Наследственная атрофия зрительных нервов лебера. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: генетика, лечение

Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера, или атрофия зрительного нерва Лебера, является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин.

Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C , соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

Нарушения при атрофии зрительных нервов Лебера ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. При заболевании обнаруживают аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако, избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.

Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванное билатеральной атрофией зрительного нерва. Как правило, вначале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 6-8 недель) присоединяются изменения второго зрительного нерва. Боли при движении глазных яблок не характерны для данного синдрома и чаще встречаются при остром неврите зрительного нерва.

У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы отмечены у 45-60% лиц с LHON . Одним из относительно часто встречающихся симптомов является тремор, он встречается у 20% больных.

Заболевание манифестирует, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках.

Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. Иногда выявляются неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, в некоторых случаях симптоматика схожа с рассеянным склерозом.

Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большей частотой среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), Провоцирующим фактором начала и развития заболевания являются факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций. Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.

Диагноз НАЗНЛ устанавливается после подробного обследования, в которое входит исследование глазного дна, исследование полей зрения для выявления центральной скотомы, регистрация зрительных вызванных потенциалов для подтверждения вовлечения в процесс зрительного нерва, электроретинография для исключения заболеваний сетчатки, оптическая когерентная томография для выявления характерных структурных изменений слоя нервных волокон сетчатки, нейровизуализация для исключения других заболеваний и ДНКдиагностика для верификации диагноза.

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими заболеваниями, поражающими зрительный нерв. Условно все эти заболевания могут быть разделены в соответствии с паттерном зрительных нарушений. Выделяют паттерн ретробульбарного неврита (РБН), ишемической невропатии, инфильтративного поражения, компрессионного воздействия, токсической невропатии и наследственной дегенерации.

В литературе описаны отдельные наблюдения, указывающие на эффективность терапии НАЗНЛ идебеноном, синтетическим предшественником коэнзима Q10, в качестве монотерапии и в сочетании с витаминами.

НАЗНЛ является одной из основных причин медленно прогрессирующей двусторонней безболевой атрофии зрительных нервов. При развитии подобного паттерна зрительных нарушений должен быть собран подробный семейный анамнез и проведена ДНК-диагностика для исключения НАЗНЛ. Постановка верного диагноза позволит избежать необоснованных назначений, провести патогенетическое лечение и медико-генетическое консультирование.

Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Попова ЕВ.12, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3

1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия

2РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия

3ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия

Harding-синдром - наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы

Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «НагМ^-синдром - сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается современное представление о патогенезе.

Ключевые слова: НагМщ-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/

Введение

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) является заболеванием, передающимся от матери к потомству, в основе которого лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Данное заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером . В последующем, в 1964 году, было опубликовано описание сочетания LHON и рассеянного склероза у одного пациента . Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и рассеянного склероза группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом . При последующем детальном исследовании LHON и рассеянного склероза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито-хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве-

роятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе . Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы . В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений по данным МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения. В подтверждение неоднозначности современной трактовки очаговых изменений при сочетании LHON с рассеянным склерозом (Ш^щ-синдром) приводим клинический случай.

Клинический случай

На базе Межокружного отделения рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с отделением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный

© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: [email protected]

For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: [email protected]

центр неврологии» наблюдается молодая пациентка 1997 года рождения с отягощенной наследственностью по материнской линии в отношении болезни Лебера и сахарного диабета.

Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года в виде снижения зрения на правый глаз, не сопровождающегося болевым синдромом, и пареза правого лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было выявлено три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга (рис. 1). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро-

ван оптический неврит справа без болевого синдрома. По месту жительства была проведена гормональная пульс-терапия с частичным регрессом неврологической симптоматики, и в последующем осуществлялся клинико-МРТ-мониторинг.

Следующее ухудшение состояния пациентка отметила в октябре 2012 года в виде повторного эпизода снижения зрения на правый глаз без болевого синдрома. При проведении МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отмечается появление двух новых очагов: в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. При исследовании толщины зрительных нервов по данным МРТ головного мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а-г), Т1 после

введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)

Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а-в, е), Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического

накопления последнего не выявлено.

Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой ретробульбарной клетчатки)

Примечание: отмечается уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см).

Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга с контрастным усилением от 14.03.14 в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного вещества (б, г)

Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТЬе-позвонка определяется очаг с нечеткими контурами. После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

жировой ретробульбарной клетчатки) было обнаружено уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см) (рис. 3). Проведена генетическая консультация на предмет болезни Лебе-ра - выявлена мутация 3460G/A. При исследовании ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли-гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе-ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding-синдром). Назначена терапия препаратом интерферон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю.

На фоне назначенной терапии проводилось клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой-либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. В марте 2014 года на фоне полного клинического благополучия на МРТ спинного мозга с контрастным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТИ6-позвонка очаг с нечеткими контурами (рис. 4). После введения контрастного ве-

щества патологического накопления последнего не обнаружено. По данным МРТ головного мозга отрицательная динамика не выявлена. Терапия препаратом интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При последующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо динамики обнаружено не было до осени 2015 года, когда на повторной МРТ головного мозга с контрастным усилением и по сравнению с предыдущими данными было определено появление нового очага в правых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги имеют прежние характеристики и несколько уменьшились в размерах.

Таким образом, представлен клинический случай сочетания LHON и рассеянного склероза у молодой пациентки с отягощенной наследственностью в отношении носительства мутации болезни Лебера

Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR (в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,

несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).

по материнской линии. Диагноз болезни Лебера подтвержден генетически - обнаружена мутация 3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Данной пациентке в соответствии со стандартами лечения рассеянного склероза назначена терапия препаратом интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается появление новых очагов, что, с одной стороны, можно расценивать как субклиническую неэффективность проводимой патогенетической терапии рассеянного склероза, а с другой - как естественное течение болезни Лебера, для которой, как известно, также может быть характерно образование очагов в ЦНС.

Обсуждение

Исходя из проведенного анализа опубликованных к настоящему времени данных, становится очевидным, что дебют заболевания LHON в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода. Выделяют и некоторые гендерные особенности LHON и Harding-ма: так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеянным склерозом наблюдается чаще среди женщин (примерно до 2/3 случаев) . В связи с этим в настоящее время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин может быть фактором риска развития либо радиологи-чески изолированного синдрома, либо рассеянного склероза .

Ряд проведенных научных исследований показал, что в основе патогенеза LHON лежат точечные мутации митохондриальной ДНК. Так, например, согласно данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри-ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем проводились более углубленные исследования и были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. Было также отмечено, что в большинстве случаев мутации затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфорилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенерации при рассеянном склерозе . Именно различия в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми-тохондриальных генов при LHON могут повлиять на

генетическую предрасположенность к рассеянному склерозу . Но, несмотря на это, к настоящему времени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным, и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения данной категории больных также остается открытым.

– наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения. Основной механизм наследования заболевания – аутосомно-рецессивный, но есть также формы, передающиеся по аутосомно-доминантному принципу. Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий . Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65.

Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины амавроза Лебера

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки . Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения. Инозин-5"-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

• Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
• Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
• Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
• Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
• Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
• Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
• Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм , который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость , косоглазие , сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус , катаракта , глаукома . При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика амавроза Лебера

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии . Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

При осмотре глазного дна относительно долгое время (первые несколько лет жизни) никаких изменений может не регистрироваться. Первыми, но не специфическими офтальмологическими симптомами амавроза являются нистагм, косоглазие, замедленная или отсутствующая реакция зрачков на свет. Возникающие со временем изменения сетчатки сводятся к появлению пигментных или непигментированных пятен различного размера, сужения артериол, бледности диска зрительного нерва. К 8-10 годам практически у всех больных наблюдаются костные пигментные тельца, расположенные по периферии глазного дна. Характерным признаком является более быстрое прогрессирование изменений на сетчатке по сравнению с функциональными нарушениями зрения, которые развиваются относительно медленно. До развития слепоты острота зрения составляет 0,1 и менее, часто регистрируется дальнозоркость, светобоязнь.

У подростков и взрослых людей помимо указанных симптомов могут диагностироваться кератоконус и катаракта. Электроретинография при амаврозе Лебера, как правило, отражает сильное снижение амплитуды всех волн или их полное отсутствие. Генетические исследования позволяют выявить поврежденный ген и тип мутации только в 50-60% случаев (частота наиболее распространенных повреждений генов). Подавляющее большинство клиник производят секвенирование последовательностей с целью выявления мутаций только в отношении генов RPE65, CRX, CRB1, LCA5 и KCNJ13.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение и прогноз амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

Амавроз Лебера – генетическое офтальмологическое заболевание, приводящее к значительному ухудшению зрительной функции (вплоть до ее полной утраты). В его основе лежит необратимое поражение светочувствительных клеток сетчатой оболочки глазного яблока (колбочек и палочек).

Амавроз Лебера относится к редким наследственным патологиям: он встречается с частотой 3 случаев на каждые 100 000 новорожденных. Примерно каждый 5-й случай врожденной слепоты или слабовидения обусловлен амаврозом Лебера.

Причины и факторы риска

Врожденный амавроз Лебера – это целая группа дистрофий сетчатки, вызванных различными генетическими причинами. Наиболее часто она наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для развития патологии ребенок должен получить мутированный ген и от матери, и от отца.

Прогноз при амаврозе Лебера негативный: дети либо необратимо слепы от рождения, либо теряют зрение в течение первых десяти лет жизни.

Существует несколько форм амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. В этой ситуации для возникновения дистрофического процесса в сетчатой оболочке глазного яблока достаточно только одного измененного гена.

Формы заболевания

В зависимости от того, в каком именно гене произошла мутация, выделяют несколько типов заболевания:

1. Мутации в гене CRX, ответственном за развитие у эмбриона фоторецепторов, а также поддержание необходимого их количества в течение жизни. Мутации в нем вызывают позднюю пигментную дегенерацию сетчатки, амавроз Лебера VII типа и палочко-колбочковую дистрофию. Все эти формы заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
2. Мутации в гене LCA5, кодирующем синтез белка леберцилина клетками сетчатки. Его мутации приводят к амаврозу Лебера V типа с аутосомно-доминантным типом наследования.
3. Мутации в гене RPE Он несет код синтеза белка, специфичного для пигментного эпителия сетчатки и играющего ведущую роль в метаболизме ретинола. Описано более 80 вариантов мутации гена RPE65, которые влекут пигментную дегенерацию сетчатки, амавроз Лебера II типа.
4. Мутации в гене LRAT, ответственном за синтез микросомального белка – лецитин-ретинол-ацилтрансферазы (LRAT). Он участвует в процессе обмена ретинола (витамина A) в клетках системы зрения и печени. Мутации гена становятся причиной пигментной ювенильной дегенерации сетчатки, амавроза Лебера XIV типа.
5. Мутации в гене CRB1, кодирующем синтез белка, необходимого для нормального развития и функционирования фоторецепторов. В настоящее время известно свыше 140 различных мутаций данного гена, которые приводят к пигментной дегенерации сетчатки XII типа, амаврозу Лебера VIII типа.

Примерно каждый 5-й случай врожденной слепоты или слабовидения обусловлен амаврозом Лебера.

Симптомы

При амаврозе Лебера дети рождаются слепыми или у них обнаруживается быстропрогрессирующее ухудшение зрения, приводящее к полной слепоте в течение первых десяти лет жизни.

Заподозрить это заболевание возможно уже в первые месяцы жизни ребенка на основании следующих симптомов:

• отсутствие реакции зрачка на свет;
• отсутствие фиксации взгляда на предметах, блуждающий взгляд;
• нистагм.

Диагностика

Диагностика амавроза Лебера начинается с проведения офтальмологического осмотра. Затем применяют следующие методики:

• зрительные вызванные потенциалы (ЗВП);
• электроретинография;
• электроокулография.

Наибольшее диагностическое значение имеет электроретинография (ЭРГ). Метод позволяет зарегистрировать биоэлектрическую активность нейронов сетчатки. При амаврозе Лебера ЭРГ не регистрируется. При врожденной слепоте, вызванной другими причинами (сифилисом, краснухой, атрофией зрительного нерва), ЭРГ показывает нормальную или субнормальную картину.

Лечение

В настоящее время патогенетически обоснованного лечения амавроза Лебера не существует. Ведутся научные исследования по разработке методов генетической терапии этой патологии.

Важным аспектом лечения детей, страдающих амаврозом Лебера, является раннее начало психологической реабилитации и педагогической коррекции.

Возможные последствия и осложнения

У каждого второго ребенка, страдающего амаврозом Лебера, наблюдается задержка психомоторного развития, обусловленная нарушением зрительной функции. Помимо того, отмечаются мышечная гипотония, снижение двигательной активности.

Прогноз

Прогноз при амаврозе Лебера негативный: дети либо необратимо слепы от рождения, либо теряют зрение в течение первых десяти лет жизни.

Глаза – это сложный оптический прибор, в задачу которого входит «передача» изображения окружающей среды зрительному нерву. С помощью такого удивительного дара природы как зрение мы имеем возможность полноценно воспринимать окружающий мир. Но, к сожалению, глаза подвержены заболеваниям точно так же, как любой другой орган.

Болезни глаз являются весьма разнообразными по количеству и клиническим симптомам. В некоторых случаях ухудшение остроты зрения и другие заболевания глаз развиваются в достаточно длительный срок, оставаясь незамеченными и проявляясь на этапе, когда требуется сложное и дорогостоящее лечение. Именно поэтому к офтальмологу для профилактических осмотров надо обращаться регулярно, даже при отсутствии каких-либо жалоб. Помните – только внимание к своему здоровью и забота о зрении могут обеспечить Вам качественную жизнь.

При появлении малейших признаков ухудшения зрения либо появления какого-либо дискомфорта не тяните время и не ждите, что все «пройдет само», не рискуйте зрением. Обращайтесь в надежные клиники и к проверенным врачам – например, в Международный медицинский центр ОН КЛИНИК, где опытные специалисты сделают все, чтобы остановить прогрессирование болезней глаз.

Причины, приводящие к снижению зрения

Среди главных причин, которые приводят к снижению остроты зрения и развитию заболеваний глаз:

• возраст;
• неблагоприятная экология;
• хронические заболевания сердца и сосудов, болезни обмена веществ;
• курение;
• сильный и длительный стресс;
• неполноценное питание, недостаток витаминов и микроэлементов;
• наследственность.

Основные симптомы болезней глаз, требующие обращения к офтальмологу

• Постепенное или резкое ухудшение зрения при рассматривании предметов вдали, необходимость напряжения и прищуривания.
• Внезапно возникшая острая боль, которая слабеет при закрывании глаза – подозрение на поражение роговицы.
• Постоянное ощущение соринки в глазу.
• Покраснение глаз, приступообразные боли, боязнь света, белесоватые или гнойные выделения из глаз.
• Сильные головные боли, сопровождающиеся уменьшением поля зрения.
• Возникшая пелена перед глазами и значительная потеря зрения.
• Сухость глаз.
• Слезотечение.
• Появление «тумана» перед глазами.
• Нечеткое изображение предметов, которые ранее видели отчетливо и другие.

Виды глазных болезней

Глазные болезни подразделяются на категории в зависимости от пораженной области и причины возникновения. Среди них:

Болезни глаз могут возникать как в случае патологических нарушений в самих органах зрения, так и в результате травм и осложнений заболеваний других органов и систем. Страдающие системными заболеваниями сосудов (атеросклерозом, гипертонической болезнью), некоторыми тяжелыми эндокринными патологиями, тяжелыми обменными нарушениями (почечной и печеночной недостаточностью), инфекционными заболеваниями и авитаминозом также могут со временем ощутить ухудшение остроты зрения. В этом случае лечение заболеваний глаз необходимо сочетать с терапией основного заболевания.

Лечите глазные болезни в ОН КЛИНИК!

В офтальмологии очень большое значение имеет правильная и своевременная диагностика. Наша клиника оснащена оборудованием от лучших мировых производителей, которое отличается высочайшей точностью результатов обследования и позволяет выявлять любые патологии на самых ранних стадиях, когда сам человек даже не подозревает о существовании проблем со зрением.

Огромный опыт и профессионализм наших офтальмологов, их ориентирование на передовые международные технологии, постоянное изучение новых тенденций в мире офтальмологии и успешное применение практических наработок зарубежных коллег позволяет возвращать нашим пациентам возможность хорошо видеть.