Тип наследования при болезни ниман. Симптомы болезни пика у детей и ее особенности

Ежегодно по всему миру появляются сообщения о миллионах новых случаев наследственных нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующим развитием дисфункции нервной системы, неизбежно приводящей к инвалидизации пациента и раннему летальному исходу. Системные наследственные болезни лизосомального накопления, протекающие с дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, в частности — болезнь Ниманна-Пика — являются областью особого интереса среди исследователей- неврологов.
Болезнь Ниманна-Пика – гетерогенная группа прогрессирующих нейровисцеральных лизосомных липидных болезней накопления, характеризующаяся отложением сфингомиелина и других липидов преимущественно в ретикулоэндотелиальной и нервной ткани. В 1958 г. Crocker и Farber показали вариабельность степени выраженности клинических проявлений, возраста начала заболевания и интенсивности накопления липидов в тканях. Данное наблюдение привело к выделению четырех классификационных групп A-D в составе болезни Ниманна-Пика.

Тип А характеризуется ранним тяжелым поражением ЦНС и массивным повреждением тканей в результате патологического клеточного накопления.
Тип В, напротив, поражает преимущественно паренхиматозные органы. Для типов С и D (выделен из группы С специально для описания проявлений болезни в группе больных, проживающих на территории Новой Шотландии в Канаде) характерны умеренность висцеральных проявлений, подострое поражением нервной системы и относительно медленное прогрессирование, в сравнении с предыдущими типами.

О типах А и Б известно немного. Наиболее часто данные группы болезни Ниманна-Пика встречаются у евреев Ашкенази. Обнаружено, что в основе данных типов болезни лежат мутации в гене SMPD1, кодирующего фермент кислую сфингомиелиназу. Почти полное отсутствие конкретных данных, касающихся этиологии и патогенеза этих типов заболевания, связано с их низкой распространенностью и выраженной тяжестью симптомов, приводящих к смерти больных в первые месяцы после рождения.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С (БНП-С) – наиболее распространенный тип заболевания. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с частотой 1:120 000 случаев живых новорожденных. Достоверной связи с этническим происхождением не имеет. Время начала манифестации заболевания, а также продолжительность жизни значительно варьируются даже у сибсов. Большая часть летальных исходов приходится на промежуток между 10 и 25 годами. С момента проявления первых неврологических симптомов до консультации со специалистом и постановки диагноза проходит в среднем 5-6 лет, что связано с низкой специфичностью и изолированностью начальных признаков. Значительная отсрочка в диагностике БНП-С, естественно, осложняет последующий процесс коррекции состояния.

Этиология

За возникновение БНП-С ответственны два гена- NPC1 и NРС2. Приблизительно в 95% случаев у пациентов наблюдается мутация в NPC1. Данный ген расположен на хромосоме 18 q11-q12 и состоит из 25 экзонов; его полная последовательность составляет 57052 kb NPC1 кодирует мембранный 13-ти доменный гликопротеин, состоящий из 1278 аминокислот и расположенный преимущественно в составе оболочки поздних эндосом. Основная функциональная стерол-чувствительная последовательность (615-797 аминокислоты) гомологична другим белкам, участвующим в липидном обмене- HMG-CoA редуктазы и SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Кроме того, в структуре белка-продукта гена NPC1 имеются две интралюминальные последовательности, отвечающие за белок-белковые взаимодействия. Первая из них (аминокислотная последовательность 855-1098) представляет собой цистеин-содержащую петлю с мотивом типа «цинковый палец» и является мишенью 1/3 всех мутаций в исходном гене; вторая — высококонсервативный N-концевой домен, содержащий мотив «лейциновой застежки-молнии» (последовательность 25-264). К настоящему времени имеются сообщения о приблизительно 60 полиморфизмах и 334 мутациях в данном гене (данные Human Gene Mutation), из них 228 — миссенс- и нонсенс-мутации, 46 малых и 7 больших делеций, 26 мутаций, влияющих на сплайсинг, 24 малые и 1 большая инсерции. В этот перечень входят так же мутации в интронных последовательностях, которые создают дополнительные сайты сплайсинга. В литературе, посвященной генотип-фенотипической мутационной зависимости, имеются данные об отмеченной корреляции между тяжестью заболевания и нонсенс-мутациями, а также изменениями, связанными со сдвигом рамки считывания. Миссенс-мутации, в свою очередь, как правило, ответственны за нарушения функционирования стерол-связывающего домена и цистеиновой петли (клинически для этого типа нарушений характерно наиболее легкое течение заболевания).

Мажорных мутаций для данного гена нет, однако среди лиц западноевропейского происхождения самыми частыми обнаруживаемыми мутациями являются p.I1061T и p.P1007A, которые определяются в 20-25% случаев и в гомозиготном состоянии предрасполагают к развитию классической ювенильной формы БНП-С. В гетерозиготном состоянии мутация способствует проявлению симптомов болезни в более позднем возрасте. В оставшихся 5% случаев причиной заболевания служит изменение NPC2 (хромосома 14 q24.3, 5 экзонов) и его продукта — растворимого лизосомального белка, состоящего из 132 аминокислот и имеющего стерол-чувствительную гидрофобную высокоафинную (Kd = 30–50 nM) последовательность («карман») для связывания холестерола в стехиометрическом соотношении 1:1.

Некоторыми авторами отмечена вероятная способность взаимодействия продуктов генов обоих типов между собой в процессе выполнения ими их функции в метаболизме холестерола (а именно — транспорте его из лизосом). Известно, что в нормальных клетках липопротеины низкой плотности, поглощенные путем эндоцитоза ЛПНП, поступают в поздние эндосомы/лизосомы, где гидролизуются с высвобождением свободного холестерола, который, в свою очередь, быстро транспортируется из эндосом к мембране. При БНП-С поломка любого из генов NPC приводит к специфическому разобщению процессов, участвующих в метаболизме и утилизации захваченного путем эндоцитоза холестерола, что приводит к его накоплению в лизосомах клеток паренхиматозных органов и к вторичному нарушению обмена сфинголипидов (в частности — гликосфинголипидов) в нервной ткани. Последнее наблюдение заслуживает отдельного пристального внимания, так как адекватное функционирование систем, поддерживающих метаболизм холестерола, имеет большое значение в нормальной жизнедеятельности нейронов центральной нервной системы (головной мозг человека содержит 25% всего неэстерифицированного холестерола, находящегося в организме).

При БНП-С в ЦНС происходит нарушение эстерификации холестерола и отложение как его, так и ганглиозидов GM2, GM3, а также бис-моноацилглицеролфосфата в поздних эндосомах/лизосомах. Кроме того, происходит увеличение размеров ранних эндосом и повышение уровня лизосомальных гидролаз,в частности катепсина D.Особенно ярко эти процессы выражены в ЦНС, в микроглии, нейронах ствола мозга и клетках Пуркинье мозжечка. Тем не менее, несмотря на активное накопление холестерола в нейронах и глие, общее содержание холестерола в нервной ткани значительно не повышается. Вероятно, это происходит потому, что при БНП-С интенсивность синтеза холестерола значительно снижается, за счет замедления процессов образования ключевых ферментов.

С процессом накопления холестерола в ЦНС так же тесно связан феномен усиления аутофагии. Данная зависимость была доказана в результате обнаружения иммунопозитивных скоплений белка- маркера аутофагии -LC3 в непосредственной близости от филипин-окрашеного холестерола. Было отмечено увеличение числа аутофагосом в клетках, а так же развитие нейровоспалительных процессов, приводящих к нейродегенерации. Тем не менее, к настоящему моменту не существует четкого объяснения взаимосвязи всех наблюдаемых изменений в метаболизме холестерола и, несмотря на очевидность участия поломки в генах NPC в развитии дисфункции, конкретная роль белков-продуктов этих генов в описанных патологических событиях еще не определена.

Клиническая картина

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип С

Заболевание носит системный характер и преимущественно поражает селезенку, печень и головной мозг, что выражается в ряде висцеральных, неврологических и психиатрических нарушений. Именно своеобразное сочетание проявлений дисфункции этих органов позволяет заподозрить наличие у пациента Болезни Ниманна-Пика, тип С в процессе дифференциального диагноза. Висцеральные проявления включают в себя спленомегалию, гепатомегалию, длительную холестатическую желтуху новорожденных, фетальную водянку и асцит, а также спектр легочных патологий (альвеолярный липидоз, интерстициальная пневмония).

Начало заболевания, особенно в случае манифестации в раннем возрасте, чаще всего сопряжено с изолированным или сочетанным с гепатомегалией увеличением селезенки, которое, поначалу, до проявления первых неврологических симптомов, не находит рационального объяснения со стороны клиницистов. , Спленомегалия при болезни Ниманна-Пика носит продолжительный характер. Выраженность увеличения варьирует от едва заметного до значительного и, что примечательно, не находится в корреляции со степенью тяжести сопутствующего неврологического дефицита и стадией заболевания. Кроме того, изолированное отсутствие спленомегалии не является показанием для исключения БНП-С.

Изолированное увеличение печени без вовлечения селезенки в большинстве случаев характерно для позднего начала заболевания и часто обнаруживается только в процессе ультразвукового исследования. В целях постановки диагноза необходимо проведение дифференциальной диагностики с наследственными обменными болезнями — мукополисахаридозами, гликогенозами и другими типами болезни Ниманна-Пика.
Длительная холестатическая желтуха новорожденных может служить индикатором рано проявляющейся БНП-С. Тяжесть ее может варьироваться от транзиторной гипербилирубинемии (значение конъюгированного билирубина > 1.2 мг/дл) до значительного застойного повреждения печени с высокой вероятностью летального исхода в течение первого года жизни.
Имеются данные о спонтанной регрессии явлений холестаза ко 2-4 месяцам жизни, однако изменения со стороны печени персистируют в течении более длительного периода времени. При подозрении на БНП-С по наличию у ребенка продолжительной холестатической симптоматики, в особенности в случае ее сочетания со спленомегалией, необходимо исключение идиопатического неонатального гепатита и биллиарной атрезии.
Водянка плода как проявление БНП-С встречается нечасто и имеет неимунную природу. Данный признак обнаруживается при ультразвуковом исследовании в антенатальном периоде в виде генерализованного отека с преимущественным скоплением жидкости в перикардиальном пространстве и брюшной полости (асцит). Вследствие низкой специфичности, обнаружение выпотных явлений в процессе диагностики требует рассмотрения вероятности проявления не только генетической патологии (в том числе и болезни Ниманна-Пика), но и инфекционного поражения, гемоглобинопатии и пороков сердца.
Поражение легких, как и тромбоцитопения, встречается при тяжелом течении заболевания и дополняет проявления, связанные с выраженной гепато- и спленомегалией, создавая дополнительные предпосылки для подозрения на БНП-С. (рис.1)

Неврологически структуру заболевания составляют вертикальный надъядерный паралич взора, церебеллярная атаксия и геластическая катаплексия. Другие неврологические нарушения- дизартрия, дистония, дисфагия, эпилептические припадки и нейросенсорная тугоухость- имеют более низкую специфичность и в дебюте заболевания встречаются реже. Вертикальный надъядерный паралич взора представляет собой патологическое изменение саккадических движений глаз в вертикальной плоскости и является наиболее характерным признаком БНП-С. Причиной нарушения саккад в данном случае является повреждение нейрональных структур в ростральных интерстициальных ядрах медиального продольного пучка, а позднее и вестибулярных ядер, находящихся под влиянием мозжечка. Клинически этот симптом проявляется в неспособности обращения взора вверх/вниз без изменения положения головы, что значительно нарушает качество жизни пациента. Причиной атаксии является поражение клеток Пуркинье мозжечка. При этом пациенты испытывают трудности в ходьбе, неуклюжи и склонны к частым падениям. Как и в случае других заболеваний, проявляющихся атаксией (с которыми обязательно проведение дифференциального диагноза), больные оказываются неспособны к выполнению мозжечковых тестов при осмотре, что в сочетании с вертикальным параличом взора и/или имеющейся висцеральной симптоматикой позволяет заподозрить БНП-С.

Кратковременные эпизоды резкой потери мышечного тонуса, не сопровождающиеся утратой сознания – геластическая катаплексия- появляются, в среднем, с двухлетнего возраста и провоцируются эмоциональной активностью (во время смеха, плача, при испуге). Важной диагностической особенностью состояния является отсутствие ЭЭГ нарушений, которые могли бы быть характерны для эпилептических припадков.
По результатам практических наблюдений, было показано, что клиническая картина и прогноз находятся в зависимости от возраста начала заболевания. В связи с этим, по характерным для БНП-С проявлениям (в том числе и неврологическим) в структуре болезни выделяют несколько форм: перинатальная (до 2 месяцев), ранняя младенческая (от 2 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (от 2 до 6 лет), ювенильная (6-12/15 лет), взрослая (старше 12/15 лет).

Для перинатальной формы характерно превалирование описанной выше висцеральной симптоматики над неврологической, возможно отчасти потому, что дисфункция нервной системы, проявляющаяся в данном периоде носит тяжелый характер и приводит к смерти еще до подозрения на диагноз БНП-С.

Ранняя младенческая форма характеризуется развитием гепатоспленомегалии, проявлением признаков центральной гипотонии в качестве дебютного симптома, а также задержкой моторного развития, тяжесть которой стремительно увеличивается ко второму году жизни и сопровождается нарастающей (по мере вовлечения в патологический процесс пирамидного тракта) спастичностью. Дисфункция двигательной системы сопровождается явлениями интенционного тремора, что так же затрудняет освоение моторных задач. Многие пациенты с младенческой формой БНП-С навсегда утрачивают возможность самостоятельного передвижения. Кроме того, отмечено и замедление интеллектуального развития.

При начале манифестации заболевания в возрастном периоде от 2 до 6 лет отмечаются проявления атаксии: нарушение походки, склонность к частым падениям. По мере нарушения функции нервной системы появляются дизартрия, дисфагия (вплоть до необходимости проведения гастростомии), мышечная спастичность; прогрессирует когнитивный дефицит. Отмечается задержка развития речи и нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость). Впервые в этом возрасте возникают эпизоды геластической катаплексии; часты генерализованные и парциальные эпилептические припадки. Присутствие последних в клинической картине является признаком неблагоприятного прогноза для жизни и высокой вероятности летального исхода к возрасту 7-12 лет.

Ювенильная форма в литературе признана классической. Первые признаки заболевания связаны с увеличением селезенки.Этот симптом, однако, получает должную оценку, как правило, только при ретроспективном анализе. Маркерными же являются неврологические проявления — сочетания вертикального надъядерного паралича взора, катаплексии, атаксических признаков, дизартрии и дисфагии. Обращают на себя внимание прогрессирующий когнитивный дефицит и психические расстройства. Продолжительность жизни зависит от скорости нарастания дисфункции нервной системы и выраженности висцеральных проявлений, но обычно не превышает 30 лет.

В случае манифестации БНП-С во взрослом возрасте диагноз ставится, как правило, на основании наличия необъяснимой другими причинами гепатомегалии в сочетании с положительными диагностическими, в т.ч. генетическими, тестами на маркеры болезни. Для позднего начала в структуре заболевания характерно превалирование психических нарушений– психозов, депрессий, эпизодов агрессивного поведения, параноий, слуховых и зрительных галлюцинаций, навязчивых состояний. Клинически значимого увеличения селезенки, как правило, не наблюдается. Неврологические симптомы ограничиваются надъядерным параличом взора и атактическими расстройствами движения.

Диагностика

Заподозрить болезнь Ниманна-Пика, тип С возможно при обнаружении комплекса висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов во время клинического исследования. Необходимо проведение неврологической оценки мышечного тонуса и силы, проверки двигательных рефлексов, выявление особенностей походки, определение степени когнитивных и психических нарушений при тестировании. В процессе оценки функции органа зрения особенное значение придается выявлению дефицита взора в вертикальной плоскости.

Целесообразно определение остроты слуха,проведение анализа аудиограмм и исследование вызванных слуховых потенциалов.
Выявленные при наблюдении характерные симптомы анализируются в сумме с учетом шкалы индекса вероятности БНП-С, включающей в себя оценку всех неврологических, висцеральных и психиатрических нарушений по баллам. Кроме того, производится учет данных семейного анамнеза и признаков, указывающих на наследственный характер заболевания. Если сумма баллов составляет 70 и более, следует считать вероятным диагноз болезнь Ниманна-Пика, тип С, а также необходимо в срочном порядке направить пациента на прохождение медико-генетического консультирования и молекулярно-генетического анализа. При сумме баллов менее 40 подозрение на БНП-С считается необоснованным. Инструментальное МРТ и КТ исследование позволяет определить мозжечковую и корковую атрофию или, в случае тяжелых ранних младенческих форм, и дегенеративные изменения в белом веществе. (рис.2С) Часто в среднем саггитальном изображении отмечается уменьшение объема среднего мозга, а так же атрофия мозолистого тела.

Необязательным, но способствующим корректной диагностике исследованием является морфологическая оценка аспирационных биоптатов костного мозга, кожи и печени. (рис. 2А). При рассмотрении препаратов костного мозга обнаруживается множество «голубоватых» гистиоцитов, а также тучных клеток, перегруженных липидными отложениями и селективно положительно окрашивающихся на белок филипин; в случае исследовании печеночных биоптатов выявляют признаки холестатического поражения, множество тучных портальных макрофагов, купферовских клеток, отложения гранул липофусцина.

При наличии у пациента признаков холестаза или гиперспленизма имеет смысл проведение биохимических анализов, которые, помимо небольшого неспецифического повышения трансаминаз, выявляют пониженную концентрацию ЛПВП, повышенное содержание триглицеридов, а также характерное повышение активности сывороточной хитотриозидазы и кислой сфингомиелиназы (в лейкоцитах). Кроме того, в настоящее время для первичного скрининга широко применяется исследование уровня оксистеролов (D7-3,5,6-triol и 3β, 5α, 6β-Trihydrooxycholestane-d7) в плазме крови.

Нарушение транспорта холестерола и липидного равновесия может быть выявлено и продемонстрировано при использовании филипинового теста, проводимого на культуре фибробластов кожи в немногочисленных специализированных центрах. Фибробласты культивируются в среде, обогащенной ЛПНП, а затем окрашиваются на филипин (флуоресцентное вещество, полученное из Streptomyces filipinensis и образующее специфические комплексы совместно с неэстерифицированным холестеролом). Как правило (80-85% случаев), флуоресцентное микроскопическое исследование NPC-положительных клеток обнаруживает большое количество флуоресциирующих перинуклеарных везикул, наполненных неэстерифицированным холестеролом. (рис. 2В). Менее выраженное окрашивание описано у гетерозиготных носителей и у пациентов с вариантным биохимическим фенотипом -результатом ассоциации нескольких рекуррентных мутаций NPC, а также встречается среди больных, страдающих от недостаточности сфингомиелиназы, обусловленной другими причинами. Важно отметить, что выраженность филипиновой реакции не коррелирует со степенью тяжести клинических проявлений БНП-С.

Болезнь Ниманна –Пика, тип С является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, поэтому для подтверждения диагноза настоятельно рекомендуется проведение генетического анализа во всех случаях подозрения на данную патологию. В основе генетического анализа при БНП-С лежит прямое секвенирование экзонов NPC1 (25 экзонов), реже NPC2 (5 экзонов), вследствие наиболее частой встречаемости локализации мутации в первом упомянутом гене.
Мажорных мутаций для данного заболевания не существует, однако отмечена высокая частота встречаемости генетических изменений в 12-22 экзонах гена NPC1.
При возможности, должно проводиться молекулярно- генетическое исследование ближайших родственников для того, чтобы удостовериться в расщеплении аллелей и подтверждении наличия гомозиготного статуса.

Рис.2 Патоморфологические и нейровизуализационные изменения при болезни Ниманна-Пика, тип С: А- Тучные клетке. Аспирационная биопсия костного мозга. В- Перинуклеарное отложение неэстерифицированного холестерола в культуре фибробластов. Филипиновая реакция. Флуоресцентная микроскопия.
С- Т2-взвешенное МРТ изображение,аксиальная проекция. Стрелками показаны специфические гиперинтенсивные области в белом веществе головного мозга [по Yang C. «Six novel NPC1 mutations in Chinese patients with Niemann–Pick disease type C», J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013]

Лечение

Специфического лечения для болезни Ниманна-Пика типов А и В не существует. Имеются исследовательские данные об относительной эффективности пересадки донорских органов взамен утративших свою функцию в результате избыточного липидного накопления с целью продления и улучшения качества жизни у отдельных пациентов. Тем не менее, по понятным причинам, данный способ «лечения» не может применен повсеместно и дальнейшие перспективы в терапии связывают исключительно с разработкой генной терапии.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С- прогрессирующее заболевание с очень высокой вероятностью ранней детской смерти или скорого летального исхода в случае ювенильных и взрослых форм (за исключением всего 3х задокументированных случаев, когда БНП-С манифестировала в возрасте старше 53 и не сопровождалась увеличением селезенки). Тем не менее, скорость прогрессирования отдельных групп симптомов и качество жизни являются терапевтически частично корригируемыми факторами.

Основное лечение при БНП-С – симптоматическое. Единственное доступное в настоящее время специфическое лечение осуществляется ингибитором гликозилцерамид-синтазы – препаратом Miglustat («Zavesca», Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Препарат способен проникать через гематоэнцефилический барьер. При приеме Миглустата отмечено замедление прогрессирования неврологической симптоматики и увеличение продолжительности жизни на 20% в случае начала лечения на ранних стадиях заболевания.. Однако, препарат не оказывает значительного влияния на выраженность системных висцеральных проявлений. .Таким образом, именно прогрессирование органной недостаточности (легочный фиброз, дыхательная недостаточность и поражение печени) становится основной причиной смерти пациентов. С 2009 года в FDA рассматривается проект по изучению эффективности 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, способного связывать холестерин, уменьшать выраженность накопительного процесса в печени и селезенке и замедлять процесс нейродегенерации при болезни Ниманна-Пика, однако план клинического исследования до сих пор находится на стадии разработки.
В некоторых исследованиях предполагается благоприятное влияние куркумина на внутриклеточный гомеостаз кальция и метаболизм липидов. Так, повышение концентрации кальция в цитоплазме под действием куркумина вызывало нормализацию клеточного фенотипа и увеличение выживаемости у мышей с мутацией в гене NPC1.

Таким образом, Болезнь Ниманна-Пика, тип С – малоизученное наследственное заболевание с недостаточно известным механизмом нарушения липидного обмена.Сравнительно низкая частота встречаемости патологии, а так же отсутствие характерных исключительно для данного заболевания клинических признаков приводит к возникновению значительной отсрочки в диагностике БНП-С, что осложняет последующий процесс коррекции состояния и отрицательно сказывается на качестве и продолжительности жизни пациента. Большая часть рекомендованных общеклинических диагностических исследований не предоставляют достоверных данных, свидетельствующих в пользу диагноза болезнь Ниманна-Пика, тип С, не позволяют судить о клиническом типе и планировать терапию.Перспективы в исследовании закономерностей развития данной патологии связаны с разработкой методов биохимической диагностики и молекулярно-генетического анализа и подходов к лечению (в том числе — генной терапии) с целью максимально возможного улучшения качества и продолжительности жизни пациентов.

Болезнь Ниманна-Пика,тип В. Тучные клетки в препарате селезенки.

1. Захарова Е. Ю. и др. Клинико-генетические особенности болезни Ниманна-Пика, тип С //Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – №. 12. – С. 60 — 65.
2. Клюшников С.А. Алгоритмы диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С //Нервные болезни. — 2012. — №3. – С. 8-12.
3. Клюшников С. А. Болезнь Ниманна-Пика, тип С — лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов //Нервные болезни. – 2014. – №. 1. – С. 4-14.
4. Михайлова С. В. и др. Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры //Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т. 7, №. 5. – С. 8-17.
5. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков //Диагностика и подходы к лечению. — М.: Литтерра, 2011. – 289с.
6. Abel L. A. et al. Saccades in adult Niemann-Pick disease type C reflect frontal, brainstem, and biochemical deficits //Neurology. – 2009. – Vol. 72, №. 12. – P. 1083-1086.
7. Archer T. et al. Staging neurodegenerative disorders: structural, regional, biomarker, and functional progressions //Neurotoxicity research. – 2011. – Vol. 19,№. 2. – P. 211-234.
8. Aqul A. et al. Unesterified cholesterol accumulation in late endosomes/lysosomes causes neurodegeneration and is prevented by driving cholesterol export from this compartment //The Journal of Neuroscience. – 2011. – Vol. 31, №. 25. – P. 9404-9413.
9. Bauer P. et al. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study //Human molecular genetics. – 2013.- Vol.2, №. 1 – P.284.
10. Bi X., Liao G. Cholesterol in Niemann-Pick Type C disease // Subcell Biochem. – 2010. – Vol.51. – P. 319-335.
11. Bergamin N. et al. A human neuronal model of Niemann Pick C disease developed from stem cells isolated from patient’s skin //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 34-34.
12. Bonnot O. Niemann-Pick Disease Type C: an Example of an Inborn Error of Metabolism Producing Psychiatric Manifestations //European psychiatric rewiew. – 2011. — Vol.4, №.3.- P.84-88.
13. Carstea E. et al. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis //Science. – 1997. – Vоl. 277, №. 5323. – P. 228-231.
14. Chien Y. et al. Long-term efficacy of miglustat in paediatric patients with Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2013. – Vol. 36, №. 1. – P. 129-137.
15. Church H. et al. Abnormal filipin staining and phenotypic overlap between acid sphingomyelinase deficiency and Niemann-Pick C disease //Molecular Genetics and Metabolism. – 2014. – Vol. 2, №. 111. – P. 32.
16. Elrick M. J. et al. Impaired proteolysis underlies autophagic dysfunction in Niemann-Pick type C disease //Human molecular genetics. – 2012. – Vol. 36, №. 9. – P. 324.
17. Fan M. et al. Identification of Niemann-Pick C1 disease biomarkers through sphingolipid profiling //Journal of lipid research. – 2013. – Vol. 54, №. 10. – P. 2800-2814.
18. Fancello T. et al. Molecular analysis of NPC1 and NPC2 gene in 34 Niemann–Pick C Italian patients: identification and structural modeling of novel mutations //Neurogenetics. – 2009. – Vol. 10, №. 3. – P. 229-239.
19. Gabande-Rodriguez E. et al. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A //Cell Death & Differentiation. – 2014. – Vol. 21,№. 6. – P. 864-875.
20. Garver W. et al. The National Niemann–Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems //American journal of medical genetics Part A. – 2007. – Vol. 143, №. 11. – P. 1204-1211.
21. Griese M. et al. Respiratory disease in Niemann‐Pick type C2 is caused by pulmonary alveolar proteinosis //Clinical genetics. – 2010. – Vol. 77, №. 2. – P. 119-130.
22. Infante R. et al. Purified NPC1 protein I. Binding of cholesterol and oxysterols to a 1278-amino acid membrane protein //Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283, №. 2. – P. 1052-1063.
23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Association of autophagy with cholesterol-accumulated compartments in Niemann-Pick disease type C cells //Journal of Clinical Neuroscience. – 2009. – Vol. 16, №. 7. – P. 954-959.
24. Iturriaga C. et al. Niemann–Pick C disease in Spain: clinical spectrum and development of a disability scale //Journal of the neurological sciences. – 2006. – Vol. 249, №. 1. – P. 1-6.
25. Kelly D. et al. Niemann-Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease //The Journal of pediatrics. – 1993. – Vol. 123, №. 2. – P. 242-247.
26. King K. et al. Hearing Loss is an Early Consequence of Npc1 Gene Deletion in the Mouse Model of Niemann–Pick Disease, Type C //Journal of the Association for Research in Otolaryngology. – 2014. – Vol. 15, №. 4. – P. 529-541.
27. Lopez M. Genetic dissection of a cell-autonomous neurodegenerative disorder: lessons learned from mouse models of Niemann-Pick disease type //Dis. Model. Mech. — 2013. — Vol.6. — P. 1089-1100.
28. Lorenzoni P. et al. Niemann-Pick disease type C: a case series of Brazilian patients //Arquivos de neuro-psiquiatria. – 2014. – Vol. 72, №. 3. – P. 214-218.
29. Ludolph A. et al. Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum, neuropathologic basis, biological markers, and treatment options //European Journal of Neurology. – 2009. – Vol. 16,№. 3. – P. 297-309.
30. Macías Vidal J. et al. Molecular analysis of 30 Niemann–Pick type C patients from Spain //Clinical genetics. – 2011. – Vol. 80, №. 1. – P. 39-49.
31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetic and laboratory diagnostic approach in Niemann Pick disease type C // J. Neurol. – 2014. – Vol. 216. – P. 569- 575.
32. Mengel E. et al. Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description // Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8. – P. 166.
33. Pedroso J. et al. Teaching video neuroimages: gelastic cataplexy as the first neurologic manifestation of Niemann-Pick disease type C //Neurology. – 2012. – Vol. 79, №. 22. – P. 189-189.
34. Patterson M. et al. Disease and patient characteristics in NP-C patients: findings from an international disease registry //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 12. –P. 10.1186.
35. Porter F. et al. Cholesterol oxidation products are sensitive and specific blood-based biomarkers for Niemann-Pick C1 disease //Science translational medicine. – 2010. – Vol. 2, №. 56. – P.681.
36. Ramirez C. et al. Ontogenic changes in lung cholesterol metabolism, lipid content, and histology in mice with Niemann–Pick type C disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. – 2014. – Vol. 1841, №. 1. – P. 54-61.
37. Rosenbaum A. , Maxfield F.. Niemann‐Pick type C disease: molecular mechanisms and potential therapeutic approaches //Journal of neurochemistry. – 2011. – Vol. 116, №. 5. – P. 789-795.
38. Salsano E. et al. Vertical supranuclear gaze palsy in Niemann-Pick type C disease //Neurological Sciences. – 2012. – Vol. 33.№. 6. – P. 1225-1232.
39. Sarna J. et al. Patterned Purkinje cell degeneration in mouse models of Niemann‐Pick type C disease //Journal of Comparative Neurology. – 2003. – Vol. 456, №. 3. – P. 279-291.
40. Sévin M. et al. The adult form of Niemann–Pick disease type C //Brain. – 2007. – Vol. 130, №. 1. – P. 120-133.
41. Solomon D. et al. Niemann‐Pick Type C Disease in Two Affected Sisters: Ocular Motor Recordings and Brain‐Stem Neuropathology //Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – Vol. 1039, №. 1. – P. 436-445.
42. Stampfer M. et al. Niemann-Pick disease type C clinical database: cognitive and coordination deficits are early disease indicators //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 35.
43. Staretz-Chacham O. et al. Lysosomal storage disorders in the newborn //Pediatrics. – 2009. – Vol. 123, №. 4. – P. 1191-1207.
44. Stein V. et al. Miglustat improves purkinje cell survival and alters microglial phenotype in feline Niemann-Pick disease type C //Journal of neuropathology and experimental neurology. – 2012. – Vol. 71, №. 5. – P. 434.
45. Vance J. Lipid imbalance in the neurological disorder, Niemann-Pick C disease //FEBS letters. – 2006. – Vol. 580, №. 23. – P. 5518-5524.
46. Vanier M., Millat G. Niemann–Pick disease type C //Clinical genetics. – 2003. – Vol. 64, №. 4. – P. 269-281.
47. Vanier M. Complex lipid trafficking in Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2015. – Vol. 38,№. 1. – P. 187-199.
48. Walterfang M. et al. Dysphagia as a risk factor for mortality in Niemann-Pick disease type C: systematic literature review and evidence from studies with miglustat //Orphanet J Rare Dis. – 2012. – Vol. 7, №. 1. – P. 76.
49. Wraith J. et al. Niemann-Pick type C Suspicion Index tool: analyses by age and association of manifestations //Journal of inherited metabolic disease. – 2014. – Vol. 37,№. 1. – P. 93-101.
50. Wraith J. et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C //Molecular genetics and metabolism. – 2009. – Vol. 98, №. 1. – P. 152-165.
51. Wraith J. Imrie J. New therapies in the management of Niemann-Pick type C disease: clinical utility of miglustat //Therapeutics and clinical risk management. – 2009. – Vol. 5. – P. 877.
52. Yanjanin N. et al. Linear clinical progression, independent of age of onset, in Niemann–Pick disease, type C //American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. – 2010. – Vol. 153,№. 1. – P. 132-140.
53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neurons in Niemann‐Pick Disease Type C Accumulate Gangliosides as Well as Unesterified Cholesterol and Undergo Dendritic and Axonal Alterations //Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. – 2007. – Vol. 60, №. 1. – P. 49-64.
54. Zhang M. et al. Differential trafficking of the Niemann‐Pick C1 and 2 proteins highlights distinct roles in late endocytic lipid trafficking //Acta paediatrica. – 2008. – Vol. 92, №. 443. – P. 63-73.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Другие сфинголипидозы (E75.2)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «15» сентября 2015 года
Протокол № 9

Определение: Болезнь Ниманна-Пика - редкое наследственное нейровисцеральное заболевание, вызываемое мутациями в генах SMPD1, NPC1 и NPC2 с последующим нарушением внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях .
Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика (БНП-А, БНП-В) связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1.
Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромосомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка .

Название протокола : Болезнь Ниманна-Пика.

Код протокола :

Код(ы) МКБ-10 :
Е 75.2 Болезнь Ниманна-Пика

Сокращения, используемые в протоколе :

Классификация

Клиническая классификация :
Выделяют клиническую классификации по типам БНП:
· Болезнь Ниманна-Пика, тип А;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип В;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип С;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип Д.
Клинико-генетические исследования позволили разработать современную классификацию БНП по генетическим маркерам :
· Болезнь Ниманна-Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип C, который включает в себя типы C1 (ген NPC1) и C2 (ген NPC2, также обусловило развитие БНП, тип Д).

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные диагностические мероприятия :
· ОАК (развернутый);
· ОАМ;
· ЭКГ;
· аудиометрия;

· вызванные зрительные потенциалы;

· ЭНМГ;
· МРТ головного мозга;

· биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, кальций, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды);
· определение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови;


· флуоресцентная микроскопия клеток тканей;
· окраска филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, подтверждающая нарушения внутриклеточного транспорта холестерина;

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· ОАК (развернутый);
· ОАМ;
· ЭКГ;
· УЗИ печени;
· УЗИ поджелудочной железы;

· коагулограмма;
· определение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· рентгенограмма печени.
· рентгенограмма легких.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· офтальмоскопия;
· аудиометрия;
· вызванные слуховые потенциалы;
· ЭЭГ, видео ЭЭГ мониторинг (дневного/ночного сна);
· МРТ головного мозга;
· УЗИ органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы);
· биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды);
· определение активности фермента сфингомиелиназы методом масс-спектрометрии;
· морфологическое исследование костного мозга (клетки Ниманна-Пика);
· окраски филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, подтверждающий нарушения внутриклеточного транспорта холестерина;
· молекулярно-генетическое исследование (секвенирование) мутации в генах SMPDI, NPC1.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· биопсия костного мозга;
· бинокулярная электроокулография (регистрация саккадических движений глаз);
· вызванные зрительные потенциалы
· аудиография - определение остроты слуха;
· ЭНМГ;
· КТ головного мозга.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Диагностические критерии постановки диагноза:
Жалобы :
· спленомегалия, спленогепатомегалия, гепатомегалия, желтуха пролонгированная неонатальная, анорексия у детей первого года жизни, плохая прибавка в весе;
· задержка моторного, речевого, психического развития, регресс речевого развития, атаксия, непроизвольные движения, парезы, судороги, невозможность движения глазных яблок вверх и вниз;
· нарушение поведения, агрессивность, психозы, деменция, бредовые расстройства, дистония, депрессия.

Анамнез:
· первые признаки заболевания могут возникнуть в различные периоды жизни и симптомы возраст зависимы;
· характерно прогрессирующее течение и мультисистемность поражения;
· в неонатальном периоде у пациентов с БНП может отмечаться пролонгированная холестатическая желтуха, эпизоды гепатоспленомегалии;
· в семье могут наблюдаться случаи мертворождения, гибели плода;
· снижение профессиональных навыков, когнитивных функций и школьной успеваемости.
· данные семейного анамнеза о наличие родственников, сибсов со сходными клиническими проявлениями.

Физикальное обследование :

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз :

Дифференциально-диагностические критерии при БНП.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения :
· уменьшить скорость прогрессирования заболевания;
· улучшить качество жизни пациента;
· уменьшение выраженности неврологических симптомов;
· уменьшение выраженности симптомов патологии ЖКТ;
· уменьшение выраженности симптомов расстройства психиатрического спектра.

Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение [ 1,4,12] :
· режим дня;
· диета с ограничением дисахаридов (для пациентов с БНП-С получающих СРТ) .

· систематические занятия лечебной физкультурой.

Медикаментозное лечение :
Для БНП - А, БНП-В применяют симптоматическое лечение. При необходимости, при БНП-В применяют трансплантацию костного мозга, печени (для пациентов без поражения нервной системы) .
Для БНП - С для коррекции прогрессирующих неврологических нарушений разработана субстрат - редуцирующая терапия Завеска, а также применяют симптоматическую терапию .
На уровне стационарной помощи - первично для подбора скорости введения препарата, оценки переносимости и наличия побочных эффектов:
При БНП-С: Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день.
На уровне ПМСП:
При БНП-С

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) ;
СРТ при БНП-С - Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день
Антиконвульсанты :





· Вигабатрин, таблетки 500мг; порошок 500 мг. Детям - доза 50-100 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы). Взрослые - начальная доза препарата 2-3 г/сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 150мг/кг массы тела разделенных на 2 приема.
· Фенитоин, таблетка 100 мг. Максимальная доза 3-10 мг/кг/сут, в 2 приема, длительно (годы).

Антидепрессанты :
· кломипрамин, таблетки 75 мг. Внутрь 25-75 мг/сут, в 3 приема, 3-6 мес.;
· Дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели.

Нейролептики:
· тиоридазина гидрохлорид, драже 10 мг, 25 мг, 100мг. Детям - от 4-7 лет по 10-20 мг/сут 2-3 раза в день; от 8-14 лет 20-30 мг/сут 2-3 раза в день; от 15-18 лет 30-50 мг/сут 2-3 раза в день. Взрослым 20-200 мг/сут 3-4 раза в день, длительно.
· хлорпротиксен, таблетки 15 мг, 50 мг. Детям (6-12 лет) из расчета 0,5 - 2 мг на 1 кг веса в 2-3 приема/сут. Взрослые - начальная доза 50 - 100 мг/сутки, постепенно наращивая дозу до достижения оптимального эффекта (300 мг/сутки), длительно.

Препараты, для улучшения сна :
· Мелатонин, таблетки 3 мг. Взрослые по 3 мг 1 раз в день, 1-2 месяца.

При дистонии:
· тригексифенидил, таблетка 2 мг. Взрослым 8-16мг/сут 3-5 раза в день, длительно.
· наком, таблетки 250мг/25 мг. Взрослые 2-6 таб/сут 2 раза в день, длительно.
· акинетон, таблетки 2 мг, 4 мг. Детям по 1-2 мг 2-3 раза в день. Взрослые по 1-4 мг 4 раза в день, 1-2 месяца.

Миорелаксанты:
· баклофен, таблетки 10 мг, 25 мг. Взрослые - 10-25 мг 3 раза в день, 1-2 месяца; Дети из расчета 0,75-2 мг/кг/сут в три приема, 1-2 месяца.
· сирдалуд, таблетки 2мг, 4мг, 6 мг; капсулы 6 мг. Детям - 4-6 мг/сут в три приема; Взрослые 12 мг/сут в два приема, 1-2 месяца.

Ферменты, пробиотики:
· энтерол 250, капсулы 250 мг, лиофилизировнный порошок 250 мг/пакет; по 1-2 пакета 1-2 раза в день.
· линекс, капсулы; по 1-2 капсулы 3 раза в день.

Ноотропная терапия:

Нейропротекторы:
· холина альфосцерат, капсулы, 400 мг. Внутрь по 400 мг 2 раза в день, 1 месяц.
· цитофлавин таблетки; раствор для в/в введения 10 мл. Взрослые по 10 мл 2 раза в день, в/в, № 5, затем по 2 таб. 2 раза в день, внутрь, 1 месяц.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [ 4,5,12-15];
При БНП-С : Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Антиконвульсанты :
· Карбамазепин, таблетка 200 мг; Взрослые и дети рассчитывается доза из расчета 10-30 мг/кг/сут в 3 приема, длительно (годы); (УД - А)
· Вальпроевая кислота (натрия вальпроат), таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300мг, 500 мг; капли для приема внутрь 300мг/мл; гранулы пролонгированного действия по 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000мг; раствор для внутривенного введения 1 мл 100 мг вещества, ампула 5 мл. Дети - начальная доза 15 мг/кг/сут с постепенным повышением по 5-10 мг/кг/нед. до оптимальной эффективной, со средней дозой 20-50 мг/кг/сут, максимальной до 100 мг/кг/сут в 2-3 приема. Взрослые - начальная доза 600 мг/сут с постепенным повышением до 2-2,5 г/сут в 2-3 приема, длительно (годы). Терапия длительная, необходим контроль концентрации препарата в крови при высоких суточных дозах. (УД - А)
· Фенобарбитал, порошок; таблетки по 5 мг; 50 мг и 100 мг; Детям в возрасте до 6 мес. - разовая доза 5 мг, 6 мес.-1 год по 10 и 20 мг, 1-2 года по 20 мг, 3-4 года по 30 мг, 5-6 лет по 40 мг, 7-9 лет по 50 мг, 10-14 лет по 75 мг. Кратность подачи 2-3 раза в день. Взрослые по 50 мг 2 раза в день с постепенным повышением дозы, не более 500 мг/сут, длительно (годы); (УД - В)
· Ламотриджин, таблетка 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети - при монотерапии из расчета 2-10 мг мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы); при политерапии в комбинации с вальпроатами 1-5 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы);
· Топирамат, капсула 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети - при монотерапии из расчета 3-10 мг мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы).
· Суксилеп, капсула 250 мг. Максимальная суточная доза 15-30 мг/кг/сут, в 2-3 приема, длительно (годы).
· Леветирацетам, таблетки 500 мг. Максимальная суточная доза 15-30 мг/кг/сут, в 2 приема, длительно (годы).
· Клоназепам, таблетка 0,5 мг, 2 мг. Максимальная доза 0,05-0,15 мг/кг/сут, в 2-3 приема.
· Окскарбамазепин, таблетка 150 мг, 300мг, 600 мг. Максимальная доза для детей 10-60 мг/кг/сут, для взрослых 10-40 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы).

Нейролептики :
· Тиоридазина гидрохлорид, драже 10 мг, 25 мг, 100мг. Детям - от 4-7 лет по 10-20 мг/сут 2-3 раза в день; от 8-14 лет 20-30 мг/сут 2-3 раза в день; от 15-18 лет 30-50 мг/сут 2-3 раза в день. Взрослым 20-200 мг/сут 3-4 раза в день, длительно.
· Хлорпротиксен, таблетки 15 мг, 50 мг. Детям (6-12 лет) из расчета 0,5 - 2 мг на 1 кг веса в 2-3 приема/сут. Взрослые - начальная доза 50 - 100 мг/сутки, постепенно наращивая дозу до достижения оптимального эффекта (300 мг/сутки), длительно.

При дистонии :
· Тригексифенидил, таблетка 2 мг. Взрослым 8-16мг/сут 3-5 раза в день, длительно.
· Комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин 500 ЕД/фл. Взрослым 500 ЕД в/м в пораженные мышцы с подбором дозы.
· Наком, таблетки 250мг/25 мг. Взрослые 2-6 таб/сут 2 раза в день, длительно.

Миорелаксанты :
· Баклофен, таблетки 10 мг, 25 мг; взрослые - 10-25 мг 3 раза в день, 1-2 месяца; дети из расчета 0,75-2 мг/кг/сут в три приема, 1-2 месяца.
· Сирдалуд, таблетки 2мг, 4мг, 6 мг; капсулы 6 мг; детям - 4-6 мг/сут в три приема; взрослые 12 мг/сут в два приема, 1-2 месяца.
· Мидокалм, таблетки 50мг, 150 мг; детям от 3 мес. - 6 лет из расчета 5-10 мг/кг/сут (3 раза в день); от 7-14 лет из расчета 2-4 мг/кг/сут (3 раза в день); взрослые по 150 мг 3 раза в день, 1-2 месяца.

Ферменты, пробиотики :
· Тилактаза, капсулы, таблетки, капли. 1-2капсулы (5-15 капель, 1-3 таблетки), внутрь с едой, 1-2 мес.
· Бактисубтил, капсулы; по 1капсуле 3-6 раз в день.
· Энтерол 250, капсулы 250 мг, лиофилизировнный порошок 250 мг/пакет; по 1-2 пакета 1-2 раза в день.
· Линекс, капсулы; по 1-2 капсулы 3 раза в день.

Ноотропная терапия :
· допенезил, таблетка, покрытая оболочкой 5 мг, 10 мг. Взрослые по 5-10 мг/сут 1 раз в день, 3-6 мес.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· фуросемид 10 мг/мл. В/м по 10 мг в/м;
· диазепам раствор для инъекций 10 мг/2 мл. В/м по 10 мг при судорогах;
· кломипрамин, таблетки 75 мг. Внутрь 25-75 мг/сут, при катаплексии

Другие виды лечения :
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне :
· физическая реабилитация, включает методы физиотерапии, лечебной гимнастики, дыхательной гимнастики, массаж;
· психическая реабилитация включает психотерапию, психоанализ, психологическую адаптацию, трудотерапию, терапию средой;
· социальная адаптация;
· паллиативная помощь.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне :
· лечебная физкультура;
· физиотерапия;
· занятия с психологом;
· занятия с логопедом;
· занятия с педагогом;
· коррекция глотания, слюнотечения и профилактика аспирации;

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи : не проводятся.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях : не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях :
· пересадка костного мозга (БНП-В);
· пересадка печени (БНП-В);
· гастростомия.

Дальнейшее ведение :
· пожизненная СРТ при БНП-С;
· динамический контроль 1 раз в 3 месяцев пациентов с БНП-А, БНП-В - невропатолога, врача общей практики, гастроэнтеролога;
· диспансерное наблюдение пациентов с БНП-С на фоне СРТ:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации **

Показания для экстренной госпитализации :
· эпилептические приступы;
· катаплексия;
· психоз по типу шизофрении.

Показания для плановой госпитализации :
· комплексное обследование в связи с наличием мультисистемных поражений (желудочно-кишечный тракт, легочная, центральная нервная системы, когнитивные и психиатрические расстройства);
· очаговые неврологические синдромы;
· нарушения когнитивных функций;
· снижение остроты слуха;
· расстройства психиатрического спектра (депрессия, психоз, бредовая симптоматика, деменция);
· динамический контроль на фоне СРТ.

Профилактика

Профилактические мероприятия :
диета для пациентов с БНП-С, получающих СРТ. Для снижения побочных эффектов при приеме препарата Завеска (миглустат) необходимо соблюдение трехступенчатой диеты:1). Строгая диета с исключением дисахаридов; 2). Расширенная диета с постепенным введением продуктов питания, содержащих дисахариды; 3). Практически нормальная диета, за исключением продуктов питания, которые плохо переносятся.
· отказ от курения, приема алкогольных напитков;
· систематические занятия лечебной физкультурой;
· психологическая адаптация;
· социальная адаптация.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Niemann-Pick Disease Group UK 2. Внутренние болезни:учебник: в2 т./под ред.В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина.-3-е изд., испр. и доп.-2013.-Т2.-896 с. 3. R.P.Cruse, M.C. Patterson, J.F.Dashe Overview of Niemann-Pick disease http://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease 4. Marc C. Patterson, Christian J. Hendriksz, Mark Walterfang, Frederic Sedel, Marie T. Vanier, Frits Wijburg on behalf of the NP-C Guidelines Working Group Recommendations for the diagnosis and management of Niemann–Pick disease type C: An update //Molecular Genetics and Metabolism xxx (2012) xxx–xxx 5. Marie T.Vanier Niemann-Pick disease type C Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16 (http://www.ojrd.com/content/5/1/16) 6. С.А. Клюшников Алгоритм диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С Нервные болезни 2012 .-№ 4.-С. 8-12 7. Hanna Alobaidy Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Niemann-Pick Disease Type C in Children: A Guide to Early Diagnosis for the General Pediatrician.- Hindawi Publishing Corporation, International Journal of Pediatrics.- 2015, Article ID 816593, 10 pages (http://dx.doi.org/10.1155/2015/816593) 8. (3)Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al; Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009 Sep-Oct;98(1-2):152-65. Epub 2009 Jun 14. 9. (4) McGovern MM, Wasserstein MP, Giugliani R, et al; A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B. Pediatrics. 2008 Aug;122(2):e341-9. Epub 2008 Jul 14. 10. (5). Mendelson DS, Wasserstein MP, Desnick RJ, et al; Type B Niemann-Pick disease: findings at chest radiography, thinsection CT, and pulmonary function testing. Radiology. 2006 Jan;238(1):339-45. Epub 2005 Nov 22. 11. (6) Sevin M, Lesca G, Baumann N, et al; The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2007 Jan;130(Pt 1):120-33. Epub 2006 Sep 26. 12. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика тип С/П.В.Новиков, А.Н.Семячкина, В.Ю.Воинова, Е.Ю.Захарова –Москва, 2013.- 35 с. 13. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электронно-клинической диагностики.-М.:Альварес Паблишинг, 2004.-440 с.

Информация

Список разработчиков протокола:
1) Мухамбетова Гульнар Амерзаевна - кандидат медицинских наук РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова», профессор кафедры нервных болезней, врач высшей категории по специальности «Невропатология», «Невропатология, детская»
2) Текебаева Латина Айжановна - кандидат медицинских наук, доцент АО «Национальный научный центр материнства и детства» заведующая неврологическим отделением.
3) Абильдинова Гульшара Жусуповна - доктор медицинских наук АО «Национальный научный центр материнства и детства» заведующая отделением лабораторной диагностики.
4) Жанатаева Дина Жумагазыевна - АО «Национальный научный центр материнства и детства» врач-генетик.
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - доцент кафедры общей фармакологии РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» клинический фармаколог.

Конфликт интересов: отсутствуют.

Рецензенты: Булекбаева Шолпан Адильжановна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Республиканский детский реабилитационный центр» председатель правления.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) – это наследственное заболевание, связанное с избыточным накоплением жиров в различных органах и тканях, в первую очередь в головном мозге, печени, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге. Имеет несколько клинических вариантов, у каждого из которых различный прогноз. Специфического лечения в настоящее время нет. Из этой статьи Вы сможете узнать о причине, симптомах и возможностях лечения болезни Нимана-Пика.

Болезнь Нимана-Пика относится к лизосомальным болезням накопления. Это когда в результате недостаточной активности какого-либо фермента в клетках организма накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, которые в норме подвергаются дальнейшему расщеплению.

Причины болезни Нимана-Пика

В основе заболевания лежит генетический дефект 11-й хромосомы (типы А и В), 14-й и 18-й хромосомы (тип С). В результате наличия нарушения в структуре гена у человека наблюдается снижение активности фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет сфингомиелин. Сфингомиелин – это разновидность жира. Такое биохимическое нарушение приводит к избыточному накоплению сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы: тканевых макрофагах. В результате нарушается обмен веществ.

Тканевые макрофаги разбросаны по всему организму, но больше всего их в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, центральной нервной системе.

Заболевание носит аутосомно-рецессивный характер, то есть оно не связано с полом, могут болеть как мужчины, так и женщины. При совпадении двух патологических генов (от отца и от матери) недуг протекает наиболее тяжело.

Симптомы

Выделяют несколько клинических вариантов болезни Нимана-Пика. Разделение на варианты обусловлено особенностями течения и биохимическими изменениями.

Всего изучено 4 типа болезни:

• • тип А – классическая форма болезни (инфантильная, острая нейропатическая);
  • тип В – висцеральная форма (хроническая, без вовлечения нервной системы);
  • тип С – ювенильная форма (подострая, хроническая нейропатическая);
  • тип D – форма из Новой Скотии (по названию провинции в Канаде, у жителей которой встречается эта форма). В последнее время этот тип объединили с типом С.

Тип А

Это наиболее неблагоприятная в отношении прогноза для жизни форма. Проявляет себя через несколько недель после рождения (при рождении дети выглядят здоровыми). У ребенка ухудшается аппетит, он начинает терять в весе и отставать в росте. Возможны периодические рвоты и поносы. Постепенно увеличивается живот из-за печени и селезенки (печень увеличивается раньше, чем селезенка), развивается асцит. Конечности выглядят тонкими и очень худыми по сравнению с увеличенным животом.

Кожа ребенка становится сухой, теряет свою эластичность, приобретает желтоватый цвет, местами определяются желтовато-серые или желто-коричневые пятна. Увеличиваются все группы лимфатических узлов, что можно определить при прощупывании (пальпации).

При осмотре глазного дна определяется специфический симптом «вишневой косточки» - темно-красного цвета пятнышко на сетчатке. Возможно помутнение роговицы и появление коричневой окраски хрусталика.

Поражение нервной системы заключается вначале в отставании в нервно-психическом развитии от сверстников: детки не держат голову, не переворачиваются с живота на спину, не следят за игрушкой. Повышается мышечный тонус в руках и ногах, развивается мышечная слабость. Сухожильные рефлексы также повышаются. Постепенно утрачивается слух, снижается зрение, могут быть эпилептические припадки. В разгаре заболевания ребенок вял и апатичен, слабо реагирует на происходящие вокруг него события, практически постоянно пребывает с открытым ртом, из-за чего развивается слюнотечение.

Возникают периоды внезапного повышения температуры: гипертермические кризы.

Постепенно развивается истощение, и больные этой формой заболевания погибают в возрасте 2-4 лет.

Тип В

Это форма болезни имеет благоприятное течение. В этом случае нервная система не поражается, накопление сфингомиелина и холестерина происходит только во внутренних органах. Почему нервная система остается нетронутой - до сих пор остается загадкой для врачей.

Вначале увеличивается селезенка, обычно это происходит к 2-6 годам. Позже увеличивается печень. Поражение печени приводит к повышенной кровоточивости из-за нарушения свертывающей системы крови. Часто развивается анемия. Беспокоят боли в животе, периодические нарушения стула, изредка тошнота и рвота. Живот увеличивается в размерах, но не так значительно, как при типе А.

В связи с накоплением жиров в легочной ткани формируются инфильтраты. Это обусловливает частые простудные заболевания у таких детей.

Эта форма характеризуется длительным хроническим течением. Продолжительность жизни значительно дольше, чем при типе А, больные доживают до взрослого возраста.

Тип С

Биохимический дефект при этой форме точно не выяснен. Предполагается нарушение транспорта сфингомиелина. Наблюдается нерезкое накопление сфингомиелина и значительное - холестерина в головном мозге, селезенке и печени.

Заболевание впервые проявляет себя в промежутке от 2 до 20 лет. Увеличение печени и селезенки по сравнению с типами А и В незначительное. Характерен желтушный оттенок кожи. На глазном дне – симптом «вишневой косточки», пигментная дегенерация сетчатки.

Неврологические нарушения начинаются со снижения мышечного тонуса, который затем, наоборот, повышается. Постепенно формируются спастические парезы: слабость мышц с одновременным повышением мышечного тонуса. Нарушается совместная деятельность глазных яблок, становятся невозможными согласованные движения глаз, особенно при взгляде вверх (так называемый вертикальный офтальмопарез).

Развивается нарушение координации, в связи с чем меняется походка. Присоединяются дрожание и непроизвольные движения в конечностях. Характерны насильственные выкручивающие движения в голове и туловище (торсионная дистония). Появляются эпилептические припадки. Нарушается глотание и речь. Умственные нарушения постепенно прогрессируют, дети утрачивают способность к обучению, в конце концов развивается деменция (слабоумие). Нарушается контроль над функцией тазовых органов. Описан довольно специфичный симптом для данной формы болезни Нимана-Пика: это внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, челюсти и шее при смехе или других сильных эмоциях. Заболевание постепенно прогрессирует.

После появления развернутой клинической картины заболевания дни таких больных сочтены.

Тип D

Описан среди жителей провинции Канады: Новой Шотландии (Скотии). Четкий биохимический дефект не выявлен, но заболевание развивается в результате небольшого накопления сфингомиелина и значительного - холестерина. По своим клиническим проявлениям практически не отличается от типа С, поэтому некоторые исследователи предпочитают не выделять ее в отдельную форму.

Диагностика

Для подтверждения диагноза определяют активность сфингомиелиназы в культуре фибробластов кожи и лейкоцитах (для типа А и В), обнаруживают накопление неэтерифицированного холестерина в культуре фибробластов кожи (для типа С), проводят поиск генетических дефектов в 11, 14, 18-й хромосомах.

Пункция костного мозга у таких больных обнаруживает специфические «пенистые» клетки Нимана-Пика (они так выглядят из-за накопления жиров).

Лечение

Заболевание неизлечимо. В основном проводится симптоматическое лечение для облегчения страданий больного.

Среди симптоматических средств применяют:

В последние годы для прекращения накопления сфингомиелина в клетках стали использовать Миглустат. Он блокирует фермент, ответственный за синтезирование гликосфинголипидов (предшественники сфингомиелина). Применяют в дозировке от 100 мг 1-2 раза в день до 200 мг 3 раза в день (в зависимости от возраста и площади тела больного). Миглустат предотвращает разрушение нервных клеток и, таким образом, замедляет развитие неврологических симптомов, приводит к увеличению продолжительности жизни. Видимый положительный результат от применения препарата развивается через 6 месяцев- 1 год постоянного приема.

Таким образом, болезнь Нимана-Пика – довольно тяжелая наследственная болезнь накопления сфингомиелинов в клетках организма, которая приводит к поражению печени, головного мозга, лимфатических узлов, легких.

Что происходит в организме при болезни Нимана-Пика?

Болезнь Нимана-Пика является наследственной болезнью и развивается по причине мутации в генах, которые отвечают за определенные функции организма. При данной патологии нарушена структура гена, который отвечает за синтез фермента сфингомиелиназы. Болезнь Пика еще называют сфингомиелинозом, так как в основе всех нарушений лежит дефект одноименного вещества.

Фермент сфингомиелиназа участвует в процессах расщепления липидов и других продуктов обмена жиров. Главной задачей данного вещества является разделение липида под названием сфингомиелин на более мелкие частички. Поскольку нужный фермент выделяется в недостаточном количестве, а то и вовсе не синтезируется, в организме начинает бесконечно накапливаться липид сфингомиелин. Липид накапливается в основном в клетках печени, селезенки, лимфатических узлов и в нервных клетках спинного и головного мозга.

По мере накопления этих веществ, клетки увеличиваются и перестают правильно работать. Накопление липидов в нервной ткани приводит к их разрушению и дальнейшему превращению в рубцовую ткань, которая не может выполнять нужные функции.

Болезнь Пика – симптомы заболевания

Клинические проявления зависят от типа заболевания. Для разных типов характерны свои особенности и тяжесть течения болезни. Длительность жизни также отличается при разных формах нарушения работы гена.

Тип А

Болезнь Нимана-Пика типа А является наследственным заболеванием, которое чаще всего встречается у евреев, выходцев из Центральной и Восточной части Европы. При этом варианте заболевания липид сфингомиелин не расщепляется вовсе и быстро наполняет клетки, вызывая нарушения их функций. Клетки увеличиваются в размере и быстро умирают, замещаясь рубцовой тканью.

При болезни Пика симптомы появляются в грудничковом возрасте – в 3-5 месяцев. У таких младенцев возникают трудности при вскармливании, они не набирают вес, отстают в росте. Живот у таких деток пропорционально больше тела за счет увеличения печени и селезенки. Основные симптомы болезни Пика типа А:

• • раннее начало развития болезни (3-5 месяцев),
  • рвота, частые поносы,
  • повышение температуры,
  • снижение массы тела, атрофия мышц, вялость,
  • постоянно увеличивается объем живота,
  • задержка психомоторного развития, (ребенок не перебирает пальчиками, не садится),
  • судороги,
  • нарушается зрение, детки не фиксируют взгляд,
  • снижается слух, дети плохо реагирую на звуки.

Для типа А характерно быстрое прогрессирование симптомов болезни. Пораженные клетки умирают, смерть клеток мозга вызывает нарушения глотания, дыхания и кровообращения. Такие дети редко доживают до 3-5 лет.

Тип В

Особенностью течения болезни Пика типа В является отсутствие накопления липидов в нервных клетках. Таким образом, нервные клетки не разрушаются и не появляются симптомы нарушения деятельности головного мозга. У таких детей не страдают интеллектуальные способности, в некоторых случаях больные демонстрируют довольно высокую умственную одаренность.

Первые симптомы заболевания появляются после 3 лет. В первую очередь у детей начинает увеличиваться селезенка и позже печень. С возрастом появляются симптомы поражения легких. Липид накапливается в лимфатических узлах и вызывает снижение активности иммунной системы, дети часто болеют. Длительность жизни таких больных несколько снижена, но они доживают до взрослого возраста, иногда даже до старости.

Проявления болезни Нимана-Пика типа В:

• • увеличение объема живота (за счет увеличения печени и селезенки),
  • периодические тупые боли в животе,
  • тошнота, иногда рвота,
  • нарушение работы печени и желчного пузыря (желтушность кожи и глаз),
  • повышенная кровоточивость (печень не вырабатывает компоненты для свертывания крови в достаточном количестве).
  • одышка при умеренных физических нагрузках,
  • частые респираторные инфекции и простуда.

Тип С

Тип С болезни Нимана-Пика проявляется после первых лет жизни. В начале болезни происходит поражение внутренних органов – увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов.

При этом варианте нарушения обмена липида сфингомиелина поражаются и внутренние органы и нервная система.

Симптомы поражения внутренних органов:

• • увеличение объема живота,
  • ноющие, тупые боли в животе,
  • желтушность кожи, слизистых оболочек и глаз,
  • увеличение и болезненность лимфатических узлов,
  • одышка,
  • частые бронхиты и воспаления легких.

С течением болезни появляются симптомы поражения нервной системы. Проявления нарушения роботы головного и спинного мозга постоянно нарастают, больные отстают в психическом и физическом развитии от сверстников. С прогрессированием заболевания дети теряют навыки и умения, которыми уже овладели. Например, ребенок уже научился разговаривать, но со временем речь нарушается, становиться менее внятной.

Поражение клеток нервной системы постоянно прогрессирует и вызывает нарушения несовместимые с жизнью. Обычно такие больные живут 15-20 лет.

Симптомы поражения нервной системы:

• • тремор пальцев рук, нарушение координации движений,
  • судороги, эпилептические припадки,
  • нарушения глотания и дыхания,
  • потеря речи и других освоенных навыков,
  • нарушения памяти и мышления, снижение успеваемости в школе,
  • нарушения поведения, замкнутость,
  • эмоциональная нестабильность, раздражительность, депрессия.

Диагностика заболевания

При обращении с жалобами на увеличение обьемов живота ребенка, отставание в психическом и физическом развитии врач детально расспрашивает родителей о появлении симптомов, их частоте и связи с различными факторами внешнего влияния. Доктор внимательно осматривает ребенка и при подозрении на наличие у него генетического заболевания назначает дополнительные анализы. Также такого ребенка необходимо показать врачу-генетику.

Анализы для подтверждения болезни Нимана-Пика:

Лечение

В зависимости от типа и клинических проявлений врач подбирает терапию, направленную на снижение тяжести течения заболевания. Схема лечения состоит из множества различных препаратов, которые улучшают функции печени и селезенки, отток желчи. Также назначаются препараты для улучшения работы нервной системы. Показано применение комплекса витаминов и минералов.

Больным обязательно назначают диету с ограничением употребления определенных продуктов, таких как: черный хлеб, кукуруза, соки, картофель.

По полный запрет попали:

• • молочные продукты;
  • белый хлеб;
  • капуста;
  • сладости;
  • газированные напитки;
  • варенье;
  • бобовые;
  • огурцы.

Без ограничений можно съедать гречку, все виды мяса, яйца, море продукты, овощи и несладкие фрукты. Из сладких продуктов допускают мед, травяные чаи, глюкозу, фруктозу.

Полностью излечить заболевание врачам пока не удается, но правильно подобранная терапия может существенно снизить тяжесть симптомов и улучшить качество жизни больного.

Деменция при болезни Пика

Код по МКБ-10

F02.0. Деменция при болезни Пика (G31.0+).

Начинающаяся в среднем возрасте (обычно между 50 и 60 годами) прогрессирующая деменция нейродегенеративного типа, в основе которой лежит избирательная атрофия лобных и височных долей со специфической клинической картиной: превалирующая лобная симптоматика с эйфорией, грубым изменением социального стереотипа поведения (утрата чувства дистанции, такта, нравственных установок; выявление расторможенности низших влечений), ранними грубыми нарушениями критики в сочетании с прогрессирующим слабоумием. Характерны также речевые расстройства (стереотипии, обеднение речи, снижение речевой активности до речевой аспонтанности, амнестическая и сенсорная афазия).

Для диагностики важна клиническая картина деменции лобного типа — опережающее выявление превалирующей лобной симптоматики с эйфорией, грубым изменением социального стереотипа поведения в сочетании с прогрессирующим слабоумием, при этом «инструментальные» функции интеллекта (память, ориентировка и др.), автоматизированные формы психической деятельности нарушаются меньше.

По мере прогрессирования деменции в картине болезни всё большее место занимают очаговые корковые расстройства, прежде всего речевые: речевые стереотипии («стоячие обороты»), эхолалии, постепенное словарное, смысловое, грамматическое обеднение речи, снижение речевой активности до полной речевой аспонтанности, амнестическая и сенсорная афазия. Нарастают бездеятельность, безразличие, аспонтанность; у некоторых больных (при преимущественном поражении базальной коры) — эйфория, расторможенность низших влечений, утрата критики, грубые нарушения понятийного мышления (псевдопаралитический синдром).

Психозы для больных деменцией Пика не характерны.

Неврологические расстройства у больных проявляются паркинсоноподобным синдромом, пароксизмальной мышечной атонией без утраты сознания. Для распознания деменции Пика имеют значение результаты нейропсихотического исследования: наличие признаков афазии (сенсорной, амнестической речевых стереотипий, изменение речевой активности, специфические нарущения письма (те же стереотипии, оскудение и др.), аспонтанности. На начальных этапах болезни нарушения по результатам нейропсихологического исследовав малоспецифичны. Столь же малоспецифичны для диагностики деменции Пика Я результаты нейрофизиологического исследования: может быть выявлено общее снижение биоэлектрической активности головного мозга.

Деменцию Пика следует дифференцировать с другими вариантами деменции — эта проблема актуальна на начальных этапах болезни.

Больным необходимы уход и надзор на самых ранних стадиях деменции в связи с грубыми нарушениями поведения и эмоционально-волевыми расстройствами в начале заболевания. Лечение продуктивных психопатологических нарушений проводят согласно стандартам лечения соответствующих синдромов у пожилых больных. Показано очень осторожное применение нейролептических средств Необходима работа с членами семьи больного, психологическая поддержка людей, ухаживающих за больным, в связи с характерными для больных грубыми нарушениями поведения, требующими больших усилий от близкого окружения.

Прогноз болезни неблагоприятный.

Болезнь Пика (Ниманна-Пика) является семейным заболеванием, передающимся по наследству. Патология проявляется избыточным накоплением жировой ткани во внутренних органах, включая и головной мозг. Болезнь Пика различается несколькими клиническими формами.

Болезнь Пика развивается в результате того, что определенные ферменты недостаточно активны, и это вызывает накопление продуктов обмена веществ, в данном случае жиров. В норме избыток жиров расщепляется и выводится из организма, чего не происходит у больных этим заболеванием.

Различают четыре формы этого заболевания – тип А, В, С, D. Каждая форма болезни Ниманна Пика провоцируется мутацией в определенном наборе хромосом. Дефект может наблюдаться в 11-ой, 14-ой или 18-ой хромосоме. Результатом такого отклонения от нормы становится нарушение расщепления сфингомиелина, в результате чего происходит нарушение обмена веществ и накопление жиров в тканях внутренних органов.

Способ наследования

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, если один из родителей болен, ребенок унаследует патологию, независимо от пола.

Наиболее неблагоприятным считается случай, если оба родителя являются носителями патологического гена. В этом случае болезнь Пика у ребенка будет протекать тяжелее. Как правило, прогноз при этом неблагоприятный.

Типы заболевания

Симптоматика, характер развития и прогноз во многом зависят от типа заболевания. Различают четыре типа болезни Ниманна Пика:

• классическая форма (тип А);
• висцеральный тип (тип В);
• ювенильная форма (тип С);
• особая форма Новой Скотии (тип D).

Классическая форма характеризуется острым нейропатическим развитием. При болезни Ниманна Пика висцерального типа наблюдается хроническое течение, однако нервная система не вовлечена в патологический процесс. Ювенильная форма Болезни Пика тип С отличается подострым характером развития с вовлечением нервной системы. Тип D встречается только среди жителей Новой Скотии (Канада), поэтому во многих источниках его объединяют с ювенильной формой из-за схожести симптомов.

Симптомы патологии

Для каждой формы болезни Ниманна Пика характерны свои симптомы и особенности развития.

Классическая форма патологии считается наиболее неблагоприятной. Дети рождаются абсолютно здоровыми, однако патология быстро прогрессирует в течении первых недель жизни. Затем появляются следующие симптомы:

• отсутствие аппетита;
• постоянная тошнота до рвоты;
• отставание в росте, стремительное снижение веса;
• увеличение размеров печени;
• увеличение объема селезенки;
• пигментация кожи;
• увеличение лимфоузлов;
• помутнение роговицы глаза.

Живот пациента выглядит очень большим из-за увеличения размеров внутренних органов.

Следующим этапом развития болезни становится поражение центральной нервной системы, что проявляется нарушением развития, отсутствием речи, нарушениями слуха и зрения. Рефлекторная активность пациентов сильно повышена. Возможно развитие судорожных припадков, как при эпилепсии.

Эта форма патологии является наиболее тяжелой, летальный исход наступает в возрасте от одного года до пяти лет. Причиной смерти, как правило, становится истощение.

Второй тип заболевания (тип В) отличается благоприятным течением. При такой форме болезни Пика симптомы следующие:

• увеличение размеров селезенки;
• увеличение размеров печени;
• нарушение свертываемости крови;
• анемия;
• нарушение пищеварения.

Увеличение размеров внутренних органов диагностируется на шестом году жизни ребенка. Увеличение печени приводит к нарушению кровообразования, результатом чего часто становится анемия. Внешние проявления выражаются в увеличении размеров живота, однако патология не так заметна, как при первом типе заболевания. Пациентов часто беспокоит тошнота и рвота, боли в желудке и запоры. Больные этой формой патологии часто простужаются.

В этом случае не наблюдается поражения нервной системы, что обуславливает долгий срок жизни пациентов.

Третий тип патологии (тип С) нередко проявляется в подростковом возрасте до 20 лет. Для этой формы характерны следующие признаки:

• незначительно увеличение внутренних органов;
• нарушение зрения;
• пигментация кожи;
• снижение мышечного тонуса;
• нарушение вращения глазного яблока;
• изменение походки;
• тремор пальцев;
• прогрессирование умственной отсталости;
• нарушение функции глотания.

Со временем к симптомам присоединяется слабость мышц ног, из-за чего пациент не может ходить. Прогноз при болезни Пика тип С во многом зависит от симптомов, наблюдающихся у пациента. Летальный исход быстро наступает при наличии множества симптомов. Болезнь Пика типа Д имеет такие же симптомы, однако отличается процессом развития.

Лечение патологии

Вылечить патологию невозможно. Медикаментозное лечение направлено на ослабление симптомов. С этой целью применяют:

• препараты против судорожных припадков;
• антидепрессанты;
• средства против диареи и для улучшения функции ЖКТ;
• препараты против мышечных спазмов и дрожания мышц;
• антибиотики и противопростудные лекарства.

Для замедления прогрессирования симптомов поражения нервной системы больным показан препарат Миглустат. Терапия этим лекарственным средством позволяет остановить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациенту на долгие годы. Положительный эффект наблюдается только при длительном приеме лекарства, поэтому терапевтический курс длится не менее полугода.

Для поддержания функции пораженных органов назначается переливание крови. Для поддержки жизнедеятельности организма рекомендованы инъекции витаминных препаратов.

Прогноз

Синдром Пика-Ниманна является неизлечимым заболеванием, которое приводит к летальному исходу. Наиболее тяжелой формой патологии является первый тип, в этом случае летальный исход наступает в течении первых лет жизни.

В остальных случаях пациенты могут дожить до 30 лет. Прогноз при этом зависит от лечения и применяемых терапевтических методов. Развитие заболевания происходит стремительно. Пик развития патологии приходится на период поражения нервной системы. В это время наблюдается стремительный регресс психического развития пациента, потеря слуха, ухудшение зрения.

Профилактических мер при болезни Ниманна Пика не существует. Семьям, родственники которых больны этим синдромом, необходимо пройти обследование у генетика, перед планированием беременности.

Болезнь Ниманна-Пика - наследственное заболевание, при котором происходит накопление жиров в различных органах, чаще всего в печени, селезёнке, головном мозге и лимфатических узлах. Данное заболевание имеет несколько клинических форм, у каждой из которых свой прогноз. Специфического лечения нет, высокий риск летального исхода. Болезни Ниманна-Пика в одинаковой мере подвержены как особи мужского, так и женского пола.

Этиология

Основной причиной формирования данного заболевания является генетический дефект 11 (тип А), 14 и 18 (тип В) хромосом. Вследствие данного патологического изменения нарушается активность фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет такой вид жира, как сфингомиелин. Это нарушение приводит к накоплению жира данного вида и холестерина в тканевых макрофагах, что приводит к нарушению обмена веществ.

Усугубить течение патологического процесса могут такие факторы:

• неправильное питание;
• чрезмерное употребление спиртных напитков;
• практически полное отсутствие физической активности;
• склонность к набору лишних килограммов;
• , постоянное нервное перенапряжение;
• наличие других заболеваний в острой или хронической форме.

Болезнь встречается как у мужчин, так и у женщин. При одновременной мутации нескольких генов недуг протекает с формированием осложнений.

Классификация

Различают три клинические формы данного недуга:

• тип А - классическая инфантильная форма. Симптоматика проявляется уже на первом году жизни, характерны нарушения неврологического характера (судороги, затруднённое глотание, отсутствие реакции). В большинстве случаев дети умирают до 3-х лет;
• тип В – висцеральная форма. Симптоматика может проявляться в возрасте от 2 до 6 лет. Больше всего поражается печень и селезёнка. Риск летального исхода намного ниже, многие больные доживают до преклонного возраста;
• тип С - подростковая неострая форма. Симптоматика проявляется в возрасте 2–5 лет, более интенсивной становится в 15–18 лет. Поражаются внутренние органы, в том числе и головной мозг. Чаще всего пациенты умирают в 15–18 лет.

Наиболее благоприятной считается висцеральная форма заболевания, так как летальный исход диагностируется крайне редко, а клиническая картина менее выражена.

Симптоматика

Общей клинической картины для болезни Ниманна-Пика нет, так как симптоматика будет целиком и полностью зависеть от поражённого органа или системы в целом.

При поражении головного мозга наблюдается следующая клиническая картина:

• нарушение речи;
• судороги;
• нарушение координации движений;
• ухудшение или полная потеря зрения;
• нарушение слуха, вплоть до полной его потери;
• снижение интеллекта;
• резкая смена настроения, раздражительность сменяется полной апатией;

При поражении печени и селезёнки, клиническая картина может проявляться следующим образом:

• увеличивается в размерах живот;
• ухудшение аппетита;
• боли в животе;
• отрыжка, ;
• тошнота, которая нередко дополняется рвотой;
• повышенное кровотечение при механических травмах кожного покрова;
• желтушность кожи.

При поражении лёгких наблюдается следующая симптоматика:

• учащённое дыхание;
• одышка;
• посинение носогубного треугольника;
• больной часто страдает от лёгочных инфекций.

Кроме этого, вне зависимости от локализации патологического процесса, могут наблюдаться такие симптомы:

• гипертонус или гипотонус мышц;
• снижение уровня интеллекта;
• увеличение лимфатических узлов.

Наличие такой клинической картины требует обязательной консультации у педиатра, генетика и иммунолога.

Диагностика

Программа диагностики может включать в себя следующие мероприятия:

• физикальный осмотр больного, уточнение жалоб и сбор семейного анамнеза;
• УЗИ внутренних органов;
• биопсия материала, взятого с поражённого органа;
• биохимический анализ крови;
• генетические исследования.

В этом случае консультация генетика обязательна.

Лечение

Специфического лечения болезни Ниманна-Пика не разработано. Терапия носит паллиативный характер и направлена на торможение развития патологического процесса и улучшение качества жизни больного. В таких целях применяют:

• переливание крови;
• витаминную терапию;
• внутривенное введение белковых растворов.

В качестве симптоматической терапии могут назначаться препараты таких групп:

• противосудорожные;
• антидепрессанты;
• антихолинергические;
• противодиарейные;
• антибиотики;
• бронхолитики;
• для нормализации слюноотделения и др.

Кроме этого, важно питание больного, режим дня и соблюдение всех предписаний врача. В некоторых случаях требуется наблюдение и лечение у психиатра.

Прогноз

При болезни Ниманна-Пика прогноз неблагоприятный. При клинической форме типа А и С пациент редко доживает до 30 лет. В этом случае речь идёт о необратимом патологическом процессе.

Специфических методов профилактики нет. Если у будущих родителей в семье были случаи данного заболевания, то перед планированием ребёнка обязательно нужно посетить генетика. Также следует отметить, что вероятность рождения ребёнка с заболеванием Ниманна-Пика существенно повышается при браке между близкородными людьми.