Catad_tema Ревматические болезни - статьи
Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии
Опубликовано в журнале:СОВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ №10 7 Л.Э. Атаханова 1 , В.В. Цурко 2 , И.М. Булеева 3 , И.Н. Бойко 2 , С.П. Железнов 4 , Т.Б. Иванова 5
1 ТАШИУВ, 2 ММА им. И.М. Сеченова, 3 ГКБ № 7, 4 НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, 5 МГМСУ
Упоминание о подагре встречается со времен Гиппократа. Первое клиническое описание острого подагрического артрита принадлежит английскому врачу Сиденхаму, а заслуга клинициста Гарро состоит в том, что он отделил хронический подагрический артрит от ревматоидного и тем самым заложил основу их дифференциального диагноза. Несмотря на многовековую историю изучения подагры, пик интереса к этому заболеванию наблюдается в последние 10 лет.
Слово "подагра" означает "нога в капкане", и действительно, приступ острого подагрического артрита считается одним из самых болезненных. Больные так описывают его: ногу "как будто грызет собака". Это хорошо видно и на древних изображениях людей, по-видимому, страдающих подагрой, - в ногу вцепляется огромный краб или какое-то другое чудовище.
В МКБ-10 X подагра отнесена к подклассу микрокристаллических артритов и включает в себя идиопатический (М10.0), свинцовый (М10.1), лекарственный (М10.2) варианты и подагру, обусловленную нарушением функции почек (М10.3).
Многие исследователи считают, что главной причиной, лежащей в основе развития подагры, является повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови .
Патогенез заболевания. В развитии заболевания выделяют 3 основные фазы:
Собственно бессимптомная гиперурикемия выявляется примерно у 2-5% мужчин в США, а также у 17% населения Франции, у 7% Испании, у 19,3% России . Низкий уровень урикемии у женщин репродуктивного возраста объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую экскрецию уратов. Только с началом менопаузы уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у женщин приближается к таковому у мужчин соответствующего возраста.
Отложение игольчатых кристаллов уратов натрия происходит главным образом в бессосудистых тканях, в первую очередь в хряще и относительно слабо васкуляризованных сухожилиях и связках, дистальных периферических суставах и местах, подвергающихся наибольшему охлаждению (ушная раковина) и трению (область локтевых суставов и седалищные бугры). Кристаллы в случае продолжительной тяжелой болезни могут откладываться и в крупных суставах, а также в паренхиме внутренних органов, например в почках. Описаны случаи отложения кристаллов в костной ткани позвонков с симптомом сдавления спинного мозга и развитием соответствующей неврологической симптоматики . При кислых значениях pH мочи мочевая кислота легко выпадает в осадок, образуя мелкие пластинчатые кристаллы, способные объединяться в мелкие конкременты и камни. Это может приводить к обструкции мочевыводящих путей. Стойкая гиперурикемия практически в 90% случаев обусловлена пониженной почечной экскрецией уратов, особенно у больных, длительно принимающих мочегонные средства, а также у страдающих почечными заболеваниями, приводящими к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Повышенный синтез пуринов, как правило, вызывает гиперурикемию; иногда он бывает первичной аномалией, а иногда - следствием ускоренного обновления нуклеопротеинов при таких гематологических заболеваниях, как лимфома, лейкозы или гемолитическая анемия, а также при других болезнях, например при псориазе, связанных с ускоренной пролиферацией и гибелью клеток. В некоторых случаях накопление уратов обусловлено дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ) или повышенной активностью фермента фосфорибозилпирофосфат-синтетазы. Дефицит ГГФТ приводит к образованию камней в почках, нефропатии и выраженной ранней подагре, а его полное отсутствие - к неврологическим аномалиям (хореоатетоз, спастичность, замедление умственного развития и навязчивое стремление к самоповреждениям) - синдром Леша - Нихе. Заметно влияют на уровень мочевой кислоты пурины пищевого происхождения (пиво, мясо, икра, бобовые, кофе, какао, шоколад, крепкий чай). Этиловый спирт вызывает распад нуклеотидов в печени и повышенное образование молочной кислоты, которая, как и другие органические кислоты, блокирует секрецию уратов в почечных канальцах. С этим же связано усугубление гиперурикемии при всех видах ацидоза. Лекарственные средства, в частности никотиновая кислота, тиазидные и петлевые диуретики, этамбутол, низкие дозы салицилатов, также могут приводить к повышению содержания мочевой кислоты .
Главным механизмом острого подагрического артрита служит реакция "сторожевой полисистемы" плазмы и полиморфно-ядерных лейкоцитов, в первую очередь нейтрофилов, на полианионные кристаллы уратов, которые запускают альтернативный и классический пути активации комплемента, фактор Хагемана, а через них - всю контактную систему полипептидных медиаторов, включая кинины, свертывание, фибринолиз. Взаимодействие кристаллов уратов, особенно покрытых IgG и IgМ, с полиморфно-ядерными лейкоцитами и другими фагоцитами приводит к высвобождению и активации ряда воспалительных медиаторов, в первую очередь нейтрофильного лейкотриена В4. Нейтрофилы, фагоцитируя острые игольчатые кристаллы, погибают, что способствует высвобождению активных кислородных радикалов, а также особого рода кристаллозависимого хемотаксического фактора и огромного количества лизосомальных гидролаз. Макрофаги, фагоцитируя ураты и клеточные обломки, выделяют цитокины ИЛ-1, 6, 8, кахексин, а также простагландины. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Самоограничение и обратное развитие симптомов артрита зависят от выработки противовоспалительных механизмов главным образом макрофагального и синовиоцитарного происхождения .
R.C. Landis и соавт. предположили, что защиту суставов при гиперурикемии обеспечивают резидентные синовиальные макрофаги путем невоспалительного удаления нерастворимых кристаллов. Однако любые триггерные факторы подагрического приступа: травма, в том числе и длительная микротравма, инфекция или хирургическое вмешательство - способны сдвинуть чашу весов в пользу воспаления, привлекая "свежую волну" моноцитов и нейтрофилов из кровотока в пораженный сустав. Спонтанное прекращение острого приступа может быть связано с окончательной дифференцировкой моноцитов в макрофаги.
Клиническая картина.
В развитии подагры прослеживаются 4 стадии:
По характеру поражения суставов во временном аспекте выделяют:
Клиническим проявлением дебюта заболевания является острый артрит периферических суставов, вызванный отложением в суставах и окружающих тканях, во внутренних органах кристаллов моноурата натрия вследствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой.
Классический типичный острый приступ подагры в 50-80% случаев возникает внезапно среди полного здоровья через несколько лет бессимптомной гиперурикемии. Он начинается, как правило, ночью или рано утром и проявляется быстрым резчайшим нарастанием боли в одном пораженном суставе. Для первого приступа подагры у мужчин характерен моноартрит и преимущественное поражение суставов стопы: большого пальца, плюснефаланговых, предплюсневых и др. Менее типично воспаление локтевых, лучезапястных суставов и очень редко поражаются плечевые, грудино-ключичные и тазобедренные суставы. В пожилом возрасте приступы подагры протекают менее остро, нередко наблюдается начало заболевания по типу олиго- или даже полиартрита. У женщин часто отмечаются олиго- или полиартриты, примерно у 1/3 больных с вовлечением суставов кисти. Сустав быстро припухает, кожа над ним краснеет, напряжена, затем становится синевато-багровой, горячей на ощупь, температура тела повышается до 38-39С. Функция пораженных суставов резко нарушается. Как правило, из-за сильной боли пациенты обездвижены. Во время приступа практически всегда отмечаются увеличение СОЭ, повышение уровня сиаловых кислот в крови, фибрина, серомукоида, резко возрастает уровень С-реактивного белка.
Первый приступ подагры обычно длится от 3 до 10 дней, затем боль исчезает, кожа становится обычного цвета, отек проходит и функция сустава, как правило, полностью восстанавливается.
Обострение подагры может быть спровоцировано обильным приемом жирной пищи и алкоголя, переохлаждением, травмой, хирургическими вмешательствами и обострением сопутствующих заболеваний, например локальным воспалением при остеоартрозе. Острый приступ подагры также может возникнуть при воздействии высокой температуры и связанной с этим гиповолемии, например, после посещения бани, сауны, поездки в жаркие страны. У части больных, особенно пожилого возраста, возможны продромальные явления: слабость, повышенная утомляемость, субфебрилитет, головная и суставная или костная боли. Повторные приступы возникают иногда через месяцы, нередко даже через несколько лет. Период без клинических проявлений воспаления суставов называют межприступным. Однако светлые промежутки между острым приступом артрита и следующим приступом укорачиваются, артрит приобретает затяжной характер. Острый приступ артрита может дебютировать и протекать по типу псевдофлегмонозной формы, что проявляется моноартритом любой локализации с резко выраженным воспалением в области сустава и в окружающих тканях; отмечаются выраженные покраснение и отек, высокая температура тела, озноб, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, т. е. клиника этой формы сходна с клинической картиной флегмоны или острого инфекционного артрита.
Характерной особенностью подагрического артрита является спонтанное, без лечения полное обратное развитие симптомов за несколько часов или чаще за несколько дней. Подагра практически всегда прогрессирует. Если вовремя не поставлен диагноз и не проводится соответствующее лечение, атаки учащаются и болезнь приобретает затяжное течение.
При межприступной, или "интервальной", подагре наблюдаются периоды относительно удовлетворительного состояния, иногда с незначительными артралгиями. Но каждое обострение заболевания становится все более тяжелым, в процесс вовлекаются все новые суставы, отмечается выраженная картина периартикулярного поражения. На этой стадии, как правило, всегда появляется сопутствующая патология: артериальная гипертензия, атеросклеротическое поражение сосудов, инсулинорезистентность, увеличенный уровень триглицеридов, первые симптомы почечных осложнений гиперурикемии .
Хронический подагрический полиартрит развивается у больных после нескольких атак острого подагрического артрита, характеризующегося затяжными приступами и вовлечением в воспаление других суставов, так называемых суставов второй линии поражения, и развитием тофусов. Прогрессируют тугоподвижность и деформация суставов, вплоть до контрактур, развивается атрофия мышц, но анкилозы встречаются крайне редко. Больные с трудом передвигаются, нередко полностью утрачивают трудоспособность. На фоне хронического подагрического артрита продолжаются обострения суставного синдрома. Наиболее тяжелой его разновидностью является подагрический статус, характеризующийся непрерывным обострением артрита, обусловленного массивной инфильтрацией уратами окружающих тканей с формированием хронической воспалительной реакции. Как правило, при длительности заболевания, 5 лет и более и при высоком неконтролируемом уровне гиперурикемии возникают тофусы - подагрические узлы, содержащие ураты, окруженные соединительной тканью. Они чаще всего локализуются на ушных раковинах, локтях, в бурсах локтевых суставов, на стопах, пальцах кистей, разгибательной поверхности предплечий, бедер, голеней, на лбу, в области хрящевой перегородки носа. Часто наблюдаются истончение кожи над тофусом и образование свищей, из которых спонтанно выделяется содержимое в виде пастообразной белой массы.
Классификационные диагностические критерии подагры
S. Wallace и соавт., одобренные ВОЗ (2000 г.)
А. Наличие характерных мононатриевых уратных кристаллов в суставной жидкости.
B. Наличие тофусов, содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или поляризационной микроскопией.
C. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков:
1) максимальное воспаление сустава уже в первые сутки;
2) более чем 1 острая атака артрита в анамнезе;
3) моноартикулярный характер артрита;
4) гиперемия кожи над пораженным суставом;
5) воспаление и боль, локализованые в I плюснефаланговом суставе;
6) асимметричное воспаление плюснефалангового сустава;
7) одностороннее поражение тарзальных суставов;
8) узелковые образования, подозрительные на тофусы;
9) гиперурикемия;
10) асимметричное воспаление суставов;
11) обнаружение на рентгенограммах субкортикальных кист без эрозий;
12) отсутствие микроорганизмов в культуре суставной жидкости.
Самым надежным методом диагностики считается обнаружение кристаллов уратов с помощью поляризационной микроскопии. Кристаллы игольчатой формы располагаются вне- или внутриклеточно и обладают отрицательным двойным лучепреломлением (окрашиваются в желтый цвет при расположении параллельно оси красного луча). Внеклеточная локализация кристаллов, как правило, наблюдается в синовиальной жидкости, взятой в межприступный период. При исследовании синовиальной жидкости обнаруживаются признаки воспаления (цитоз 20-100 тыс. лейкоцитов в 1 мм3 с преобладанием нейтрофилов). Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови в период острого артрита снижается и может быть в пределах нормы. Поскольку при бактериальном артрите в синовиальной жидкости также могут обнаруживаться кристаллы уратов, при малейшем подозрении на септический артрит необходимо провести посев синовиальной жидкости на флору. Комбинация из 6 признаков и более подтверждает диагноз. Наиболее достоверны такие признаки, как острый или (реже) подострый артрит, обнаружение кристаллических уратов в синовиальной жидкости и наличие доказанных тофусов. В последнее время верхние границы нормы содержания мочевой кислоты пересматриваются, так как приведенные выше значения были определены ручным методом, а сегодня используются автоматизированные методы. Таким образом, нормальные значения после перерасчета повышаются на 0,4-1,0 мг/дл или 24-60 мкмоль/л и составляют 0,15-0,48 мкмоль/л для мужчин и 0,132-0,42 мкмоль/л для женщин . При клиническом анализе крови определяются повышение СОЭ, умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, не исключен реактивный тромбоцитоз.
Приступая к лечению больного подагрой, нужно представлять, что купирование острого приступа и лечение хронической подагры требуют разных подходов и разных по механизму действия лекарственных препаратов .
Общие рекомендации, которые врач дает больному, сводятся к детальной информации о характере клинических проявлений острого подагрического артрита, об опасности неконтролируемой гиперурикемии и ее последствиях, о необходимости устранения факторов риска при первых проявлениях заболевания, которые чаще всего приводят к рецидивам острого артрита и его хронизации. Обязательны отказ от приема алкоголя и снижение массы тела. Диета должна быть малокалорийная и низкоуглеводная с включением полиненасыщенных жирных кислот, что приводит к уменьшению уровня мочевой кислоты. Больного информируют о побочных явлениях лекарственной терапии.
Быстрое и безопасное купирование острого подагрического артрита в дебюте заболевания и предупреждение его рецидивов - главная задача лечения. Большое значение придается также предотвращению хронизации болезни, сопровождающейся образованием тофусов, поражением почек и деструкцией суставов, и профилактике и лечению сопутствующих заболеваний и осложнений лекарственной терапии .
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для купирования острого приступа подагрического артрита чаще всего используют в полной терапевтической дозе. Они удобны в применении, достаточно безопасны и эффективны, но у больных с острым подагрическим артритом действуют в среднем только через 12-24 ч. НПВП назначают в высоких дозах, при получении эффекта через несколько суток дозу снижают, вплоть до полной отмены препарата. Можно использовать, например, индометацин: в первые 2 сут по 50 мг внутрь каждые 6 ч, затем в течение 3 сут - по 50 мг каждые 8 ч, а затем еще 2-3 сут по 25 мг каждые 8 ч. Эффективен диклофенак натрия, селективные НПВП (Нимесулид) в дозах 200-400 мг/сут. Препараты длительного действия не используют.
Нимесулид имеет более чем 50-летнюю историю применения. С конца прошлого века в ряде стран он занимает ведущие позиции среди всех НПВП. По химическому составу нимесулид представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонаниламид, характеризуется нейтральным рН. Препарат назначают в таблетированной и гранулированной форме в дозе 100-200 мг в зависимости от выраженности суставного синдрома. Независимо от приема пищи, он быстро подвергается абсорбции и на 99% связывается с альбумином. Нимесулид также производится в виде свечей. Уже через 30 мин после приема первой дозы препарата в сыворотке крови и синовиальной жидкости достигается 25-80% его максимальной концентрации, что обусловливает аналгезию . Препарат относится к преимущественно селективным ЦОГ-2, что объясняет его низкую гастротоксичность. Выводится в неизмененном виде с мочой и калом. В связи с этим снижение клиренса креатинина до 30-80 мл/мин не требует коррекции дозы. Следует отметить следующие два важных свойства Нимесулида: способность ингибировать ФНО-α, синтез ИЛ-6 и урокиназы, а также воздействовать на глюкокортикоидные рецепторы. В синовиальной жидкости у больных артритом нимесулид ингибирует коллагеназу, разрушающую хрящевую ткань, и тем самым защищает ее .
На базе ГКБ № 7 мы изучали эффективность и безопасность Нимесулида (Найз), представляющего собой НПВП класса сульфонанилидов. Являясь селективным конкурентным ингибитором ЦОГ-2, препарат оказывает противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие. Не менее важно и то, что он обратимо ингибирует образование простагландина Е2 как в очаге воспаления, так и в восходящих путях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов спинного мозга. Уменьшение концентрации простагландина Е2 ведет к снижению степени активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, что выражается в усилении анальгетического и противовоспалительного эффекта. Найз активно ингибирует высвобождение ФНО-α, обусловливающего каскадное образование цитокинов, в то же время он ингибирует синтез металлопротеиназ, в большей степени эластазы и коллагеназы, и тем самым предотвращает разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани.
Мы применяли Найз по 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней у 28 больных (средний возраст - 58,2 года) с подагрой (по S. Wallace) и хроническим подагрическим артритом (средняя длительность заболевания - 7,9 года) с поражением от 3 до 7 суставов. 17 больных продолжали применять аллопуринол (7 - регулярно, 10 - с перерывами). Основными показаниями для отбора в исследование были длительный артрит нескольких суставов и неэффективность ранее проводившейся терапии НПВП. 10-дневный курс лечения Найзом оказался эффективным - уже к 3-м суткам более чем у половины больных отмечали положительную динамику в отношении боли и воспаления. Боль в покое, оцененная по ВАШ (в см), к 10-му дню снизилась с 6,58 до 4,2 см, тогда как боль при движении - с 7,38 до 2,83 см. Наиболее значимым для оценки суставного синдрома было то, что на фоне приема Найза снизился суставной индекс с 5,1 до 1,2 баллов. К 7-му дню терапии болевой синдром значительно уменьшился более чем у 70% больных.
Колхицин лучше всего действует при раннем назначении, т.е. в первые 12-24 ч; эффект развивается через 6-12 ч. Рекомендации по лечению колхицином сводятся к следующему:
Кортикостероиды применяют при противопоказаниях к колхицину и НПВП. Быстрый эффект дает внутрисуставное введение. Применяют метилпреднизолон и триамцинолон. В крупные суставы (коленный, голеностопный, плечевой) вводят 20-40 мг, в средние (лучезапястный, локтевой) - 10-20 мг, в мелкие суставы кистей и стоп - 5-15 мг препарата. Чтобы ускорить обезболивание, в одном шприце с кортикостероидами вводят 1 мл 1% лидокаина. Кортикостероиды внутрь (преднизолон 40-60 мг/сут) назначают до прекращения приступа, а затем быстро отменяют. Относительная противовоспалительная активность кортикостероидов: кортизон 0,8 г; гидрокортизон 1 г, преднизолон 4 мг, метилпреднизолон 5 мг, дексаметазон 25 мг. Однако следует помнить, что назначение кортикостероидов неизбежно ведет к переходу заболевания в хроническую форму, поэтому показания для их назначения весьма относительны.
Частые (до 4 и более в год) рецидивы приступов острого подагрического артрита, хронические формы подагры и нефролитиаз с высоким уровнем мочевой кислоты - абсолютные показания к проведению терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, в частности к назначению ингибиторов гипоксантиноксидазы.
Гипоурикемические средства показаны при частых приступах артрита, поражении почек, значительном повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче. За 5-7 дней до начала гипоурикемической терапии назначают колхицин (0,5 мг внутрь 2 раза в сутки) для профилактики обострения артрита. Если при нормальном уровне мочевой кислоты приступы не возникают в течение 6-8 нед, колхицин отменяют.
Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, снижая выработку мочевой кислоты. Нельзя начинать терапию аллопуринолом во время острой атаки артрита, необходимо сначала купировать суставной синдром. Если же приступ артрита развился на фоне приема аллопуринола, что возможно в первые полгода лечения или при неадекватном подборе дозы и сохраняющейся гиперурикемии, то отменять его не следует. Для профилактики острых приступов и тяжелых побочных реакций рекомендуется титрование дозы: начинают терапию с дозы 50 мг, далее под контролем уровня мочевой кислоты каждые 2 нед увеличивают дозу на 50 мг до достижения нормоурикемии. Отражением правильного подбора дозы является скорость снижения уровня гиперурикемии - не более 10% от исходных цифр в течение 1-го месяца: "чем медленнее, тем лучше". Для профилактики острого приступа артрита в начале терапии аллопуринолом возможно применение небольших доз НПВП в виде коротких курсов. Поддерживающая доза аллопуринола может составлять не более 100 мг/сут, максимум 200 мг/сут. Для больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) рекомендуется поддерживающая доза 50 мг/сут. Дозу уменьшают и при нарушении функции печени. Необходимо помнить, что при отмене аллопуринола уровень мочевой кислоты нарастает в течение 3-4 дней.
Побочное действие чаще всего (до 5% случаев) характеризовалось аллергическими реакциями - от легкой сыпи до синдрома Стивенса-Джонсона с лихорадкой, эозинофилией, поражением печени и почек. Риск развития побочных эффектов выше при ХПН и приеме диуретиков. В тяжелых случаях применяют кортикостероиды. Аллопуринол усиливает действие непрямых антикоагулянтов, меркаптопурина и азатиоприна, при одновременном применении их дозы снижают на 60-75%.
Урикозурические средства усиливают выведение мочевой кислоты почками. Перед началом лечения определяют СКФ и экскрецию мочевой кислоты. При СКФ <50 мл/мин урикозурические средства неэффективны. При экскреции мочевой кислоты свыше 800 мг/сут они противопоказаны из-за риска образования камней. Для профилактики камнеобразования рекомендуют обильное питье и ощелачивание мочи. При обострении артрита дозу не меняют.
Пробенецид . Начальная доза - 250 мг внутрь 2 раза в сутки, затем дозу повышают на 500 мг/сут каждую неделю, пока не нормализуется уровень мочевой кислоты в крови или пока ее суточная экскреция не превысит 800 мг/сут. Максимальная доза - 3000 мг/сут. В большинстве случаев достаточно 1000-1500 мг/сут в 2-3 приема. Салицилаты и пробенецид ослабляют действие друг друга, поэтому одновременно их не назначают. Пробенецид уменьшает выведение пенициллина, индометацина и производных сульфонилмочевины. Побочное действие минимально.
Сульфинпиразон. Действует аналогично пробенециду, кроме того, он обладает антиагрегантными свойствами. Начальная доза - 50 мг внутрь 2-3 раза в сутки, в дальнейшем ее повышают на 100 мг/сут еженедельно до нормализации уровня мочевой кислоты в крови. Максимальная доза - 800 мг/сут. В большинстве случаев достаточно 300-400 мг/сут в 3-4 приема. Пробенецид и сульфинпиразон противопоказаны при мочекаменной болезни, почечной недостаточности, гастрите, язве желудка, гепатите, лейкопении. В случаях непереносимости антиподагрических препаратов и угрозы развития подагрической нефропатии назначают экстракорпоральный плазмообен, гемосорбцию.
Дополнительный прием жидкости (не менее 2-2,5 л в день) полезен всем больным подагрой, особенно при склонности к камнеобразованию в почках. Для уменьшения камнеобразования показаны диакарб по 250 мг/сут, который увеличивает pH мочи, и особенно цитрат натрия по 6-8 мг/сут дробно, ощелачивающий мочу и способствующий растворению уратных и оксалатных камней. При подагре необходимо дополнительное введение витаминов группы С и В .
В межприступный период назначают диатермию, грязевые и парафиновые аппликации. Санаторно-курортное лечение можно проводить на курортах с сероводородными ваннами (Горячий Ключ, Пятигорск, Минеральные Воды, Сочи - Мацеста, Хоста), с радоновыми источниками (Пятигорск, Хмельник). Грязевые аппликации рекомендуют проводить в Анапе, Пятигорске, Саках, Светлогорске, Старой Руссе. Целесообразно использовать минеральные источники в Ессентуках, Горячем Ключе, Железноводске, Нальчике, Старой Руссе, Трускавце, Феодосии на протяжении 3-7 лет.
Прогноз при подагре в большинстве случаев благоприятен, особенно при своевременном распознавании и рациональной терапии. Наиболее прогностически неблагоприятными факторами считаются: раннее развитие заболевания (до 30 лет), стойкая гиперурикемия, превышающая 0,6 ммоль/л, стойкая гиперурикозурия, превышающая 1100 мг/сут, наличие мочекаменной болезни в сочетании с инфекцией мочевыводящих путей, прогрессирующая нефропатия, особенно в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
Таким образом, подагра характеризуется непростыми этиопатогенетическими механизмами развития и течения. Заболевание возникает при отложении кристаллов моноурата натрия на фоне гиперурикемии, в последующем развивается острый суставной синдром по типу рецидивирующего с переходом в большинстве случаев в хронический. НПВП в лечении как острого, так и хронического подагрического артрита являются препаратами первой линии. Наши исследования показали, что Найз является эффективным и безопасным препаратом в лечении суставного синдрома при хроническом подагрическом артрите. ЛИТЕРАТУРА
1. Bird L. Gouty inflammation crystal clear. Nature reviews immunology 2006; 9(6): 627-8.
2. Кабалава Ж.Д., Толкачева В.В., Караулова Ю.Л. Мочевая кислота - маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? РМЖ 2002; 10:431-6.
3. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Под ред. Ч. Кэри, Х. Ли, К. Велтье. М.: Практика 2000; 608-3.
4. St. George E. et al. Spinal cord compression: an unusual neurological complication of gout. Rheumatology (Oxford) 2001; 6:711-2.
5. Дидковский Н.А. и др. Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечении. Клин геронтол 2005; 4: 26-9.
6. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001; 120-6.
7. Landis R.C., Yagnik D.R. et al. Safe disposal of inflammatory monosodium urate monohydrate crystals by differentiated macrophages. Arthritis and Rheum 2002; 11: 3026-33.
8. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматол. 2004; 1: 5-7.
9. Насонова В.А., Барскова В.Г. Подагра. В руководстве для врачей: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред. В.А. Насоновой и Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2007; 188-200.
10. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А.. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер арх. 2003; 5:60-4.
11. Бунчук Н.В. Фармакотерапия подагры. РМЖ 2000; 9:392-5.
12. Железнов С.П. и др. Подагра: современное представление об этиопатогенезе, диагностические критерии, варианты начала заболевания и лечение (лекция). В сб.: Болевой синдром в гериатрической практике (клиника, диагностика, лечение). Под ред. А.Л. Арьева. СПб. 2004; 49-59.
13. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонова В.А. Нимесулид: механизмы действия и применение при подагре. Справоч. поликлинического врача 2006; 8: 11-5.
14. Bianchi M. et al. Plasma and synovial fluid concentration of nimesulide and its main metabolite after a single or repeated oral administration in patients with knee osteoarthritis. J Internat Melical Res 2006; 34(4): 348-54.
15. Rainsford K.D. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res. Opin 2006; 22(6): 1161-70.
16. Барскова В.Г., Якунина И.А. Противовоспалительная терапия острого и хронического подагрического артрита. Consilium Medicum 2005; 2(7):103-6.
Подагра - заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией) и отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях, почках и других органах. Выявления гиперурикемии недостаточно для установления диагноза, так как лишь 10% лиц с гиперурикемией страдают подагрой.
По данным эпидемиологических исследований, в норме концентрация мочевой кислоты в крови у мужчин не превышает 0,42 ммоль/л, у женщин - 0,36 ммоль/л. Распространённость гиперурикемии в популяции колеблется от 4 до 12%, имея существенную тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у женщин. Подагрой страдает около 0,1% населения. Большинство больных (80-90%) - лица среднего или старшего возраста с предшествующей в течение 20-30 лет асимптоматической гиперурикемией. Мужчины болеют подагрой в 20 раз чаще. До менопаузы женщины заболевают редко, возможно, за счёт воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты. Редко наблюдают острый приступ подагры у подростков.
ЭТИОЛОГИЯ
Накопление избыточного количества мочевой кислоты в крови может быть обусловлено либо её высокой продукцией (повышен синтез эндогенных пуринов), либо низкой экскрецией, либо сочетанием этих механизмов. Различают первичную и вторичную подагру. К вторичной форме относят подагру, развившуюся при назначении различных ЛС.
ГИПЕРПРОДУКЦИЯ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
Источники мочевой кислоты - пуриновые основания аденин и гуанин. Выделяют два вида гиперпродукции мочевой кислоты.
Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментативной системы синтеза мочевой кислоты. К настоящему времени доказано наличие двух таких дефектов: недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозил трансферазы и повышение активности рибозофосфат пирофосфокиназы. Эти ферменты контролируются генами, сцепленными с X-хромосомой, поэтому первичная гиперпродукция возникает только у лиц мужского пола. При поступлении в организм с пищей избыточного количества субстратов для образования пуринов начинается гиперпродукция мочевой кислоты. Большое количество пуринов содержится в анчоусах, сардинах, жирном мясе, почках, печени и мясных экстрактах, сухом вине.
Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток при гемобластозах, парапротеинемиях, хроническом гемолизе, проведении противоопухолевой химиотерапии, а также характерна для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Гиперурикемия часто сопутствует псориазу, хотя клинические проявления подагры при этом развиваются редко.
СНИЖЕНИЕ ЭКСКРЕЦИИ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
В норме около 60-70% мочевой кислоты выводится почками, остальное - кишечником и кожей. Экскреция уратов почками включает четыре этапа: фильтрацию в клубочках, реабсорбцию 95% профильтрованной мочевой кислоты, секрецию в проксимальных канальцах и повторную реабсорбцию 40-44% мочевой кислоты. В итоге с мочой выводится только 8-12% первоначально профильтрованной мочевой кислоты, что составляет 400-600 мг/сут. Нарушения экскреции могут быть индуцированы кристаллизацией уратов в почках на фоне повышения их выделения (больше 800 мг/сут) при первичной гиперпродукции мочевой кислоты. В этих случаях развивается уратный тубулоинтерстициальный нефрит. Уменьшение почечной экскреции уратов наблюдается также под действием диуретиков, алкоголя, малых доз ацетилсалициловой кислоты, аминофиллина, диазепама, дифенгидрамина, допамина, препаратов, содержащих кофеин, витаминов B 12 и C, свинца. Известны эпидемические вспышки "свинцовой подагры", вызванные интоксикацией металлом при использовании свинцовых красок, употреблении суррогатов алкоголя, содержащих этот элемент, и др.
ПАТОГЕНЕЗ
ОТЛОЖЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ УРАТОВ
Перенасыщение плазмы крови уратами возникает при концентрации мочевой кислоты свыше 0,42 ммоль/л, однако кристаллизация мочевой кислоты не происходит в течение длительного времени, вероятно, в силу противодействия неидентифицированной растворяющей способности плазмы. При понижении температуры кристаллизация облегчается, поэтому отложение уратов формируются, прежде всего, в зонах со слабым кровоснабжением (связках, хрящах).
ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ
Патогенез острого подагрического артрита представлен на рис. 52-1. В результате кристаллизации мочевой кислоты формируются микротофусы (скопления кристаллов) в синовиальном слое и хряще. Вследствие травмы, повышения температуры в суставе или изменения концентрации мочевой кислоты в крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются, и кристаллы выходят в суставную полость. Синовиальные клетки продуцируют цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-γ, выполняющие роль хемоаттрактантов для нейтрофилов. Иммуноглобулины и компоненты комплемента опсонизируют ураты, стимулируя фагоцитарную активность нейтрофилов.
Рис. 52-1. Патогенез острого подагрического артрита.ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК
При pH мочи более 7 мочевая кислота полностью диссоциирует, при нейтральных значениях - диссоциирует наполовину, а при pH менее 5 практически не диссоциирует. При выделении более 1100 мг/сут мочевой кислоты уролитиаз развивается у 50% больных. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты способны откладываться в интерстициальной ткани почек и вызывать интерстициальный подагрический нефрит, приводящий к развитию вторичной АГ.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
В суставах во время острого подагрического приступа кристаллы уратов выявляют в виде микротофусов, напоминающих при артроскопии фурункулы. Тофусы в тканях представляют собой отложения уратов, окружённые гранулематозной тканью, в составе которой находят многоядерные гигантские клетки. В отдельных случаях тофусы могут кальцинироваться.
Камни в мочевыводящих путях по составу чаще бывают уратами, но в 10-12% имеют примеси оксалата или фосфата кальция. В интерстициальной ткани почек преобладают отложения моногидрата натрия урата, а в просвете собирательных трубочек - кристаллов мочевой кислоты. Возможны атрофические изменения в канальцах почек, отложение липофусцина в эпителии канальцев.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина подагры складывается из поражения суставов, тофусов и поражения почек (интерстициального нефрита и нефролитиаза). Часто выявляют ожирение, гиперлипидемию, нарушения углеводного обмена, АГ и ИБС.
АСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ГИПЕРУРИКЕМИЯ
Асимптоматическая гиперурикемия - состояние, характеризующееся повышенным содержанием мочевой кислоты в крови при отсутствии клинических признаков отложения кристаллов (т.е. без артрита, тофусов, поражения почек).
ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ
Типичная клиническая картина представлена внезапно возникшим артритом с выраженными болями в суставах. Заболевание провоцируется травмой, физической нагрузкой, посещением сауны, эмоциональным стрессом, изменением диеты (как перееданием, так и голоданием), употреблением алкогольных напитков, кровотечением, инфекцией, хирургическими вмешательствами, применением лекарств (наиболее часто тиазидных диуретиков, химиотерапевтических противоопухолевых средств). Чаще происходит поражение одного сустава нижних конечностей, причём у 50% больных вовлечён I плюснефаланговый сустав. Реже отмечают воспаление локтевых и лучезапястных суставов; дистальные межфаланговые суставы поражаются чаще на фоне существующего остеоартроза; тазобедренные суставы обычно не поражаются. Чаще подагрические атаки возникают ночью и протекают с быстрым нарастанием эритемы и температуры вокруг сустава, его отёчностью и болезненностью. Воспаление может перейти и на окружающие мягкие ткани, формируя клиническую картину воспаления подкожной клетчатки или флебита. Тяжёлые случаи сопровождает повышение температуры тела. Обычная продолжительность приступа - несколько дней, реже нескольких недель. После приступа деформаций сустава не возникает. Вышеописанные особенности подагрической атаки специфичны и важны для постановки правильного диагноза.
МЕЖПРИСТУПНЫЙ ПЕРИОД
Межприступный период наступает после окончания приступа и длится до следующей острой атаки. У 60% пациентов повторные приступы наступают в течение первого года заболевания. В типичных случаях в межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, но если больной не получает лечения, то каждая последующая атака протекает тяжелее, межприступный период укорачивается. У некоторых пациентов быстро, практически без ремиссий, развивается хронический подагрический артрит.
ХРОНИЧЕСКИЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ
Хронический подагрический артрит (хроническая тофусная подагра) возникает при отсутствии лечения, и его считают финальной стадией подагры. Он характеризуется образованием тофусов - скоплений уратных кристаллов, окружённых воспалительными клетками и фиброзными массами. Тофусы - плотные, подвижные образования беловато-желтоватого цвета, из которых при изъязвлении выделяется мелоподобное содержимое.
Локализация тофусов: подкожно или внутрикожно в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на локтях, ушных раковинах, хотя тофусы могут образовываться практически в любых участках тела и во внутренних органах. У женщин в постменопаузе тофусы нередко располагаются в области узелков Гебердена. Иногда наблюдается изъязвление кожи над тофусами со спонтанным выделением содержимого в виде пастообразной белой массы.
Раннее появление тофусов наблюдается: при некоторых формах ювенильной подагры, у принимающих диуретики женщин пожилого возраста, при миелопролиферативных заболеваниях и некоторых заболеваниях почек, приводящих к выраженной гиперурикемии.
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК
Поражение почек может возникнуть на любом этапе заболевания и проявляется нефролитиазом и тубулоинтерстициальным нефритом. При нефрите обнаруживают умеренную протеинурию, снижение относительной плотности мочи, развитие АГ и нефролитиаза. В основном нарушаются функции канальцев. В 10% случаев развивается терминальная стадия ХПН. При острой обструктивной мочекислой нефропатии (блокада канальцев кристаллами уратов) может развиться ренальный вариант ОПН.
ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
При общем анализе крови во время острых приступов обнаруживают лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ.
При биохимическом анализе крови находят повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке.
Исследование экскреции мочевой кислоты проводят после 3-дневной диеты, исключающей продукты, богатые пуринами (мясо, бульоны, птица, рыба, бобовые, овсяная каша, чай, кофе, какао, алкоголь, пиво). Определяют объём суточной мочи, pH, концентрацию мочевой кислоты и креатинина в моче и сыворотке крови. В норме выделяется 300-600 мг/сут мочевой кислоты.
При анализе синовиальной жидкости, полученной из пораженного сустава, обнаруживают увеличение содержания лейкоцитов до 10-60×10 9 /л с преобладанием нейтрофилов. Диагностическое значение имеет обнаружение игольчатых кристаллов уратов, расположенных внутриклеточно и двоякопреломляющих свет при исследовании с помощью поляризационного микроскопа.
В содержимом тофусов обнаруживают кристаллы мочевой кислоты. При гистологическом исследовании ткани тофусов не следует фиксировать образцы формалином во избежание растворения кристаллов уратов.
На рентгенограммах костей выявляют внутрикостные кистовидные образования различных размеров, обусловленные тофусами, которые могут располагаться в пределах сустава, рядом с ним и даже на отдалении. Выраженные эрозии в субхондральной зоне кости или кистовидные образования с чёткими контурами (симптом "пробойника") наблюдают при подагре нечасто. Более характерна возникающая со временем деструкция субхондрального участка кости (внутрисуставной остеолиз), эпифиза, части диафиза. Околосуставной остеопороз, костные анкилозы находят редко. Рентгенологические изменения обнаруживают наиболее часто в суставах стоп (прежде всего в суставах больших пальцев), а также кистей рук.
ДИАГНОСТИКА
КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ
Для постановки диагноза применяют классификационные критерии, разработанные Wallace с соавторами.
А. Наличие характерных кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости.
Б. Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией.
В. Наличие 6 из 12 перечисленных ниже признаков:
1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе
2. Воспаление сустава достигает максимума в 1-й день болезни
3. Моноартрит
4. Гиперемия кожи над поражённым суставом
5. Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
6. Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
7. Одностороннее поражение суставов стопы
8. Подозрение на тофусы
9. Гиперурикемия
10. Асимметричный отёк суставов
11. Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография)
12. Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости
Шесть и более клинических критериев выявлялись у 88% пациентов с подагрой, у менее 3% пациентов с септическим артритом и 11% больных с пирофосфатной артропатией.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Псевдоподагра [болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция (пирофосфатная артропатия)] получила своё название в силу внешнего сходства с подагрой. Дифференциальная диагностика основана на сопоставлении физико-химических данных кристаллов: ураты рентгенонегативны, под микроскопом имеют игольчатый вид и обладают свойством двойного лучепреломления в поляризационном микроскопе. Кристаллы пирофосфата кальция рентгенопозитивны (они видны на рентгенограммах суставов, чаще коленных и лучезапястных, в виде пунктирных линий, параллельных суставной щели), имеют под микроскопом клинообразную форму и не обладают свойством двойного лучепреломления. Вторичная пирофосфатная артропатия возникает при гиперпаратиреозе, гемохроматозе, гемосидерозе, болезни Вильсона-Коновалова.
Болезнь отложения кристаллов основных фосфатов кальция проявляется в основном не артритом, а кальцифицирующими тендинитами и бурситами. Диагноз необходимо основывать на идентификации обнаруживаемых химических соединений: кристаллы основных фосфатов кальция в отличие от пирофосфатов и уратов не имеют характерных оптических свойств. Для скрининговой диагностики кристаллов основного фосфата кальция рекомендована окраска красителем ализариновым красным, однако чувствительность и специфичность метода невысоки.
В ряде случаев подагра имитирует клиническую картину остеоартроза или ревматоидного артрита, поэтому определение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и исследование синовиальной жидкости с помощью поляризационой микроскопии относят к необходимым элементам дифференциальной диагностики артритов.
Обучение пациентов:
nустранение факторов риска обострения артрита: снижение веса, отказ от приёма алкоголя;
nдетальная информация о характере клинических проявлений при остром подагрическом артрите и последствия неконтролируемой гиперурикемии;
nнеобходимость быстрого купирования острого подагрического артрита (постоянно иметь при себе эффективный НПВП);
nинформация о побочных эффектах лекарственной терапии.
Диета. Малокалорийная и низкоуглеводная диета с включением полиненасыщенных жирных кислот приводит к снижению уровня мочевой кислоты.
Тактика лечения острого подагрического артрита и осложнений, связанных с гиперурикемией, различны.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА
Для купирования острого приступа подагры используют НПВП, колхицин и ГК (локально и системно).
Лечение следует начинать как можно раньше, предпочтительней в течение 24 ч от начала артрита.
Нестероидные противовоспалительные препараты
При отсутствии противопоказаний средством выбора являются НПВП в полных терапевтических дозах: индометацин (25-50 мг 4 раза в день), напроксен (500 мг 2 раза в день), диклофенак (25-50 мг 4 раза в день), нимесулид (100 мг 2 раза в день).
Различий по эффективности между НПВП не установлено.
НПВП более эффективны, чем колхицин, у пациентов с длительно текущим острым артритом.
У пациентов, имеющих кардиоваскулярные факторы риска, не рекомендуется применять селективные НПВП из-за увеличения риска сосудистых осложнений.
Колхицин
Колхицин применяют редко из-за высокой частоты побочных эффектов (диарея, тошнота).
Колхицин не следует назначать пациентам с тяжёлым поражением почек, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, поскольку увеличивается риск тяжёлых побочных эффектов.
Потенциальные показания: неэффективность НПВП или наличие противопоказаний (например, лечение варфарином) для их назначения.
Тактика применения.
n0,5-0,6 мг внутрь каждые час до купирования артрита или появления побочных эффектов или до достижения максимально допустимой суточной дозы (6 мг) или в 1-й день - 3 мг (по 1 мг 3 раза после приёма пищи), на 2-й день - 2 мг (по 1 мг утром и вечером), а затем по 1 мг/сут.
nВ некоторых случаях (особенно при обострении подагры в послеоперационном периоде) применяют колхицин в/в (не более 3 мг в 10-20 мл физиологического раствора вводят в течение 10-20 мин). Внутривенное введение колхицина может привести к тяжёлым токсическим реакциям (миелосупрессия, почечная недостаточность, внутрисосудистая гиперкоагуляция, гепатонекроз, гипокальциемия, судороги, сердечная недостаточность).
nДля профилактики обострений артрита в начале антигиперурикемической терапии - 0,5-1,5 мг/сут (лицам пожилого возраста и с почечной недостаточностью следует назначать минимально эффективную дозу колхицина).
Комбинированная терапия колхицином и НПВП не имеет преимуществ перед монотерапией НПВП.
Глюкокортикоиды
Применяют при наличии противопоказаний для назначения НПВП и колхицина.
При поражении 1 или 2 суставов (при исключении септического артрита) - внутрисуставное введение триамцинолона (40 мг в крупные суставы, 5-20 мг в мелкие, или метилпреднизолона ацепоната (40- 80 мг) в крупные суставы, 20-40 мг в мелкие суставы), или бетаметазона (1,5-6 мг).
При множественном поражении суставов - системное назначение ГКС:
nпреднизолон 40-60 мг п/о в первый день, с последующим снижением дозы по 5 мг в каждый последующий день;
nтриамцинолон 60 мг в/м или метилпреднизолон 50-150 мг в/в, при необходимости введение повторить через 24 ч.
АНТИГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Антигиперурикемическая терапия эффективно предотвращает рецидивирование подагрического артрита и развитие осложнений, связанных с неконтролируемой гиперурикемией.
На фоне лечения следует поддерживать концентрацию мочевой кислоты на уровне ‹400 мкмоль/л.
Антигиперурикемическая терапия должна проводиться в течение всей жизни.
Не начинать антигиперурикемическую терапию во время острой атаки артрита до полного купирования атаки (если приступ артрита развился на фоне приёма антигиперурикемических ЛС, лечение следует продолжить).
Рассмотреть вопрос о возможности использования колхицина для профилактики обострения артрита в начале антигиперурикемической терапии.
Показания:
nучащение приступов до 2 и более в год;
nхроническая тофусная подагра.
Противопоказания.
nАнтигиперурикемическая терапия не применяется у пациентов с бессимптомной гиперурикемией (за исключением пациентов с гиперурикемией на фоне химиотерапии злокачественных новообразований).
nПри наличии противопоказаний возможно применение небольших доз НПВП или ГК (в/м) в виде коротких курсов.
nНе применять урикозурические агенты у пациентов с нефролитиазом.
Эффективность антигиперурикемической терапии определяется нормализацией уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, уменьшением частоты приступов подагры, рассасыванием тофусов, отсутствием прогрессирования уролитиаза.
Аллопуринол
Абсолютные показания для назначения аллопуринола:
nчастые атаки острого подагрического артрита,
nклинические и рентгенологические признаки хронического подагрического артрита;
nобразование тофусов в мягких тканях и субхондральной кости;
nсочетание подагры с почечной недостаточностью;
nнефролитиаз;
nувеличение уровня мочевой кислоты в крови >780 мкмоль/л у мужчин и >600 мкмоль/л у женщин;
nсуточная экскреция мочевой кислоты более 1100 мг;
nпроведение цитотоксической терапии или рентгенотерапии при лимфопролиферативных опухолях.
nДля профилактики острых приступов артрита и тяжёлых побочных реакций терапию аллопуринолом начинают с небольшой дозы (50 мг/сут) и постепенно увеличивают до достижения нормоурикемии (под контролем уровня мочевой кислоты каждые 2 нед). При правильном подборе дозы аллопуринола снижение уровня мочевой кислоты должно составлять не более 10% от исходного в течение 1-го месяца.
nЭффективная доза аллопуринола колеблется в широких пределах (от 100 мг/сут до 900 мг/сут и более).
nАллопуринол в дозе более 300 мг/сут назначают в несколько приёмов.
nПри подборе дозы аллопуринола следует учитывать клиренс креатинина (при снижении клиренса менее 30 мл/мин необходимо уменьшить дозу аллопуринола).
nПри отмене аллопуринола уровень мочевой кислоты возвращается к исходному в течение 3-4 дней.
nЛечение аллопуринолом сопряжено с развитием побочных эффектов (иногда тяжёлых - 5%) и должно проводиться под строгим контролем.
ПРОГНОЗ
Прогноз благоприятен при ранней диагностике и адекватном лечении. Прогностически неблагоприятными факторами считают развитие заболевания в возрасте до 30 лет, стойкую гиперурикемию более 0,6 ммоль/л, стойкую гиперурикозурию более 1100 мг/сут, наличие мочекаменной болезни в сочетании с инфекцией мочевых путей, нефропатию, особенно при наличии сахарного диабета и АГ.
4423 0
Этиология подагры.
Детерминирующим фактором риска развития подагры является содержание уратов в плазме. Под гиперурикемией понимают концентрацию уратов в сыворотке выше 7,0 мг/дл (или 0,42 ммоль/л) у мужчин и выше 6,0 мг/дл (или 0,36 ммоль/л) у женщин.
Значительная агрегация подагры и гиперурикемии у родственников свидетельствует о значении генетических факторов в предрасположенности к этому заболеванию. Так, например, в Японии описано шесть поколений японской семьи с подагрическим артритом и прогрессирующей нефропатией (Yokota N. , 1991). Имеются сведения о существовании слабой ассоциации подагры с HLA-B14 (В. Casstum , 1994).
Используя молекулярно-генетические методы исследования, было выявлено
Ингибирование репаративного синтеза ДНК при воздействии мутагенов УФ-типа у больных подагрой. Выявленные изменения сохранялись в перевиваемых клеточных линиях фибробластов у пациентов с нарушением пуринового обмена. В подтверждение роли генетических факторов при подагре можно привести и данные Nicklas J., который показал, что ген, ответственный за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, находится на длинном рукаве Х-хромосомы (Xq 26).
Запасы мочевой кислоты в организме в норме составляют 1000 мг при скорости их обновления в пределах 650 мг/сут. Нарушение обмена пуринов может приводить к повышению уровня мочевой кислоты в крови. Источником образования мочевой кислоты в организме являются пуриновые соединения, поступающие с пищей, а также образующиеся в организме в процессе обмена нуклеотидов.
Метаболизм пуриновых нуклеотидов. ГГФТ - гипоксантингуанинфосфорибозил-трансфераза; АФТ - аденинфосфорибозилтрансфераза; АТФ - аденозинтрифосфат; ФРПФ - фосфорибозилпирофосфат
Метаболизм пуриновых оснований регулируется несколькими ферментами. В настоящее время доказано наличие двух ферментативных дефектов, сопровождающихся усилением синтеза мочевой кислоты и развитием подагры в детском или подростковом возрасте. Речь идет о дефиците гипоксантингуанинфос-форибозилтрансферазы (ГГФТ) и повышенной активности фосфорибозилпиро-фосфатсинтетазы (ФРПФ-синтетаза). Данные ферменты контролируются генами, связанными с Х-хромосомой. Повышенное внутриклеточное разрушение АТФ (с образованием большого количества аденина), наблюдаемое при врожденных (гликогенозы, непереносимость фруктозы) и приобретенных заболеваниях и состояниях (гипоксемия, физическая нагрузка, злоупотребление алкоголем), также может приводить к гиперурикемии. Полный дефицит ГГФТ наряду с развитием подагрического артрита приводит к выраженным психоневрологическим нарушениям: умственной отсталости, аутоагрессивности, хореоатетозу. Данный симптомокомплекс получил название синдрома Леша - Найхана.
В норме процессы синтеза мочевой кислоты и ее выделения сбалансированы. Но при каком-либо нарушении этого процесса повышается содержание мочевой кислоты в сыворотке крови: развивается гиперурикемия.
Подробный перечень факторов, способствующих гиперурикемии, приводит в своей работе Дж. Скотт (1990):
1) факторы, обусловливающие повышенное образование мочевой кислоты:
- специфические ферментные дефекты;
- снижение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы;
- повышение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы;
- усиление обмена нуклеотидов;
- характер питания и др.;
2) факторы, обусловливающие замедление выведения мочевой кислоты:
- нарушение функции почек;
- лекарственные препараты;
- накопление кетоновых соединений;
- артериальная гипертензия;
3) другие факторы:
- раса;
- возраст;
- нарушение липидного обмена;
- алкоголь.
Патогенез подагры.
Процессы отложения солей мочевой кислоты в тканях определяют клинические проявления подагры. Механизм отложения уратов до конца не выяснен. Определенное значение имеет недостаточная васкуляризация тканей, что подтверждается преимущественным отложением уратов в сухожилиях и хрящах. К факторам, определяющим образование кристаллов, относят концентрацию уратов, локальную температуру и наличие субстанций, удерживающих ураты в жидкости, - протеогликанов. Повышение диффузии воды из сустава ведет к увеличению концентрации уратов, что способствует их кристаллизации.
Большое значение для кристаллизации мочевой кислоты имеет и рН сыворотки крови. Доказано, что полное растворение солей мочевой кислоты происходит при рН = 12,0-13,0, что невозможно in vivo. Растворимость уратов зависит от температуры окружающей среды: переохлаждение периферических суставов способствует кристаллизации уратов и образованию микротофусов.
Образование кристаллов уратов натрия рассматривается как основной патологический процесс при подагрическом артрите. К факторам, определяющим образование кристаллов, относят концентрацию уратов, локальную температуру и присутствие или отсутствие субстанций, удерживающих ураты в жидкости, главным образом протеогликанов. Концентрация уратов в синовиальной жидкости, как правило, близка к их плазменному и тканевому содержанию, но может нарастать, если в силу каких-то причин содержание воды, например в суставе, уменьшается. Повышение диффузии воды из сустава ведет к увеличению концентрации уратов, что, в свою очередь, способствует их кристаллизации. Предполагается, что на последний процесс влияет и концентрация других катионов, таких как кальций и натрий.
Одновременно в результате метаболической активности нейтрофилов в синовиальной жидкости происходит снижение рН, что ведет к дальнейшему осаждению кристаллов уратов. Наиболее ярким проявлением этого процесса является острый подагрический артрит.
Еще в 1961 г. D. McCarty и J. Hollander установили, что острый приступ артрита развивается вследствие выпадения микрокристаллов урата натрия в полость сустава. М. Cohen и В. Emmerson (1994) полагают, что острая атака подагры ассоциируется с образованием кристаллов, а не с выходом последних из ранее образованных депозитов в субсиновии. Кристаллы уратов способны инициировать интенсивную атаку острого воспаления, так как обладают способностью стимулировать высвобождение различных медиаторов воспаления, таких как С5а, брадикинин, а также ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, ФНО и кислородные радикалы.
Патогенез подагрического артрита
Именно эти цитокины провоцируют приток нейтрофилов в полость сустава. Описывая воспалительную реакцию при подагре, авторы подчеркивают, что кристаллы, покрытые протеином (IgG), через реакцию с Fc-рецепторами на поверхности клеток обеспечивают фагоцитоз с образованием фаголизосом. Фаголизосо-мальные энзимы удаляют IgG с поверхности кристаллов, а водородные соединения индуцируют лизис мембран. В результате высвобождаются протеолитические ферменты лизосом, происходит секреция радикалов кислорода, простагландинов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Кристаллы уратов являются активаторами комплемента, они активируют фактор Хагемана и каскад кининов.
Таким образом, активация калликреиновой и кининовой систем, увеличение проницаемости сосудистой стенки, активация системы комплемента, усиливая хемотаксис лейкоцитов к кристаллам уратов, поддерживают воспалительный процесс. В очаге воспаления снижается рН среды, что способствует еще большей кристаллизации уратов. Создается патогенетический порочный круг.
Причины, самоограничивающие течение острого подагрического артрита, до конца не ясны, но, вероятно, связаны с синтезом «антивоспалительных» медиаторов (рецепторный антагонист ИЛ-1, ТФР-β).
Патоморфология подагры.
Отложения уратов выявляются преимущественно в тканях суставов (синовиальной мембране, хряще, эпифизах костей, капсуле), околосуставных тканях (сухожилиях, связках). Гистопатологические изменения, наблюдаемые в синовиальной оболочке, включают отложения фибрина, пролиферацию синовиальных клеток и выраженную инфильтрацию нейтрофильными лейкоцитами.
Острый подагрический артрит характеризуется наличием кристаллов уратов в поверхностном слое синовиальной мембраны. Уратные кристаллы при остром артрите, как правило, находятся внутри фагоцитирующих клеток синовиальной жидкости; в составе клеточных инфильтратов преобладают нейтрофилы.
При хронической подагре поражение суставов характеризуется значительной деструкцией хряща, изменениями сухожилий, связок и синовиальных сумок, нередко выявляется и субхондральное нарушение целостности кости. При этой форме подагры происходит образование тофусов и поражение внутренних органов.
В тофусах отмечается большое скопление кристаллов уратов, окруженное гранулематозной тканью, в составе которой обнаруживаются гигантские гранулематозные многоядерные клетки. С течением времени тофусы могут кальцифицироваться, оссифицироваться.
Среди внутренних органов наиболее выраженные изменения наблюдаются в почках. Отложения уратов обнаруживают в интерстициальной ткани, в клубочках, в просвете канальцев и их стенках, в чашечках и лоханках. В интерстиции выявляется гигантоклеточная и лейкоцитарная воспалительная реакция. Изменения в клубочках (утолщение петель капилляров, умеренные клеточные инфильтраты преимущественно на периферии петель) непосредственно не связаны с отложением уратов, а являются вторичными. Возможно увеличение мезангиального матрикса, реже наблюдается мезангиальная пролиферация. В сосудах встречаются изменения типа артерио- и артериолосклероза, которые коррелируют с выраженностью тубулярной атрофии.
Несмотря на то что увеличение уровня мочевой кислоты является фактором риска, у многих больных с выраженной гиперурикемией подагра не развивается. Следовательно, в развитии подагры наряду с гиперурикемией имеют значение и другие факторы, требующие дальнейшего изучения.
Болезни суставов
В.И. Мазуров
Подагра – это болезнь, которая является разновидностью воспаления суставов и вызывается нарушением обмена веществ. Этот недуг сопровождается отложением солей уратов (соли мочевой кислоты) на различных тканях.
Медицинская история указывает на тот факт, что эта болезнь существовала еще во времена Гиппократа. Дословно название этого недуга переводится как «нога в капкане», и это вполне соответствует описанию . Также эта болезнь была известна истории под названием «болезнь королей». Такое наименование недуга, которое бытовало в средние века, вызвано тем, что именно представители богатого сословия были неумеренными в еде и употреблении спиртного, и это приводило их к нарушению обмена веществ и отложению солей мочевой кислоты на суставных тканях.
В последние годы количество больных подагрой стало увеличиваться, и это объясняется тем, что население стало потреблять большее количество мясных продуктов, богатых пуринами, и алкогольных напитков. Стрессы, нерациональная организация своего режима труда и отдыха, – все эти атрибуты современности приводят к сбою в обмене веществ и возможному развитию синдрома гиперлипидемии, который является основным толчком в развитии подагры. По данным статистики, эта болезнь чаще наблюдается у мужчин среднего возраста. Также она может появляться и у женщин после наступления менопаузы.
В этой статье мы расскажем вам об этиологии и патогенезе подагры. Эти знания помогут вам предупредить развитие этой болезни, понять механизм развития этого недуга и вовремя обращать внимание на первые тревожные изменения в своем организме.
Большинство врачей и ученых считают, что основной причиной подагры становится долго продолжающееся повышение уровня мочевой кислоты в крови. Привести к этому могут различные заболевания других систем организма и целый ряд предрасполагающих факторов. Именно поэтому врачам бывает достаточно сложно установить истинную первопричину недуга.
Наиболее вероятно развитие подагры при таких сопутствующих патологиях:
- синдром гиперлипидемии;
- хроническая алкогольная интоксикация;
- ожирение;
- псориаз;
- дефицит фермента ГГФТ;
- сахарный диабет;
- заболевания крови: гемолитическая анемия, лейкозы, лимфома;
- заболевания почек;
- прием некоторых лекарственных препаратов: Никотиновая кислота, Этамбутол, петлевые и тиазидные диуретики, салицилаты;
- повышенный уровень потребления продуктов с высоким уровнем пуринов: мясо, бобовые, икра, шоколад, кофеинсодержащие напитки.
Высокий уровень мочевой кислоты в крови может провоцироваться следующими причинами:
- в организм вместе с пищей поступает чрезмерное количество мочевой кислоты, и почки не могут справляться с ее выводом;
- в организм поступает нормальное количество мочевой кислоты, но почки, вследствие каких-либо патологий, не могут полностью ее выводить.
Патогенез
В процессе развития подагры выделяется три основные фазы:
- Накопление уратов в организме и повышение уровня мочевой кислоты в крови.
- Отложение солей уратного происхождения в тканях.
- Появление острого подагрического артрита и поражение почек.
Первая и вторая фазы
Накопление уратов происходит в виде отложения кристаллов игольчатой формы в бессосудистых тканях, т. е. в хрящах, связках, сухожилиях, периферических суставах и зонах, которые подвергаются наибольшему трению или охлаждению (локти, седалищные бугры и ушные раковины). При продолжительном течении подагры соли начинают накапливаться в более крупных суставах.
Третья фаза
Пусковым механизмом приступа подагрического артрита становится срабатывание «сторожевой полисистемы» полиморфно-ядерных лейкоцитов (в большей мере нейтрофилов) и плазмы крови на кристаллические отложения уратов. Взаимодействие этих факторов крови и солей мочевой кислоты приводит к образованию медиаторов воспаления и простагландинов. Это провоцирует воспаление в суставных и мягких тканях, которое проявляется симптомами артрита.
При прогрессировании подагры и отсутствии адекватной терапии кристаллы уратов накапливаются и в паренхиме почек. При накоплении этих солей в моче и кислых значениях ее pH происходит образование кристаллов, которые, разрастаясь, преобразовываются в небольшие конкременты и камни. Это может приводить к закупорке почечных канальцев и инкрустации уратов в эпителии. В зоне накопления кристаллов развивается некроз, который сопровождается периодами воспаления этих участков.
Такое развитие подагры в почках приводит к появлению подагрического и часто рецидивирующего пиелонефрита, который приводит к постепенному сморщиванию почечной ткани (т. е. к нефросклерозу). Параллельно с этими воспалительно-дегенеративными процессами, в почках образуются мелкие конкременты и камни, приводящие к развитию мочекаменной болезни. В дальнейшем подагрическое поражение приводит к формированию почечной недостаточности, что может становиться причиной смерти больного.
Телеканал ТВЦ, передача «Врачи» на тему «Подагра: причины, диагностика, лечение»:
Подагра - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся нарушением пуринового обмена, избыточным содержанием мочевой кислоты в крови, отложением солей мочевой кислоты в тканях и рецидивирующим воспалением суставов (артритом). Это заболевание преимущественно людей пожилого возраста, но нередко может встречаться в среднем, и даже в молодом возрасте. Мужчины болеют значительно чаще женщин.
Причины возникновения и механизмы развития подагры еще недостаточно выяснены. Установлено, что формирование патологического процесса во многом зависит от высокого уровня мочевой кислоты в крови (медицинский термин - гиперурикемия). Причины же гиперурикемии, вызывающие подагру, различны. Ими могут быть повышенное образование мочевой кислоты в организме; снижение интенсивности выведения мочевой кислоты и ее солей с мочой; повышенное поступление с пищей в организм пуринов, в процессе обмена которых образуется мочевая кислота.
Пуриновый обмен является одним из важных механизмов образования в организме ряда весьма значимых пластических веществ, выполняющих как бы «строительные» функции в клетках почти всех органов. Кроме того, в процессе пуринового обмена в тканях идет интенсивное образование некоторых биологически активных веществ - нуклеиновых кислот, коферментов, аденозинфосфорных кислот и др., играющих ключевые роли во многих окислительно-восстановительных реакциях и синтетических процессах.
Благодаря пуриновому обмену в организме образуется множество промежуточных продуктов, в том числе мочевая кислота, мочекислый натрий, которые либо выводятся из организма физиологическими системами «очистки» - через почки, кожу, кишечник и др. - либо используются в других реакциях обмена веществ. Задержка их в организме по тем или иным причинам способствует формированию подчас тяжелой патологии, ярким примером которой является подагра.
При подагре накопление пуриновых оснований в организме приводит к образованию различной величины плотных узлов из игольчатых кристаллов мочевой кислоты и ее солей в оболочках суставов, в хрящах, сосудах и других тканях. Большое значение в развитии заболевания придается перееданию, особенно животных белковых продуктов, богатых пуриновыми основаниями (мясо, мясные субпродукты, мозги, птица, жирные сорта рыбы и др.), злоупотреблению жирными и жареными продуктами, злоупотреблению алкоголем, а также малоподвижному образу жизни. Важная роль в возникновении подагры отводится наследственной предрасположенности.
Подагра проявляется в виде постоянно возобновляющегося артрита (как правило, мелких суставов стопы). В 75% случаев происходит поражение суставов первого пальца стопы, реже - голеностопных и коленных суставов.
Часто болевой синдром проявляется в виде острого приступа подагры . Возникают резчайшие боли в пораженном суставе, выраженный отек сустава и покраснение над ним кожи. Образно описал болевые ощущения при подагрическом артрите один из врачей прошлого века. «Представьте себе,- писал он,- что ваши суставы зажаты в тиски, которые, завинчиваясь, сжимают их до такой степени, что вы не в состоянии больше терпеть,- и вы получите представление о ревматической боли; но поверните винт в тисках еще раз - и перед вами картина подагрической боли». Болевому приступу сопутствует лихорадка, слабость, общее недомогание. Движения в суставе становятся невозможными. Самостоятельно или под влиянием лечения артрит медленно стихает за несколько дней, не оставляя в большинстве случаев никаких последствий.
Вторым характерным симптомом подагры
является образование так называемых тофусов - узелков различной величины, располагающихся в мягких тканях возле суставов. Именно эти тофусы концентрируют в себе соли мочевой кислоты. Иногда они самостоятельно вскрываются, и из них выделяется густая белая масса.
У четверти больных подагрой развивается мочекаменная болезнь из-за отложения в почках солей мочевой кислоты.
По мере прогрессирования заболевания развивается стойкая деформация суставов, нарушается объем движений, вплоть до полной неподвижности.
Для диагностики подагры важное значение имеет обнаружение повышенного содержания в крови мочевой кислоты. На рентгенограммах суставов определяется сужение суставной щели, деформация суставных поверхностей.
При остром приступе подагры
рекомендуются полный физический и психо-эмоциональный покой, голодная диета в течение 1-2 дней, обильное щелочное питье и применение противовоспалительных препаратов.
При хроническом течении подагры
необходимо строго соблюдать антиподагрическую диету
. Лечебное питание при подагре имеет целью уменьшить поступление с пищей пуриновых оснований, значительное количество которых, как уже было отмечено выше, имеется в мозгах, печени, мясе старых животных, наваристых мясных супах, щавеле, брюссельской капусте, горохе, фасоли, чечевице, крепком чае, кофе, какао. Следует иметь ввиду, что при варке пищевых продуктов, богатых пуринами, они в значительном количестве (до 50%) переходят в бульон. Наваристые мясные и другие крепкие бульоны оказываются существенными источниками пуриновых оснований, а отвариваемые при этом мясо или рыба соответственно освобождаются от них.
Поэтому из питания больных подагрой должны быть исключены мясные бульоны и супы, а также жареные мясо и рыба, поскольку при жарении все пурины остаются в продуктах. Норма пуринов в суточном рационе больного подагрой должна быть не более 100-150 мг, тогда как в суточном рационе здорового человека содержится до 800 мг пуриновых оснований. С позиций разумного ограничения вредных компонентов в питании больного человека, для больного подагрой нежелательны для частого включения в рацион питания продукты, содержание в которых пуринов превышает 30 мг на 100 г продукта (см. таблицу).
| Наименование продукта |
Содержание пуринов |
Наименование продукта |
Содержание пуринов |
| Чай |
2800 |
Телятина |
48 |
| Какао |
1900 |
Горох |
45 |
| Кофе |
1200 |
Бобы |
44 |
| Шоколад |
620 |
Говядина |
40 |
| Сардины |
120 |
Кура |
40 |
| Печень животных |
95 |
Кролик |
38 |
| Шпроты |
92 |
Гусь |
33 |
| Сельдь |
79 |
Крупа овсяная |
30 |
| Свинина тощая |
70 |
Шпинат |
23 |
| Чечевица |
70 |
Рис |
18 |
| Язык животных |
55 |
Спаржа |
14 |
| Рыба речная |
48-54 |
Хлеб пшеничный |
8 |
| Свинина жирная |
48 |
Редис |
6 |
Так как белок является фактором, способствующим внутреннему образованию мочевой кислоты, количество белка в пище должно ограничиваться до 1 г на 1 кг массы тела. Кроме того, в предупреждении развития подагры большую роль играет достаточное витаминное обеспечение. Витамины С и Р способствуют растворению мочевой кислоты и наиболее полному выведению ее из организма.
Соответственно должны включаться в диету продукты, не содержащие пуринов и солей мочевой кислоты или содержащие их очень мало, а также богатые указанными выше витаминами. Это молоко и кисло-молочные продукты, сыр, крупы (гречневая, перловая, овсяная, рис и др.), фрукты (яблоки, груши, сливы, апельсины и др.). Вопреки распространенному мнению, можно есть и помидоры, огурцы, салат, петрушку, укроп - они содержат совсем немного пуринов.
Таким образом, нетрудно заметить, что при подагре рекомендуется диета с вегетарианской направленностью. Кстати, в тех странах, где питаются преимущественно растительными продуктами, подагра почти неизвестна. И в периоды, когда в питании населения имеют место некоторые ограничения, снижается количество заболеваний подагрой. Доказано, что для профилактики и лечения этого заболевания, наряду с вегетарианской диетой, полезно лечебное голодание (разгрузочно-диетическая терапия).
Для выведения мочевой кислоты из организма рекомендуется обильное питье, до 1,5-2 л свободной жидкости в день. Можно пить некрепкий чай, фруктовые, ягодные, овощные соки, молоко, щелочную минеральную воду.
Крепкий чай и кофе должны быть исключены. Избыток же поваренной соли вреден. Нужно пищу есть несоленую или недосоленную.
Благотворно влияют на течение подагры физические упражнения, направленные на развитие подвижности суставов. Они способствуют меньшему отложению солей в них. Показаны комплексы утренней гигиенической гимнастики, лечебная физкультура, ходьба, легкий бег, ходьба на лыжах, а при хорошей переносимости - игровые виды спорта: бадминтон, теннис, волейбол (для лиц молодого возраста), крокет, городки (для больных пожилого возраста), плавание, езда на велосипеде. Физические упражнения, направленные на развитие подвижности суставов, способствуют меньшему отложению солей в них, повышают эффективность медикаментозного лечения.
или заполнив форму online - администратор свяжется с Вами для подтверждения записи
«ЮНИОН КЛИНИК» гарантирует полную конфиденциальность Вашего обращения.
