, именуют «иммунным» или «лейкоцитарным», а также «ИНФ типа 2», «Т-клеточным ИНФ», «фактором, активирующим макрофаги», он формирует группу ИНФ - ИНФ-II (интерфероны второго типа).
Мономерный ИНФγ имеет мол. массу, по разным данным, от 17,1 до 25 кД, биологически активен только в виде гомодимера, его мол. масса составляет 40 кД, пространственная организация белковой глобулы имеет сходство с ИНФβ, однако по биологической активности эти ИНФ существенно различаются и не гомологичны но аминокислотной последовательности. ИНФγ вырабатывается NK-клетками и лимфоцитами фенотипов CD4 (Th1) и CD8 (ЦТЛ), возможно его образование в небольших количествах макрофагами, дендритными клетками, NK-T- и γδТ-лимфоцитами, Treg. Образование ИНФγ подавляет ТФРβ, ИЛ-12 и ИЛ-18 усиливают выработку ИНФγ и подавляют экспрессию рецепторов для ТФРβ. Продукцию ИНФγ может стимулировать также ИЛ-2. Цитокин характеризуется антивирусной активностью, сопоставимой с ИНФ-Т, однако вносит больший вклад в процессы иммунорегуляции. ИНФγ активирует NK-клетки, стимулирует дифференцировку Th0 в Th1 и участвует в регуляции баланса Th1/Th2, подавляя дифференцировку Тh2, стимулирует экспрессию MHC-I и МНС-II, регулирует синтез изотипов иммуноглобулинов В-лимфоцитами (стимулирует выработку IgG2a и подавляет продукцию IgG1, lgG3 и IgH), регулирует апоптотическую гибель нормальных, трансформированных и инфицированных клеток.
Рецептор для ИНФγ состоит из двух субъединиц - цепей α и β. ИНФγ связывается двумя не взаимодействующими α-цепями, высокоаффинное связывание цитокина обеспечивается дополнительным участием в функционировании рецепторного комплекса двух β-цепей.
Фактор некроза опухоли (ФНО) и его суперсемейство
В 1975 г. Е. Carswell и соавт. описали фактор, накапливающийся в крови сенсибилизированных микобактериями мышей после введения ЛПС и способный проявлять прямое некротическое действие на опухолевые клетки. Цитокин был назван фактором некроза опухоли (TNF - Tumor necrosis factor) и оказался идентичным ранее описанному цитокину - кахектину. Структурнофункциональные исследования цитокинов обнаружили, что растворимый фактор - лимфотоксин-α, продуцируемый Т-клетками и лимфобластными В-клеточными линиями в ответ на активирующие стимулы характеризуется существенной степенью гомологичности с ФНО, проявляет во многом сходную биологическую активность, в частности противоопухолевую, связывается одними и теми же рецепторными структурами. Было сформировано семейство ФНО, в которое вошли выявленные цитокины. ФНО/Кахектин получил титул ФНОα, a лимфотоксин-α - ФНОβ. Позже был обнаружен еще один лимфотоксин, преимущественно в мембранной форме, названный лимфотоксином-β. Этот цитокин включен в семейство ФНО под именем ФНОс. В настоящее время семейство ФНО включает более 20 цитокинов (табл. 13.9), его именуют как суперсемейство фактора некроза опухоли - TNFSF (Tumor necrosis factor superfamily).
ФНО характеризуется как гомотримерный гликопротеин с мол. массой 25 кД, преимущественно вырабатывается активированными клетками системы мононуклеарных фагоцитов, но может продуцироваться также T- и В-лимфоцитами, тучными и эндотелиальными клетками, фибробластами. ФНО существует в мембранной и растворимой формах. Мембранный цитокин связывается с рецепторами для ФНО типа II, отщепляется от клеточной поверхности, ассоциированной с мембраной металлопротеиназой. Три из высвобождаемых полипептида (мол. масса каждого 17 кД) полимеризуются и образуют циркулирующий ФИО с мол. массой 51 кД. Секретируемый ФИО представлен в виде пирамиды треугольной формы, каждая сторона которой образована одной субъединицей. В результате молекула цитокина может быть связана одновременно тремя рецепторными молекулами.
Рецепторы для ФНО экспрессируются на большинстве клеточных форм в виде двух структур, связывающих как ФНОα, так и ФНОβ с весьма низкой аффинностью. Один из них, рецептор типа I - ФНО-RI (CD120а), имеет мол. массу 55 кД, другой - рецептор типа II - ФНO-RII (CD120b). Рецептор ФНО-RI характеризуется большей аффинностью связывания (Kd - 1"10в-9 М) и более важен для функционирования цитокина, по сравнению с ФНО-RII (Kd 5"10в-10 М). Считается, что большинство биологических активностей ФНО опосредуется через ФНО-RI, тогда как через ФНО-RII преимущественно реализуется сигналпередающая функция клеток системы иммунитета. Растворимые формы рецептора (рФНО-R) являются «ловушками» для ФИО.
Инфекции проявляют мощное индукторное действие на выработку ФНО. Инфицирование вирусными патогенами или другими инфектами, в частности грамотрицательными бактериями, высвобождающими множество различных продуктов индуцирующих выработку ФНО, сопровождается образованием больших количеств цитокина. Наиболее сильная выработка ФНО наблюдается в результате взаимодействия бактериального ЛПС с TLR фагоцитов. ИНФγ, вырабатываемый в этих условиях T- и NK-клетками, усиливает синтез ФНО макрофагами, активированными ЛПС. Стимулирующее влияние на образование ФНО оказывают также ИЛ-1, ИЛ-6, М-КСФ, ГМ-КСФ. Более того, ФНО активирует макрофаги для повышенной собственной продукции. В значительной степени такие воздействия определяют не только уровень секретируемого цитокина, но и степень действия ФНО, существенно зависящего от его концентрации.
При низких уровнях (порядка 10в-9 M) ФНО действует преимущественно локально, индуцирует экспрессию MHC-I на клетках, молекул адгезии (селектины и лиганды для лейкоцитарных ингтегринов) на клетках эндотелия сосудов, обеспечивающую их адгезивность для лейкоцитов - нейтрофилов, а затем моноцитов и лимфоцитов и их накопление в очаге воспаления. Одновременно с этим ФНО стимулирует микробицидную активность нейтрофилов и макрофагов, активирует секрецию макрофагами ИЛ-1 (эффект каскадности) и клетками эндотелия и макрофагами хемокинов. ФНО и ИЛ-1, являясь провоспалительными цитокинами, проявляют множество аналогичных биологических активностей, секреция хемокинов сопровождается повышением аффинности лейкоцитарных интегринов, хемотаксиса лейкоцитов и их вовлечением в воспалительную зону.
При более высоких концентрациях ФНО попадает в кровь, снижая нормальные антикоагулянтные свойства эндотелия, вызывает образование внутрисосудистых тромбов, стимулирует образование белков острой фазы клетками печени, активирует образование больших количеств ИЛ-1, индуцирует пирогенный эффект, стимулируя синтез простагландинов клетками гипоталамуса. Это приводит к угнетению кроветворения и к кахексии (атрофия мышечной и жировой ткани вследствие индуцируемого ФНО снижения аппетита, подавления синтеза липазы, обеспечивающей освобождение жирных кислот от липопротеинов и использование их тканями; в результате наблюдается гипотония мышечной ткани и сосудистой системы, истощение подкожной жировой клетчатки, отеки и др.).
Повышенные концентрации цитокина (порядка 10в-7 М), индуцированные бактериемией грамотрицательными микробами, вызывают развитие септического шока, индуцируют выраженные изменения метаболизма, например снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, несовместимого с жизнью (чрезмерное, невосполнимое печенью, употребление глюкозы мышечной тканью).
Отмечается также противоопухолевое и противовирусное действие ФНО, способность цитокина активировать протеазы (каспазы) - основные медиаторы апоптотической гибели клеток.
Другой цитокин - ФНОβ (лимфотоксин-α) - по спектру биологической активности, мол. массе и структуре сходен с ФНОα, оба цитокина, как отмечалось выше, связываются одними и теми же рецепторными структурами. Вместе с тем биологическая активность ФНОβ по сравнению с ФНОα, по-видимому, выражена слабее. Кроме того, в отличие от ФНОα основным продуцентом ФНОβ являются активированные Т-лимфоциты и фибробласты, цитотоксическая активность Т-клеток частичным образом опосредуется через секретируемый ФНОβ, мембранная форма цитокина, по-видимому, отсутствует. Общая гомологичность двух цитокинов составляет примерно 30%. Различия между цитокинами характеризуются и скоростью их образования. После активации фагоцитов секреция ФНОα определяется через -40 минут, максимум секреции регистрируется через 1,5-3 часа, тогда как после активации Т-лимфоцитов секреция ФНОβ определяется только лишь через 2-3 суток.
Помимо указанных цитокинов (ФНОα, ФНОβ и ФНОс) членами суперсемейства являются такие молекулы, как: OX40L (gp34) - костимулирует пролиферацию активированных Т-клеток; трансмембранный гликопротеин CD154 (взаимодействие CD 154 Т-клеток с CD40 АПК обеспечивает развитие В-клеток памяти, играет важнейшую физиологическую роль в иммунном ответе); Fas-лиганд (CD95L, играет центральную роль в индукции апоптоза); CD70 (регулирует функции T- и В-лимфоцитов); CD 153 (участвует в индукции апоптоза, индуцирует выработку ИЛ-4, подавляет В-клеточный ответ, дифференцировку В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов); CD137L (играет роль в качестве костимулирующей или сигналпередающей молекулы); TRAIL (TNF related apoptosis induced ligand) - родственный ФНО лиганд, индуцирующий апоптоз, вызывает апоптоз многих опухолевых клеток; лиганд RANK - фактор дифференцировки остеокластов, участвует в регуляции апоптоза; TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis) - слабый индуктор апоптоза, родственный ФНО, секретируется NK-клетками и макрофагами, характеризуется как трансмембранный гликопротеин, индуцирует апоптотическую гибель клеток, проявляет хемотаксические свойства и цитотоксичность против некоторых опухолевых клеток; LIGHT - трансмембранный белок II типа, растворимая форма которого ингибирует пролиферацию многих опухолевых клеток, и др. Каждый из цитокинов суперсемейства получил порядковый номер (табл. 13.9).
Трансформирующий фактор роста (ТФР) и его семейство
Трансформирующий фактор роста (TGF - Transforming growth factor) имеет 5 изотипов, три из которых (ТФРβ1, ТФРβ2 и ТФРβ3) определяются у млекопитающих, ТФРβ4 - у кур и ТФРр5 - у шпорцевых лягушек (Xenopus laevis). Клетки иммунной системы млекопитающих преимущественно синтезируют ТФРβ1. В связи со структурным сходством ряда растворимых факторов (GDF - Growth differentiation factors, ростовые дифференцировочные факторы; GDNF - Glial-derived neurotrophic factors, глиальные нейротрофические факторы; BMP - Bone morphogenic proteins, белковые факторы морфогенеза костей; и др.) с ТФР и довольно большой их гомологичностью (25-40%) в аминокислотной последовательности образовано семейство ТФР, насчитывающее в настоящее время около 40 членов.
ТФР открыт в 1978 г., является гомодимером с мол. массой около 25 кД, продуцируется активированными Т-клетками, в частности Th3, и макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, дендритными клетками, тромбоцитами, клетками эндотелия и многими другими клеточными формами. Зрелый гомодимер ТФРβ1 секретируется в латентной неактивной форме, содержащей наряду с ТФРβ1 полипептидные цепи, которые отщепляются ферментами (катепсин, плазмин и др.) до связывания цитокина с рецептором. Латентная форма ТФРβ1 связывается с внеклеточным матриксом и сохраняется в нем в неактивной форме, образуя цитокиновое депо. Высвобождение цитокина происходит под влиянием различных факторов, в т.ч. воспалительного характера. Рецептор для ТФР состоит из двух различных трансмембранных гликопротеиновых субъединиц - TOPβRII с сигналпроводящей способностью, обеспечиваемой доменом с серин/треонин киназной активностью, и ALK5 (Activin receptor-like kinase-5). Мол. масса субъединиц составляет 70 и 55 кД соответственно. Рецептор для ТФР экспрессирует большинство клеточных типов, включая нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, фибробласты, T- и В-лимфоциты.
Основные точки приложения ТФР - иммунорегуляция, преимущественно супрессивного характера, регуляция клеточного деления, активация отложений белков внеклеточного матрикса. ТФР подавляет иммунный ответ, Цитокин супрессирует пролиферацию T- и В-клеток, стимулирует их апоптотическую гибель, обеспечивая при этом высвобождение ТФРβ апоптотическими Т-клетками. ТФР угнетает также гемопоэз, эффекторные функции Т-лимфоцитов, продукцию ИНФγ и ИЛ-12 клетками памяти. Цитокин блокирует образование Th1 и Th2, в комбинации с ИЛ-6 содействует дифференцировке клеток, секретирующих ИЛ-17. Ингибируя активацию марофагов и действуя на клетки эндотелия и нейтрофилы, ТФР угнетающим образом действует на реакции врожденного иммунитета, подавляет формирование NK-клеток. Регулируя взаимодействие фолликулярных дендритных клеток с В-лимфоцитами, ТФР подавляет их пролиферацию. ТФР регулирует также переключение продукции изотипов иммуноглобулинов, в частности стимулирует выработку IgA. Немаловажная роль принадлежит ТФР в процессах ангиогенеза. Действуя на синтез коллагена макрофагами и на выработку ферментов, модифицирующих матрикс, цитокин регулирует тканевые повреждения после локальных иммунных и воспалительных клеточных реакций, способствует заживлению ран. Отмечается также роль ТФР в регуляции миграции клеток в период эмбрионального развития и в процессах установления иммунологичской толерантности.
Колониестимулирующие факторы и регуляция функций гемопоэтических предшественников
Первые представления о колониестимулирующих факторах были получены в конце 60-х годов прошлого столетия при изучении функций клеток-предшественников, формирующих колонии разных клеточных типов в системах с полужидким агаром, предложенных D, Metcalf. В настоящее время эта группа цитокинов включает колониестимулирующие факторы, фактор стволовых клеток, лиганд Fit-3, эритро- и тромбопоэтин. В эту же группу входит ряд вышеописанных цитокинов - ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11 и др. Основная функция этих факторов - активация процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников, дифференцирующихся в направлении различных ростков кроветворения. По милю этого, в эту группу цитокинов могут быть включены и другие малоизученные факторы, но оказывающие существенное влияние на колониеобразующие функции гемопоэтических предшественников не только in vitro, но и in vivo. Имеются в виду, в частности, продуцируемые В-лимфоцитами факторы неиммуноглобулиновой природы, необходимые для образования костномозговыми клетками селезеночных колоний (KOEc) и для контроля функций стволовых клеток Т-лимфоцитами. Известны также факторы Т-клеточной природы - тимо-поэтины, оказывающие выраженное регуляторное действие на гемопоэтические функции клеток-предшественников.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) - гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ), макрофагальный КСФ (М-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) вырабатываются активированными Т-клетками, макрофагами, клетками эндотелия и стромальными клетками костного мозга, действуют на костномозговые клетки-предшественники и способствуют их дифференцировке в различные формы лейкоцитов.
Г-КСФ характеризуется глобулярной структурой, его мол. масса равна 21 кД, связывается с высокой степенью аффинности рецептором, состоящим из одной полипептидной цепи с мол. массой около 150 кД, способствует образованию нейтрофилов, их хемотакси ческой активности и восполнению дефицита в очагах воспаления.
М-КСФ - соединенный дисульфидной связью димер, существует в растворимой и в связанной с клеточной мембраной форме, имеет мол. массу 90 кД, активирует процессы пролиферации и дифференцировки моноцитарных предшественников в макрофаги, усиливает их микробицидные свойства, противоопухолевую активность и антителозависимую цитотоксичность. Рецептор для М-КСФ представлен одной трансмембранной молекулой, обладающей сигналпередающими свойствами, димеризуется при связывании цитокина, характеризуется высокоаффинным связыванием М-КСФ.
ГМ-КСФ содействует процессу дифференцировки костномозговых клеток-предшественников в дендритные клетки и моноциты; активирует образование перекиси и экспрессию молекул адгезии нейтрофилами, их фагоцитарную и хемотаксическую активность, антителозависимые цитотоксические свойства; синтез лейкотриена C4 и продукцию перекиси эозинофилами; образование перекиси, экспрессию МНС-II, фагоцитарную и цитотоксическую активность макрофагов. По сравнению с ИЛ-3 ГМ-КСФ действует на более дифференцированную популяцию миелоидных клеток. Цитокин связывается рецепторами, состоящими из двух субъединиц - α и β. С α-субъединицей ГМ-КСФ связывается с низкой аффинностью, β-субъединица не связывает цитокин, но повышает аффинность связывания ГМ-КСФ α-субъединицей, обладает сигналпроводящей активностью.
Фактор стволовых клеток (SCF - Stem cell factor) , синонимы - kit-ligand (кит-лиганд), Steel factor («стальной» фактор, выявлен при изучении мутаций у мышей с нарушениями гемопоэза, назван по специфической окраске волос). Цитокин имеет мол. массу 24-36 кД, синтезируется в виде трансмембранного или секреторного белка преимущественно стромальными клетками костного мозга, а также клетками других тканей - мозга, легких, почек, плаценты. Рецептором для SCF является клеточный продукт протоонкогена c-kit (CD117), мол. масса рецептора равна 145 к Д. SCF активирует процессы размножения и созревания стволовых кроветворных клеток и ранних коммитированных клеток-предшественников разных рядов кроветворения, обеспечивает чувствительность стволовых клеток костного мозга к действию других цитокинов, не являющихся колониестимулирующими, действует на клетки синергично с ИЛ-3, ИЛ-7 и ГМ-КСФ. SCF является основным фактором роста и хемотакси-чески м фактором тучных клеток, активирует размножение ранних предшественников Т-лимфоцитов в тимусе.
Fit-лиганд активирует процессы размножения и созревания кроветворных клеток-предшественников, в частности моноцитов и В-лимфоцитов, действует преимущественно в комбинации с другими цитокинами. Более эффективно, по сравнению с SCF, взаимодействует с ИЛ-3, ИЛ-7 и ГМ-КСФ, функционирует в виде нескольких изоформ. Цитокин синтезируется в качестве связанного с клеточной поверхностью фактора и в виде растворимой формы (димер) стромальными клетками костного мозга, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия. Рецептор для Fit-лиганда экспрессируется пре-В-лимфоцитами и клетками миеломоноцитарного ряда.
Эритропоэтин (Еро - Erythropoietin) относится к семейству цитокиновых белков I типа, имеет мол. массу 18000 кД, вырабатывается в основном почками (в ответ на падение парциального давления кислорода в ткани), частично - гепатоцитами и клетками эпителия печени, активирует образование эритроцитов коммитированными эритроидными клетками-предшественниками, участвует в процессах ангиогенеза. Стандартный рекомбинантный Epo человека имеет специфическую активность 130000 МЕ/мг белка. Рекомбинантный Epo человека в зависимости от наличия углеводных остатков делят на две формы - α (9% углеводов) и β (24% углеводных остатков), однако обе формы характеризуются одинаковой клинической эффективностью и биологической активностью. Рецептор для EPO - гомодимер с мол. массой 66 кД, взаимодействует с одной молекулой ЕРО, относится к семейству трансмембранных цитокиновых рецепторов I типа.
Тромбопоэтин (Тро - Thrоmbopoietin) имеет мол. массу 60 кД, преимущественно вырабатывается клетками печени, продуцируется также клетками почки, скелетной мышцы, фибробластами, клетками эпителия. Рецептор для Tpo (полипептидная цепь, одна молекула Tpo связывается с двумя мембранными рецепторами) экспрессируется на ранних гемопоэтических и коммити-рованных предшественниках, мегакариоцитах и зрелых тромбоцитах, но не на клетках других ростков кроветворения, активирует процессы размножения и созревания мегакариоцитов, регулирует продукцию тромбоцитов.
Хемокины
Хемокины (производное от «Хемотаксические цитокины») - суперсемейство (около 50 членов) структурно гомологичных полипептидов (табл. 13.10), вовлекающих лейкоциты в процесс миграции и регулирующих их поступление из крови в ткани. Цитокины вырабатываются в ответ на воспалительные стимулы и вовлекают лейкоциты в воспалительный процесс или продуцируются конститутивно в разных тканях и вовлекают лейкоциты (дендритные клетки, T- и В-лимфоциты, включая активированные эффекторные клетки или клетки памяти) в процесс миграции в ткани, в т.ч. в нелимфоидные (кожа, слизистые оболочки) в отсутствие воспаления. В этих случаях определяется селективность миграции клеток в различные анатомические участки, зависящая от экспрессии на клетках хемокиновых рецепторов. Цитокины наиболее многочисленных семейств хемокинов CC и CXC продуцируются моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, клетками эндотелия, эпителия, фибробластами. Отдельные хемокины вырабатываются активированными антигеном Т-лимфоцитами. Их продукция активируется ФНО и ИЛ-1. Цитокины семейства CXC участвуют в ангиогенезе.
Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, являющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF-a и IL-12 на ЕК. Способность IL-10 ингибировать продукцию IL-1, IL-6, TNF-a макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается.
Такое действие на макрофаги оказывают, например, ИК. При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций.
Интерлейкин 4
К противовоспалительным цитокинам относится интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции ТН2. Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция IL-4 -это контроль пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа. IL-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцитов/макрофагов. IL-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-C"SF этими клетками.
IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE2, но стимулирует продукцию PAF. Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.
Противовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точки зрения возможного его лечебного применения.
