В регуляции менструального цикла участвуют. Менструальный цикл и его регуляция

Четвертое издание учебника по гинекологии переработано и дополнено в соответствии с учебной программой. Большинство глав обновлено с учетом последних достижений в области этиологии, патофизиологии, диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Логика представления материала отвечает международным требованиям современного медицинского образования. Текст четко структурирован, иллюстрирован множеством таблиц и рисунков, облегчающих восприятие. Каждая глава содержит контрольные вопросы.

Учебник предназначен студентам учреждений высшего профессионального образования, обучающимся по различным медицинским специальностям, а также ординаторам, аспирантам, молодым врачам.

Менструальный цикл – генетически детерминированные, циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, клиническим проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей (менструация).

Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сохраняется в течение репродуктивного (детородного) периода жизни женщины до менопаузы (последней менструации).

Циклические изменения в организме женщины направлены на возможность воспроизводства потомства и носят двухфазный характер:

1. 1–я (фолликулярная) фаза цикла определяется ростом и созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят разрыв фолликула и выход из него яйцеклетки – овуляция;

2. 2–я (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме происходят последовательные изменения в эндометрии: регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной трансформацией желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструацией).

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции после созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровяные выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Менструация – это повторяющиеся с определенными интервалами кровяные выделения из половых путей на протяжении всего репродуктивного периода, исключая беременность и лактацию. Менструация начинается в конце лютеиновой фазы менструального цикла в результате отторжения функционального слоя эндометрия. Первая менструация (menarhe) возникает в возрасте 10–12 лет. В течение последующих 1 – 1,5 лет менструации могут быть нерегулярными, и лишь затем устанавливается регулярный менструальный цикл.

Первый день менструации условно принимается за 1–й день менструального цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух следующих одна за другой менструаций.

Внешние параметры нормального менструального цикла:

1. длительность – от 21 до 35 дней (у 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней);

2. продолжительность менструальных выделений – от 3 до 7 дней;

3. величина кровопотери в менструальные дни – 40–60 мл (в среднем 50 мл).

Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функционально–связанной нейроэндокринной системой, включающей центральные (интегрирующие) отделы, периферические (эффекторные) структуры, а также промежуточные звенья.

Функционирование репродуктивной системы обеспечивается строго генетически запрограммированным взаимодействием пяти основных уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по принципу прямой и обратной, положительной и отрицательной взаимосвязи (рис. 2.1).

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело). Адекватное состояние ЦНС обеспечивает нормальное функционирование всех нижележащих звеньев репродуктивной системы. Различные органические и функциональные изменения в коре и подкорковых структурах могут приводить к нарушениям менструального цикла. Хорошо известна возможность прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, условия военного времени и т.д.) или без очевидных внешних воздействий при общей психической неуравновешенности («ложная беременность» – задержка менструации при сильном желании беременности или, наоборот, при ее боязни).

Специфические головного мозга получают информацию о состоянии как внешней, так и внутренней среды. Внутреннее воздействие осуществляется с помощью специфических рецепторов к стероидным гормонам яичников (эстрогенам, прогестерону, андрогенам), находящимся в ЦНС. В ответ на воздействие факторов внешней среды на кору головного мозга и экстрагипоталамические структуры происходят синтез, выделение и метаболизм нейротрансмиттеров и нейропептидов. В свою очередь, нейротрансмиттеры и нейропептиды влияют на синтез и выделение гормонов нейросекреторными ядрами гипоталамуса.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам–передатчикам нервных импульсов, относятся норадреналин, дофамин, ?–аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин. Норадреналин, ацетилхолин и ГАМ К стимулируют выброс гонадотропного рилизинг–гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Дофамин и серотонин уменьшают частоту и снижают амплитуду выработки ГнРГ в течение менструального цикла.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды, нейропептид Y, галанин) также участвуют в регуляции функции репродуктивной системы. Опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины), связываясь с опиатными рецепторами, приводят к подавлению синтеза ГнРГ в гипоталамусе.

Рис. 2.1. Гормональная регуляция в системе гипоталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы – органы мишени (схема): РГ – рилизинг–гормоны; ТТГ – тиреотропный гормон; АКТГ – адренокотикотропный гормон; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; Прл – пролактин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р – релаксин; И – ингибин; Т 4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин)

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус. Несмотря на малые размеры, гипоталамус участвует в регуляции полового поведения, осуществляет контроль за вегетососудистыми реакциями, температурой тела и другими жизненно важными функциями организма.

Гипофизотропная зона гипоталамуса представлена группами нейронов, составляющих нейросекреторные ядра: вентромедиальное, дорсомедиальное, аркуатное, супраоптическое, паравентрикулярное. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, вырабатывающих специфические нейросекреты с диаметрально противоположными эффектами (либерины и статины). JIuберины, или рилизинг–факторы, стимулируют освобождение соответствующих тропных гормонов в передней доле гипофиза. Статины оказывают ингибирующее действие на их выделение. В настоящее время известны семь либеринов, по своей природе являющихся декапептидами: тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, меланолиберин, фоллиберин, люлиберин, пролактолиберин, а также три статина: меланостатин, соматостатин, пролактостатин, или пролактинингибирующий фактор.

Люлиберин, или рилизинг–гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ), выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать фолликулостимулирующий рилизинг–гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов – «гонадотропин–рилизинг–гормон» (ГнРГ), по сути, являющийся синонимом люлиберина (РГЛГ).

Основное место секреции ГнРГ – аркуатные, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса. Аркуатные ядра воспроизводят секреторный сигнал с частотой приблизительно 1 импульс в 1–3 ч, т.е. в пульсирующем или цирхоральном режиме (circhoral – вокруг часа). Эти импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают периодическое поступление ГнРГ через портальную систему кровотока к клеткам аденогипофиза. В зависимости от частоты и амплитуды импульсов ГнРГ в аденогипофизе происходит преимущественная секреция ЛГ или ФСГ, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.

Гипоталамо–гипофизарная область имеет особую сосудистую сеть, которая называется портальной системой. Особенностью данной сосудистой сети является возможность передачи информации как от гипоталамуса к гипофизу, так и обратно (от гипофиза к гипоталамусу).

Регуляция выделения пролактина в большей степени находится под статиновым влиянием. Дофамин, образующийся в гипоталамусе, тормозит высвобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Увеличению секреции пролактина способствуют тиреолиберин, а также серотонин и эндогенные опиоидные пептиды.

Кроме либеринов и статинов, в гипоталамусе (супраоптическом и паравентрикулярном ядрах) продуцируются два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Гранулы, содержащие данные гормоны, мигрируют от гипоталамуса по аксонам крупноклеточных нейронов и накапливаются в задней доле гипофиза (нейрогипофиз).

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз, он состоит из передней, задней и промежуточной (средней) доли. Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля (аденогипофиз). Под воздействием гипоталамуса в аденогипофизе секретируются гонадотропные гормоны – ФСГ (или фоллитропин), ЛГ (или лютропин), пролактин (Прл), АКТГ, соматотропный (СТГ) и тиреотропный (ТТГ) гормоны. Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.

Гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ) передней доли гипофиза находятся под контролем ГнРГ, который стимулирует их секрецию и высвобождение в кровеносное русло. Пульсирующий характер секреции ФСГ, ЛГ является следствием «прямых сигналов» из гипоталамуса. Частота и амплитуда импульсов секреции ГнРГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла и влияет на концентрацию и соотношение ФСГ/ЛГ в плазме крови.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены), продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста.

ЛГ способствует образованию андрогенов в тека–клетках, обеспечивает овуляцию (совместно с ФСГ), стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции.

Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль – стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации; он также обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается. Гиперпролактинемия приводит к нарушению роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции).

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса (окситоцин и вазопрессин), которые находятся в организме в виде белкового комплекса.

Яичники относятся к четвертому уровню регуляции репродуктивной системы и выполняют две основные функции. В яичниках происходят циклические рост и созревание фолликулов, созревание яйцеклетки, т.е. осуществляются генеративная функция, а также синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона) – гормональная функция.

Основной морфофункциональной единицей яичника является фолликул. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Основная их масса (99%) в течение жизни подвергается атрезии (обратное развитие фолликулов). Только очень небольшая их часть (300–400) проходит полный цикл развития – от примордиального до преовуляторного с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200–400 тыс. примордиальных фолликулов.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Фолликулярная фаза начинается после менструации, связана с ростом и созреванием фолликулов и оканчивается овуляцией. Лютеиновая фаза занимает промежуток после овуляции до начала менструации и связана с образованием, развитием и регрессом желтого тела, клетки которого секретируют прогестерон.

В зависимости от степени зрелости выделяют четыре типа фолликула: примордиальный, первичный (преантральный), вторичный (антральный) и зрелый (преовуляторный, доминантный) (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Строение яичника (схема). Этапы развития доминантного фолликула и желтого тела: 1 – связка яичника; 2 – белочная оболочка; 3 – сосуды яичника (конечная ветвь яичниковой артерии и вены); 4 – примордиальный фолликул; 5 – преантральный фолликул; 6 – антральный фолликул; 7 – преовуляторный фолликул; 8 – овуляция; 9 – желтое тело; 10 – белое тело; 11 – яйцеклетка (ооцит); 12 – базальная мембрана; 13 – фолликулярная жидкость; 14 – яйценосный бугорок; 15 – тека–оболочка; 16 – блестящая оболочка; 17 – гранулезные клетки

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклетки (ооцита) в профазе 2–го мейотического деления, которая окружена одним слоем гранулезных клеток.

В преантральном (первичном) фолликуле ооцит увеличивается в размерах. Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула. Из окружающей стромы формируется соедительнотканная оболочка – тека (theca).

Антральный (вторичный) фолликул характеризуется дальнейшим ростом: продолжается пролиферация клеток гранулезного слоя, которые продуцируют фолликулярную жидкость. Образующаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Соединительнотканная оболочка фолликула отчетливо дифференцируется на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna) состоит из 2–4 слоев клеток. Наружная оболочка (theca externa) располагается над внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В преовуляторном (доминантном) фолликуле яйцеклетка, находящаяся на яйценосном бугорке, покрыта мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). В ооците доминантного фолликула возобновляется процесс мейоза. За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит стократное увеличение объема фолликулярной жидкости (диаметр фолликула достигает 20 мм) (рис. 2.3).

В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы. В последующий менструальный цикл продолжается фолликулогенез и только один фолликул развивается от преантрального до преовуляторного. В процессе роста фолликула от преантрального до антрального гранулезными клетками синтезируется антимюллеров гормон, способствующий его развитию. Остальные первоначально вступившие в рост фолликулы подвергаются атрезии (дегенерации).

Овуляция – разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки в брюшную полость. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека–клетки (рис. 2.4).

После выхода яйцеклетки в оставшуюся полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются л юте и – низации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений – формируется желтое тело (рис. 2.5).

Желтое тело – транзиторное гормонально–активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, оно функционирует вплоть до образования плаценты (12–я неделя беременности).

Рост, созревание фолликулов в яичниках и образование желтого тела сопровождаются продукцией половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и клетками внутренней теки и в меньшей степени – внешней теки. К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. Исходным материалом для образования всех стероидных гормонов служит холестерин. До 90% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии и только 10% несвязанных гормонов оказывают свой биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции с различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Эстрон – наименее активная фракция, выделяется яичниками в основном в период старения – в постменопаузе; наиболее активная фракция – эстрадиол, она значима в наступлении и сохранении беременности.

Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но преимущественно эстрогенов. В период после овуляции и до начала менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.

Андрогены (андростендион и тестостерон) продуцируются тека–клетками фолликула и межуточными клетками. Их уровень на протяжении менструального цикла не меняется. Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматизации, приводящей к их конверсии в эстрогены.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР–1 и И ПФР–2). Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины (F 2 a и Е 2), а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни, блокируя их активность.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля – воздействие через рецепторы гипоталамо–гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом, «ультракороткая» – связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые под действием электрических стимулов осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов.

Пульсирующая секреция и выделение ГнРГ приводят к высвобождению ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. ЛГ способствует синтезу андрогенов тека–клетками фолликула. ФСГ воздействует на яичники и приводит к росту фолликула и созреванию ооцита. Вместе с этим увеличивающийся уровень ФСГ стимулирует продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в тека–клетках фолликула, а также способствует секреции ингибина и И ПФР–1–2. Перед овуляцией увеличивается количество рецепторов к ФСГ и ЛГ в клетках теки и гранулезы (рис. 2.6).

Овуляция происходит в середине менструального цикла, через 12–24 ч после достижения пика эстрадиола, вызывающего увеличение частоты и амплитуды секреции ГнРГ и резкий преовуляторный подъем секреции ЛГ по типу «положительной обратной связи». На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2a, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным бугорком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е 2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

После овуляции уровень ЛГ снижается по отношению к «овуляторному пику». Однако данное количество ЛГ стимулирует процесс лютеинизации гранулезных клеток, оставшихся в фолликуле, а также преимущественную секрецию образовавшимся желтым телом прогестерона. Максимальная секреция прогестерона происходит на 6–8–й день существования желтого тела, что соответствует 20–22–му дню менструального цикла. Постепенно, к 28–30–му дню менструального цикла уровень прогестерона, эстрогенов, ЛГ и ФСГ снижается, желтое тело регрессирует и заменяется соединительной тканью (белое тело).

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровня половых стероидов органы–мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Стероидные гормоны яичников влияют на обменные процессы в органах и тканях, имеющих специфические рецепторы. Эти рецепторы могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Цитоплазматические рецепторы строгоспецифичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону. Стероиды проникают в клетки–мишени, связываясь со специфическими рецепторами – соответственно к эстрогенам, прогестерону, тестостерону. Образовавшийся комплекс поступает в ядро клетки, где, соединяясь с хроматином, обеспечивает синтез специфических тканевых белков через транскрипцию матричной РНК.

Рис. 2.6. Гормональная регуляция менструального цикла (схема): а – изменения уровня гормонов; б – изменения в яичнике; в – изменения в эндометрии

Матка состоит из наружного (серозного) покрова, миометрия и эндометрия. Эндометрий морфологически состоит из двух слоев: базального и функционального. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не изменяется. Функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и морфологические изменения, проявляющиеся последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации с последующей регенерацией. Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального (поверхностного) слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый в этот период, обеспечивает восстановление функционального слоя.

В эндометрии в течение менструального цикла происходят следующие изменения: десквамация и отторжение функционального слоя, регенерация, фаза пролиферации и фаза секреции.

Трансформация эндометрия происходит под влиянием стероидных гормонов: фаза пролиферации – под преимущественным действием эстрогенов, фаза секреции – под влиянием прогестерона и эстрогенов.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулярной фазе в яичниках) продолжается в среднем 12–14 дней, начиная с 5–го дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм (рис. 2.7).

Фаза секреции (лютеиновая фаза в яичниках) связана с активностью желтого тела, длится 14±1 день. В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген (рис. 2.8).

Рис. 2.7. Эндометрий в фазе пролиферации (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, х 200. Фото О.В. Зайратьянца

Рис. 2.8. Эндометрий в фазе секреции (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, х 200. Фото О.В. Зайратьянца

Активность секреции становится наивысшей на 20–21–й день менструального цикла. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения. Отмечается резкая васкуляризация стромы – спиральные артерии функционального слоя извиты, образуют «клубки», вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20–22–й день (6–8–й день после овуляции) 28–дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К 24–27–му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемого им прогестерона трофика эндометрия нарушается, постепенно в нем нарастают дегенеративные изменения. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут до начала менструации.

Менструация включает десквамацию, отторжение и регенерацию функционального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя эндометрия. К концу 1–х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а его полная десквамация обычно заканчивается на 3–й день менструального цикла.

Регенерация эндометрия начинается сразу после отторжения некротизированного функционального слоя. Основой для регенерации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4–й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия – фазы пролиферации и секреции.

Последовательные изменения на протяжении цикла в эндометрии – пролиферация, секреция и менструация – зависят не только от циклических колебаний уровня половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам.

Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролиферации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится значительно ниже, чем в начале цикла.

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновую фазу цикла активируются реснитчатый аппарат мерцательного эпителия и сократительная активность мышечного слоя, направленные на оптимальный транспорт половых гамет в полость матки.

Все половые гормоны не только определяют функциональные изменения в самой репродуктивной системе, но и активно влияют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активизируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость кожи и избыточное оволосение возникают при повышении уровня андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию. Баланс половых стероидов влияет на метаболизм и распределение жировой ткани в женском организме.

С воздействием половых гормонов на рецепторы в ЦНС и структурах гиппокампа связано изменение эмоциональной сферы и вегетативных реакций у женщины в дни, предшествующие менструации, – феномен «менструальной волны». Этот феномен проявляется разбалансированием процессов активации и торможения в коре головного мозга, колебаниями симпатической и парасимпатической нервной системы (особенно влияющей на сердечно–сосудистую систему). Внешними проявлениями данных колебаний служат изменения настроения и раздражительность. У здоровых женщин эти изменения не выходят за пределы физиологических границ.

Щитовидная железа вырабатывает два йодаминокислотных гормона – трийодтиронин (Т 3) и тироксин (Т 4), которые являются важнейшими регуляторами метаболизма, развития и дифференцировки всех тканей организма, особенно тироксин. Гормоны щитовидной железы оказывают определенное влияние на белково–синтетическую функцию печени, стимулируя образование глобулина, связывающего половые стероиды. Это отражается на балансе свободных (активных) и связанных стероидов яичника (эстрогенов, андрогенов).

При недостатке Т 3 и Т 4 повышается секреция тиреолиберина, активизирующего не только тиреотрофы, но и лактотрофы гипофиза, что нередко становится причиной гиперпролактинемии. Параллельно снижается секреция ЛГ и ФСГ с торможением фолликуло– и стероидогенеза в яичниках.

Возрастание уровня Т 3 и Т 4 сопровождается значительным увеличением концентрации глобулина, связывающего половые гормоны в печени и приводящего к уменьшению свободной фракции эстрогенов. Гипоэстрогения, в свою очередь, приводит к нарушению созревания фолликулов.

Надпочечники. В норме продукция андрогенов – андростендиона и тестостерона – в надпочечниках оказывается такой же, как и в яичниках. В надпочечниках происходит образование ДГЭА и ДГЭА–С, тогда как в яичниках эти андрогены практически не синтезируются. ДГЭА–С, секретируемый в наибольшем (по сравнению с другими надпочечниковыми андрогенами) количестве, обладает относительно невысокой андрогенной активностью и служит своего рода резервной формой андрогенов. Надпочечниковые андрогены наряду с андрогенами яичникового происхождения являются субстратом для внегонадной продукции эстрогенов.

Многие годы в гинекологической практике используются так называемые тесты функциональной диагностики состояния репродуктивной системы. Ценность этих достаточно простых исследований сохранилась до настоящего времени. Наиболее часто используют измерение базальной температуры, оценку феномена «зрачка» и состояние шеечной слизи (ее кристаллизация, растяжимость), а также подсчет кариопикнотического индекса (КПП, %) эпителия влагалища (рис. 2.9).

Рис. 2.9. Тесты функциональной диагностики при двухфазном менструальном цикле

Тест базальной температуры основан на способности прогестерона (в возросшей концентрации) непосредственно воздействовать на центр терморегуляции в гипоталамусе. Под влиянием прогестерона во 2–ю (лютеиновую) фазу менструального цикла происходит транзиторная гипертермическая реакция.

Пациентка ежедневно измеряет температуру в прямой кишке утром, не вставая с постели. Результаты отображают графически. При нормальном двухфазном менструальном цикле базальная температура в 1–ю (фолликулярную) фазу менструального цикла не превышает 37°С, во 2–ю (лютеиновую) фазу отмечается повышение ректальной температуры на 0,4–0,8°С по сравнению с исходным значением. В день менструации или за 1 сут до ее начала желтое тело в яичнике регрессирует, уровень прогестерона уменьшается, в связи с чем базальная температура снижается до исходных значений.

Стойкий двухфазный цикл (базальную температуру нужно измерять на протяжении 2–3 менструальных циклов) свидетельствует о произошедшей овуляции и функциональной полноценности желтого тела. Отсутствие подъема температуры во 2–ю фазу цикла указывает на отсутствие овуляции (ановуляцию); запаздывание подъема, его кратковременность (повышение температуры на 2–7 дней) или недостаточный подъем (на 0,2–0,3°С) – на неполноценную функцию желтого тела, т.е. недостаточность выработки прогестерона. Ложноположительный результат (повышение базальной температуры при отсутствии желтого тела) возможен при острых и хронических инфекциях, при некоторых изменениях ЦНС, сопровождающихся повышенной возбудимостью.

Симптом «зрачка» отражает количество и состояние слизистого секрета в канале шейки матки, которые зависят ог эстрогенной насыщенности организма. Феномен «зрачка» основан на расширении наружного зева цервикального канала из–за накопления в нем прозрачной стекловидной слизи и оценивается при осмотре шейки матки с помощью влагалищных зеркал. В зависимости от выраженности симптом «зрачка» оценивается по трем степеням: +, ++, +++.

Синтез цервикальной слизи в течение 1–й фазы менструального цикла увеличивается и становится максимальным непосредственно перед овуляцией, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов в данный период. В преовуляторные дни расширенное наружное отверстие канала шейки матки напоминает зрачок (+++). Во 2–ю фазу менструального цикла количество эстрогенов уменьшается, в яичниках преимущественно вырабатывается прогестерон, поэтому количество слизи уменьшается (+), а перед менструацией и вовсе отсутствует (–). Тест нельзя использовать при патологических изменениях шейки матки.

Симптом кристаллизации цервикальной слизи (феномен «папоротника») При высушивании максимально выражен во время овуляции, затем кристаллизация постепенно уменьшается, а перед менструацией вообще отсутствует. Кристаллизация слизи, высушенной на воздухе, оценивается также в баллах (от 1 до 3).

Симптом натяжения шеечной слизи прямо пропорционален уровню эстрогенов в женском организме. Для проведения пробы корнцангом извлекают слизь из шеечного канала, бранши инструмента медленно раздвигают, определяя степень натяжения (расстояния, на котором слизь «разрывается»). Максимальное растяжение цервикальной слизи (до 10–12 см) происходит в период наибольшей концентрации эстрогенов – в середине менструального цикла, что соответствует овуляции.

На слизь могут негативно влиять воспалительные процессы в половых органах, а также нарушения гормонального баланса.

Кариопикнотический индекс (КПИ). Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация клеток базального слоя многослойного плоского эпителия влагалища, в связи с чем в поверхностном слое увеличивается количество ороговевающих (отшелушивающихся, отмирающих) клеток. Первой стадией гибели клеток являются изменения их ядра (кариопикноз). КПИ – это отношение числа клеток с пикнотическим ядром (т.е. ороговевающих) к общему числу эпителиальных клеток в мазке, выраженное в процентах. В начале фолликулярной фазы менструального цикла КПИ составляет 20–40%, в преовуляторные дни повышается до 80–88%, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов. В лютеиновой фазе цикла уровень эстрогенов снижается, следовательно, КПИ уменьшается до 20–25%. Таким образом, количественные соотношения клеточных элементов в мазках слизистой оболочки влагалища позволяют судить о насыщенности организма эстрогенами.

В настоящее время, особенно в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), созревание фолликула, овуляция и образование желтого тела определяются при динамическом УЗИ.

Менструальный цикл - это сложный, ритмически повторяющийся биологический процесс, подготавливающий организм женщины к беременности.

Во время менструального цикла в организме происходят периодические изменения, связанные с овуляцией и завершающиеся кровотечением из матки. Ежемесячные, циклически появляющиеся маточные кровотечения - менструации . Менструация - это отторжение функционального слоя слизистой оболочки матки.

Функциональной активности система достигает к 16-17 годам. К 40 годам репродуктивная функция угасает, а к 50 годам угасает гормональная функция.

Менструальная функция - особенности менструальных циклов в течение определенного периода жизни женщины.

Циклические менструальные изменения начинаются в организме в период полового созревания (от 7-8 до 17-18 лет). Первая менструация (менархе) в возрасте 12-13 лет (±1,5-2 года). Циклические процессы и менструальные кровотечения до 45-50 лет.

Признаки физиологического менструального цикла: двухфазность; продолжительность не менее 21 и не более 35 дней (у 60% женщин - 28 дней); цикличность, причем продолжительность цикла постоянна; продолжительность менструации 2-7 дней; менструальная кровопотеря 50-150 мл; отсутствие болезненных проявлений и нарушений общего состояния организма.

Регуляция менструального цикла

Репродуктивная система организована по иерархическому принципу. В ней выделяют 5 уровней, каждый регулируется вышележащими по механизму обратной связи:

1) кора головного мозга;

2) подкорковые центры, расположенные в области гипоталамуса;

3 гипофиз;

4) половые железы - яичники;

5) периферические органы (маточные трубы, матка и влагалище, молочные железы).

Периферические органы, являются так называемыми органами-мишенями, так как благодаря наличию гормональных рецепторов реагируют на действие половых гормонов, вырабатываемых в яичниках.

Циклические функциональные изменения, происходящие в организме женщины, условно объединены в несколько групп: изменения в системе гипоталамус - гипофиз, яичниках (яичниковый цикл ); матке и в ее слизистой оболочке (маточный цикл ).

Первый уровень. Кора головного мозга. Регуляция осуществляется посредством амигалоидных ядер (расположенных в толще больших полушарий) и лимбической системы.Церебральные структуры воспринимают импульсы из внешней среды и передают их с помощью нейротрансмиттеров в нейросекреторные ядра гипоталамуса. К нейротрансмиттерам относятся дофамин, норадреналин, серотонин, индол, эндорфины, энкефалины, донорфины. Функция - регулируют гонадотропную функцию гипофиза. Эндорфины подавляют секрецию ЛГ и снижают синтез дофамина. Налоксон приводит к повышению секреции ГТ-РГ.

Второй уровень – гипофизарная зона гипоталамуса.

Под контролем гипоталамуса находится деятельность придатка мозга - гипофиза, в передней доле которого выделяются гонадотропные гормоны.

Контролирующее действие осуществляется посредством нейрогормонов.

Нейрогормоны называются рилизинг-факторами или либеринами , существуют также нейрогормоны, ингибируюшие освобождение тропных нейрогормонов - статинами. Секреция происходит в цирхаральном ритме (с частотой 1 раз в час).

Гипоталамус вырабатывает семь рилизинг-факторов: соматолиберин; кортиколиберин; тиреолиберин; меланолиберин; фоллиберин; люлиберин; пролактолиберин.

Статины: соматостатин; пролактостатин.

Гипоталамические нейрогормоны (либерины и статины) попадают в гипофиз через его ножку и портальные сосуды. Особенностью этой системы является возможность тока крови в ней в обе стороны, благодаря чему осуществляется механизм обратной связи.

Третий уровень – передняя доля гипофиза (ФСГ ЛГ, пролактин)

Аденогипофиз секретирует гонадотропные гормоны: лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ), фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), пролактин (ПрЛ) и так же соматотропин (СТГ), кортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ).

В гипофизарном цикле две фазы - фолликулиновую, с преобладающей секрецией ФСГ, и лютеиновую, с доминирующей секрецией ЛГ и ПрЛ.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликула, пролиферацию гранулезных клеток, вместе с ЛГ стимулирует выделение эстрогенов, увеличивает содержание ароматаз.

Повышение выделения ЛГ вызывает овуляцию, выделение прогестерона желтым телом. Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом; основная роль - рост и развитие молочных желез и регуляция лактации, он обладает жиромобилизующим эффектом и понижает АД.

2 типа секреции гонадотропинов: тонический , способствующий развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов, и циклический , обеспечивающий смену фаз низкой и высокой концентрации гормонов.

Пик ФСГ на 7-й день цикла и пик ЛГ к 14-му дню.

Четвертый уровень - яичники

2 функции - генеративную (созревание фолликулов и овуляция) и эндокринную (синтез эстрогенов, прогестерона и в небольшом количестве андрогенов).

Яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой . Фолликулиновая начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая - после овуляции и заканчивается при появлении менструации.

С начала менструального цикла до 7-го дня одновременно растут несколько фолликулов. С 7-го дня один опережает в развитии и носит название доминантного. Он содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью.

Незадолго до овуляции происходит первый мейоз, т. е. редукционное деление яйцеклетки. После овуляции яйцеклетка попадает в маточную трубу, в ампулярной части - второй мейоз. После овуляции под влиянием ЛГ - разрастание гранулезных клеток и соединительнотканных оболочек, накопление в них липидов, что приводит к образованию желтого тела

Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 ч погибает. При отсутствии беременности желтое тело называется менструальным, стадия его расцвета продолжается 10-12 дней, а затем обратное развитие, регрессия.

Пятый уровень – ткани-мишени

Наибольшие изменения происходят в матке.Онавыполняет три функции: менструальную; функцию плодовместилища и плодоизгоняющую функцию в процессе родов.

Изменения в строении и функции матки в целом, и особенно в эндометрии, под воздействием яичниковых гормонов, носят название маточного цикла , в нем последовательная смена четырех фаз: пролиферации; секреции; десквамации (менструации); регенерации. Первые две фазы - основные. границей между двумя основными фазами является овуляция.

фаза пролиферации после завершения регенерации слизистой. Начало связано с возрастающим воздействием на слизистую эстрогенов, продуцируемых зреющим фолликулом. В начале фазы железы эндометрия узкие и ровные. По мере нарастания они увеличиваются в размерах и начинают слегка извиваться. Максимально выраженная пролиферация к моменту созревания фолликула и овуляции (12-14 день 28-дневного цикла). Толщина слизистой оболочки матки к этому времени достигает 3-4 мм.

Фаза секреции под влиянием гестагенов, вырабатываемых желтым телом яичника. Железы все больше извиваются и заполняются секретом. Строма слизистой отекает, ее пронизывают артериолы.

Если после овуляции не происходит оплодотворения, желтое тело начинает претерпевать обратное развитие, что приводит к резкому снижению эстрогенов и прогестерона. В эндометрии появляются очаги некроза и кровоизлияний. Затем функциональный слой отторгается и начинается менструация – это фаза десквамации , продолжающейся около 3-4 дней. Ко времени прекращения - фаза регенерации , продолжающаяся 2-3 дня.

Женские половые гормоны и их действие на организм.

В яичнике вырабатываются гормоны: эстрогены и прогестерон.Фолликулин вырабатывается клетками фол­ликулярного эпителия. Он относится к эстрогенным гор­монам, которые обуславливают женский тип. Под влия­нием этого гормона появляются вторичные половые признаки: формирование фигуры, рост молочных желез, оволосение подмышечных впадин и лобка. Фолликулин способствует росту мускулатуры матки и разрастанию в ней эндометрия (слизистого слоя).

Прогестерон вырабатывается желтым телом яичника, этот гормон способствует подготовке эндометрия к фазе секреции, во время беременности способствует укрепле­нию плодного яйца в слизистой матки, понижает возбу­димость мускулатуры матки.

Под воздействием релизинг-гормона вырабатываемого в гипоталамусе, в гипофизе вырабатывается большое коли­чество гормонов, регулирующих менструальный цикл. Ос­новные: ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, ЛТГ - лютеотропный.

Менструальный цикл - это циклические (периоди­ческие) физиологические изменения в яичнике, матке и связанные с ними изменения в других железах внутрен­ней секреции и во всем организме под воздействием цент­ральной нервной системы .

Продолжительность менструального цикла в среднем 28 дней, реже 21 или 30 – 35 дней. Визуальным результатом менструального цикла явля­ется менструация - это ежемесячное выделение крови из матки, в норме она длится 3-5 дней. Объем выделений во время менструации составляет 50 – 200 мл., менструация безболезненная и сопровож­дается незначительными тянущими болями внизу живо­та и пояснице. Менструальные выделения не свертываются, так как разбавлены секретом желез и содержит ферменты, препятствующие свертыванию. Появление сгустков свидетельствует о маточном кровотечении и требует немедленного врачебного вмешательства.

Первая менструация начинается с 12-14 лет, уста­навливается в течение года. Время наступления первой менструации зависит от климатических условий, социальных условий, условий быта, труда, питания и т.д.

В менструальном цикле различают:

Яичниковый,

Маточный

Гипоталямо-гипофизарный циклы

Изменения, происходящие в яичнике, называются яич­никовым циклом. Он делится на 3 фазы.

Фолликулиновая фаза - фаза развития фолликула, проходит под воздействием ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и длится половину мен­струального цикла. В этой фазе в яичниках вырабатынается гормон фолликулин - женский половой гормон.

В яичниках в корковом слое расположены половые яйцеклетки (овоциты), заключенные в фоллику­лы разной степени развития. В каждом менструальном

цикле в одном из яичников начинается активный рост 10-15 фолликулов под влиянием ФСГ. Вокруг каждого овоцита в этих фол­ликулах возникает гранулезная оболочка, секретирущая базальную мембрану, вокруг нее формируется текальная оболочка. Эти клетки обладают способностью синтезировать эстрогены, а за счет эстрогенов растет фол­ликул. К 7 – 8 дню цикла один наиболее полноценный фолликул опережает в созревании другие и начинает оказывать на остальные специфическое влияние которое приводит к их обратному развитию, а затем к полному рассасыванию. В результате в каждый менструальный цикл созревает только один фолликул. Овоцит в нем изолируется за счет блестящей оболочки, возникает полость, в ней накапливается фолликулярная жидкость. За время развития фолликула яйцеклетка увеличивается в 5 – 6 раз и становится способной к оплодотворению.Овогенез – это процесс формирования яйцеклетки, который протекает в три периода.Первый период – размножение . В результате этого периода из оогоний путем митоза увеличивается количество клеток, легко проницаемых для питательных веществ и образуются ооциты первого порядка.

Второй период – роста . В оболочке овоцита первого порядка формируются микроворсинки, увеличивающие всасывательную поверхность. В результате этого клетка активно всасывает питательные вещества и значительно увеличивается за счет цитоплазмы

Третий период – созревание. В этом периоде путем мейоза (два следующих друг за другом неравномерных деления) В результате чего образуется яйцеклетка и три полярных тельца.

Зрелый фолликул состоит из наружной соединительно-тканной оболочки – тека, внутренней – зернистой. Полость фолликула за время роста накапливает эстрогены. Яйцеклетку окружает слой гранулезных клеток – лучистый венец, который формирует яйценосный бугорок.

Фолликул, достигший зрелости называется преовуляторным. Он увеличивается в объеме в 100 раз. В это время увеличивается концентрация эстрадиола, уменьшается количество ФСГ, увеличивается ЛГ (лютеинизирующего гормона), а через 24 часа на пике концентрации ЛГ наступает овуляция.

П. Фаза овуляции - разрыв зрелого фолликула и вы­ход яйцеклетки (женской половой клетки) в брюшную полость, где она захватывается фимбриями ампулярного отдела маточной трубы и помещается в этот отдел. Здесь происходит оплодотворение. Если этого не происходит, то яйцеклетка погибает через 24 часа.

Во время овуляции возможно легкое недомогание, болезненность внизу живота, кратковременное повышение температуры.

III. Фаза лютеиновая (развития желтого тела). На месте разорвав­шегося фолликула созревает желтое тело яичника под воздействием ЛГ. В цитоплазме фолликулярных клеток появляется пигмент лютеин, обусловливающий желтую окраску. Желтое тело служит временной железой - вырабатывает гормон про­гестерон. Достигает максимального развития на 7 – 8 сутки после овуляции, функционирует 10 – 12 дней. Если наступает оплодотворение, то желтое тело продолжает свое развитие и будет называться желтым телом беременности. Если беременнсть не наступила, то желтое тело получает обратное развитие, на его месте формируется рубец.

С момента обратного развития клетки желтого тела прекращают вырабатывать прогестерон, и увеличивается воздействие эстогенов.

Изменения, происходящие в матке, называются ма­точным циклом. Он имеет 4 фазы .

I фаза - десквамация (отторжение) функционального слоя слизистой матки - это и есть менструация. Эта фаза наступает через 2- 3 суток после падения уровня прогестерона.

II фаза - регенерация (восстановление) функциональ­ного слоя слизистой матки за счет клеток базального слоя эндометрия, за­канчивается к 7-му дню от начала менструкции.

III фаза - пролиферация (разрастание) слизистого слоя матки.

Он утолщается в 4 – 5 раз, в нем развивается большое количество желез в результате васкуляризации. Продолжительность фазы с 7-8 до 14 дня цикла

IV фаза - фаза секреции, которая готовит матку к бере­менности, к внедрению оплодотворенного яйца. В слизистой накапливается гликоген, кальций, фосфор и другие вещества, необходимые для принятия оплодотворенной яйцеклетки, снижается сократительная способность миометрия и чувствительность к окситоцину. Если оплодотворение не произошло, то наступает менструация.

Гипоталямо-гипофизарный цикл.

Выработка гормонов гипофиза происходит под воздействием гипоталямуса. В свою очередь выделение либеринов происходит в пульсирующем режиме – один пульс – 60 – 90 минут. Данная частота позволяет обеспечить процессы регуляции в репродуктивной системе.

Циклические изменения в нейроэндокринной системе и половых органах в течение менструального цикла сопровождаются изменениями в общем состоянии. Перед менструацией нередко повышается раздражительность, возбудимость или появляются утомляемость и сонливость. Кроме того учащается пульс, повышается артериальное давление и температура тела на несколько десятых долей градуса, нарастает количество эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов в крови. После менструации обычно отмечаются ощущения бодрости и прилива сил.

В молочных железах во второй половине менструального цикла наблюдается напряжение, ощущение нагрубания, железы несколько увеличиваются в объеме. Это происходит под влиянием прогестерона.

Лекция для врачей "Роль гормонов в регуляции менструального цикла". Курс лекций по патологическому акушерству для студентов медицинского колледжа. Лекцию для врачей проводит Дьякова С.М, врач акушер-гинеколог, преподаватель общий стаж работы 47 лет.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 1.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 2.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 3.

Менструальный цикл и его регуляция

Репродуктивная система (РС) выполняет множество функций, наиболее важной из которых является продолжение биологического вида. Оптимальной функциональной активности репродуктивная система достигает к 16-18 годам, когда организм готов к зачатию, вынашиванию и вскармливанию ребенка. Особенностью РС является также постепенное угасание различных функций: к 45 годам угасает генеративная, к 50 - менструальная, затем - гормональная функции.

Репродуктивная система состоит из пяти уровней: экстрагипаталамического (кора головного мозга), гипоталамуса, гипофиза, яичников и органов и тканей- мишеней (рис. 1).

Репродуктивная система работает по иерархическому принципу, т.е. нижележащий уровень подчиняется вышележащему (за счет прямых связей между звеньями регуляции). Основой регуляции функций РС является принцип отрицательной обратной связи между различными уровнями (рис. 1), т.е. при снижении концентрации периферических гормонов (яичниковых, в частности, эстрадиола), усиливаются синтез и выделение гормонов гипоталамуса и гипофиза (гонадотропин-рилизинг гормона (ГиРГ) и гонадотропных гормонов соответственно). Особенностью регуляции женской РС является и наличие положительной обратной связи, когда в ответ на значительное повышение уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле увеличивается продукция ГнРГ и гонадотропинов (овуляторный пик выделения ЛГ и ФСГ). Функционирование репродуктивная система женщины характеризуется цикличностью (повторяемостью) процессов регуляции, представления о которых укладываются в современное понятие менструального цикла.

Менструальный цикл - это повторяющиеся изменения в деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники и вызванные ими структурные и функциональные изменения репродуктивных органов: матки, маточных труб, молочных желез, влагалища.

Кульминацией каждого цикла является менструальное кровотечение (менструация), первый день которого считается началом менструального цикла. Первая в жизни девочки менструация называется менархе, средний возраст менархе - 12-14 лет.

Рис. 1. Регуляция женской репродуктивной системы: РГ – рилизинг-гормоны, ФСГ– фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ТТГ- тиреотропный гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон, Прл – пролактин, Т4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон, А – андрогены, Э – эстрогены, П– прогестерон, И – ингибин, Р – факторы роста; сплошные стрелки – прямые связи, пунктирные стрелки – обратные отрицательные связи.

Продолжительность менструального цикла определяется от первого дня одной до первого дня следующей менструации и составляет в норме от 21 до 35 дней (у подростков в течение 1,5-2 лет после менархе продолжительность цикла может быть более вариабельной – от 21 до 40-45 дней). Такой цикл называется нормопонирующим. Разновидностью нормопонирующего цикла является идеальный цикл продолжительностью 28 дней. Укорочение менструального цикла (менее 21 дня) называется антепонацией (антепонирующий цикл), удлинение (более 35 дней) – постпонацией (постпонирующий цикл).

Продолжительность нормальной менструации составляет в среднем 3-5 дней (в норме – от 3 до 7 дней), а средняя кровопотеря – 50-70 мл (в норме – до 80 мл).

Менструальный цикл условно подразделяют на яичниковый и маточный циклы. Яичниковый (овариальный) цикл подразумевает циклические процессы, происходящие в яичниках под воздействием гонадотропных и рилизинг-гормонов. Циклические изменения в организме женщины носят двухфазный характер. Первая (фолликулиновая, фолликулярная) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки – овуляция. Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме в эндометрии последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез, заканчивающиеся десквамацией функционального слоя (менструация). Циклические процессы в эндометрии представляют собой последовательно сменяющие друг друга фазы маточного цикла.

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции на этапах созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Высшим V -м уровнем регуляции менструального цикла является кора головного мозга , а именно лимбическая система и амигдалоидные ядра. Кора головного мозга осуществляет контроль над гипаталамо-гипофизарной системой посредством нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), т.е. передатчиков нервного импульса на нейросекреторные ядра гипоталамуса. Наиболее важная роль отводится нейропептидам (дофамину, норадреналину, серотонину, кисс-пептину, семейству опиоидных пептидов), а также гормону эпифиза мелатонину. При стрессовых ситуациях, при перемене климата, ритма работы (например, ночные смены) наблюдаются нарушения овуляции, реализующиеся через изменение синтеза и потребления нейротрансмиттеров в нейронах мозга, а также мелатонина в эпифизе.

В ЦНС имеется большое количество рецепторов к эстрадиолу и другим стероидным гормонам, что указывает на их важную роль не только в реализации обратных связей, но и в нейромедиаторном обмене.

IV уровень репродуктивной системы – гипоталамус – представляет собой высший вегетативный центр, гибрид нервной и эндокринной систем, координирующий функции всех внутренних органов и систем, поддерживающий гомеостаз в организме. Под контролем гипоталамуса находится гипофиз и регуляция эндокринных желез: гонад (яичников), щитовидной железы, надпочечников (рис. 1). В гипоталамусе имеется два типа нейросекреторных клеток, осуществляющих гипоталамо-гипофизарное взаимодействие:

Местом синтеза гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) являются аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гормон к ЛГ – люлиберин. Выделить и синтезировать фоллилиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому гипоталамические гонадотропные либерины обозначают ГнРГ, так как они стимулируют выделение как ЛГ, так и ФСГ передней долей гипофиза. Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме – 1 раз в 60-90 мин (цирхоральный, часовой, ритм секреции). В настоящее время доказана пермиссивная (запускающая) роль ГнРГ в функционировании РС. Пульсовой ритм секреции ГнРГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейросекретных структур гипоталамуса. Цирхоральная секреция ГнРГ запускает гипоталамо- гипофизарно-яичниковую систему. Под влиянием ГнРГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза.

Секреция ГнРГ модулируется нейропептидами экстрагипоталамических структур, а также половыми гормонами по принципу обратной связи. В ответ на повышение преовуляторного пика эстрадиола повышается синтез и выделение ГнРГ, под влиянием которого усиливается секреция гонадотропинов, в результате чего происходит овуляция. Прогестерон оказывает и ингибирующий, и стимулирующий эффект на продукцию гонадотропинов, действуя по принципу обратной связи как на уровне гипоталамуса, так и на уровне гипофиза (рис. 1).

Основная роль в регуляции выделения пролактина принадлежит дофаминэргическим структурам гипоталамуса. Дофамин (ДА) тормозит выделение пролактина из гипофиза, тиреолиберин – стимулирует. Антагонисты дофамина усиливают выделение пролактина.

Нейросекреты гипоталамуса оказывает биологическое действие на организм различными путями. Основной путь – парагипофизарный через вены, впадающие в синусы твердой мозговой оболочки, а оттуда в системный кровоток. Трансгипофизарный путь – через систему воротной (портальной) вены к передней доле гипофиза; особенностью портальной кровеносной системы является возможность тока крови в ней в обе стороны (как к гипоталамусу, так и к гипофизу), что важно для реализации механизмов обратных связей. Обратное влияние на гипофиз половых гормонов яичников осуществляется через вертебральные артерии.

Таким образом, циклическая секреция ГнРГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, но ее функцию нельзя считать автономной, она модулируется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по принципу обратной связи.

III уровень – передняя доля гипофиза (аденогипофиз). В аденогипофизе различают три вида клеток хромофобные (резервные), ацидофильные и базофильные. Здесь синтезируются гонадотропные гормноны: фолликулостимулирующий гормон, или фоллитропин (ФСГ), лютеинизирующий, или лютеотропин (ЛГ); а также пролактин (Прл) и другие тропные гормоны: тиреотропный гормон, тиреотропин (ТТГ), соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон, кортикотропин (АКТГ); меланостимулирующий гормон, меланотропин (МСГ) и липотропный (ЛПГ) гормон. ЛГ и ФСГ являются гликопротеидами, Прл – полипептидом.

Секреция ЛГ и ФСГ контролируется (рис. 1):

• ГнРГ, который через портальную систему попадает в аденогипофиз и стимулирует секрецию гонадотропинов;
• яичниковыми половыми гормонами (эстрадиол, прогестерон) по принципу отрицательной или положительной обратной связи;
• ингибинами А и В. Ингибин В синтезируется в яичниках и совместно с эстрадиолом подавляет секрецию ФСГ во второй половине фолликулярной фазы цикла (после выбора и роста доминантного фолликула). С возрастом, по мере уменьшения числа фолликулов, снижается продукция ингибина В, что приводит к прогрессивному нарастанию ФСГ, который стремится обеспечить нормальный уровень эстрадиола.

ЛГ и ФСГ определяют первые этапы синтеза половых стероидов в яичниках путем взаимодействия со специфическими рецепторами в тканях гонад. Эффективность гормональной регуляции определяется как количеством активного гормона, так и уровнем содержания рецепторов в клетке-мишени.

Биологическая роль ФСГ:

• рост фолликулов в яичниках, пролиферация клеток гранулёзы в фолликулах;

• синтез ароматаз – ферментов, метаболизирующих андрогены в эстрогены (продукция эстрадиола);

• синтез рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках фолликула (подготовка к овуляции);

• стимуляция секреции активина, ингибина, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в фолликулогенезе и синтезе половых стероидов.

Биологическая роль ЛГ:

• вызывает овуляцию (совместно с ФСГ);

• синтез эстрадиола в доминантном фолликуле;

• синтез андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки) фолликула;

• лютеинизация гранулезных клеток овулировавшего фолликула и формирование желтого тела;

• синтез прогестерона и других стероидов в лютеиновых клетках желтого тела.

Пролактин (Прл) – полипептид, синтезируемый клетками аденогипофиза (лактотрофами), контролирует лактацию, стимулирует рост протоков молочных желез, поддерживает функцию желтого тела и синтез прогестерона, обладает различными биологическими эффектами: снижает минеральную плотность костной ткани, повышает активность клеток поджелудочной железы, приводя к инсулинорезистентности (диабетогенное действие), участвует в регуляции обмена веществ, пищевого поведения, циклов сна и бодрствования, либидо и др.

II уровень репродуктивной системы – яичники. Основной структурной единицей яичника является фолликул, содержащий яйцеклетку (ооцит). В половых железах происходит рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез половых стероидов.

Процесс фолликулогенеза в яичниках происходит непрерывно – с антенатального периода до постменопаузы. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн. примордиальных (первичных зародышевых) фолликулов. Основная их масса претерпевает атретические изменения (атрезия – обратное развитие) в течение всей жизни и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с овуляцией и образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-450 тыс. примордиальных фолликулов (так называемый овариальный резерв). Из них в течение жизни могут овулировать только 400-500, остальные подвергаются атрезии (около 90%). В процессе атрезии фолликулов важная роль отводится апоптозу (программируемой клеточной гибели) – биологическому процессу, в результате которого происходит полное рассасывание клетки под влиянием собственного лизосомального аппарата. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплодная беременность.

Важная роль в механизмах ауто- и паракринной регуляции функции не только овариальной, но и всей репродуктивной системы принадлежит факторам роста.

Факторы роста (ФР) – биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие дифференцировку клеток, передающих гормональный сигнал. Они синтезируются в неспецифических клетках различных тканей организма и обладают аутокринным, паракринным, интракринным и эндокринным эффектом. Аутокринный эффект реализуется путем воздействия на клетки, непосредственно синтезирующие данный ФР. Паракринный – реализуется действием на соседние клетки. Интракринный эффект – ФР действует как внутриклеточный мессенджер (передатчик сигнала). Эндокринный эффект реализуется через кровоток на отдаленные клетки.

Наиболее важную роль в физиологии репродуктивной системы играют следующие ФР: инсулиноподобные (ИФР), эпидермальный (ЭФР), трансформирующие (ТФР- α, ТФР-β), сосудистый эндотелиальный (васкулоэндотелиальный) фактор роста (СЭФР), ингибины, активины, антимюллеров гормон (АМГ).

Инсулиноподобные факторы роста I и II (ИФР-I , ИФР-II ) синтезируются в гранулезных клетках и других тканях, стимулируют синтез андрогенов в тека-клетках яичника, ароматизацию андрогенов в эстрогены, пролиферацию клеток гранулезы, образование рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках. Их продукция регулируется инсулином.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) – наиболее сильный стимулятор клеточной пролиферации, обнаруживается в клетках гранулезы, строме эндометрия, молочных железах и других тканях; обладает онкогенным эффектом в эстрогензависимых тканях (эндометрий, молочные железы).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) играет важную роль в ангиогенезе растущих фолликулов, а также мио- и эндометрия. СЭФР повышает митогенную активность эндотелиальных клеток, проницаемость сосудистой стенки. Экспрессия СЭФР повышена при эндометриозе, миоме матки, опухолях яичников и молочных желез, СПКЯ и др.

Трансформирующие факторы роста (ТФР-α , ТФР-β ) стимулируют клеточную пролиферацию, участвуют росте и созревании фолликулов, пролиферации клеток гранулезы; оказывают митогенный и онкогенный эффект, экспрессия их повышена при раке эндометрия, яичников. К белковым веществам семейства ТФР-β относят ингибины, активин, фоллистатин, а также АМГ.

Ингибины (А и В) – белковые вещества, образуются в клетках гранулезы и других тканях, участвуют в регуляции синтеза ФСГ, тормозя ее, подобно эстрадиолу, по сходному механизму обратной связи. Образование ингибина В возрастает в середине фолликулярной фазы цикла параллельно повышению концентраций эстрадиола после выбора доминантного фолликула, а достигнув максимума, тормозит выделение ФСГ.

Активин обнаружен в гранулезных клетках фолликула и гонадотрофах гипофиза, стимулирует синтез ФСГ, пролиферацию клеток гранулезы, ароматизацию андрогенов в эстрогены, подавляет синтез андрогенов в тека- клетках, предотвращает спонтанную (преждевременную, до овуляции) лютеинизацию преовуляторного фолликула, стимулирует продукцию прогестерона в желтом теле.

Фоллистатин – ФСГ-блокирующий белок, секретируется клетками передней доли гипофиза, гранулезы; подавляет секрецию ФСГ.

Антимюллеров гормон (АМГ) – представитель семейства ТФР-β, продуцируется у женщин в гранулезных клетках преантральных и малых антральных фолликулов, играет важную роль в механизмах рекрутирования и селекции фолликулов, является количественным показателем овариального резерва и используется в клинической практике для его оценки и прогнозирования ответа яичников на стимуляцию овуляции, а также может служить маркером гранулезоклеточных опухолей яичников, при которых АМГ существенно повышается. АМГ не контролируется гонадотропинами, не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от фазы цикла и действует как паракринный фактор регуляции репродуктивной системы.

Фолликулогенез в яичниках

В яичнике женщины фолликулы находятся на различных стадиях зрелости. Фолликулогенез начинается с 12-й недели антенатального развития; основная масса фолликулов подвергается атрезии. До конца не известно, какие факторы ответственны за рост примордиальных фолликулов. Примордиальные фолликулы характеризуются одним слоем плоских прегранулезных клеток, небольшим незрелым ооцитом (не завершившим второе деление мейоза), клетки тека (оболочки) отсутствуют.

Стадии роста фолликулов:

• Первая стадия роста – от примордиальных до преантральных фолликулов – негормонально-зависимый рост (не зависит от ФСГ). Продолжается примерно 3-4 мес., до образования фолликулов диаметром 1-4 мм. В первичных преантральных фолликулах имеется один слой гранулезных клеток, ооцит начинает увеличиваться, появляется тека. Вторичные преантральные фолликулы характеризуются 2-8 слоями
• Вторая стадия – рост преантральных фолликулов до стадии антральных фолликулов. Занимает около 70 суток и происходит в присутствии минимальных концентраций ФСГ – гормонозависимая стадия роста фолликулов. На этой стадии важную роль играют также ИПФР-I и АМГ. Антральные фолликулы имеют в центре полость, заполненную жидкостью, их диаметр к началу менструального цикла составляет 3-4 мм (определяются при УЗИ в любой день менструального цикла), они обладают тенденцией к быстрому росту в ранней фолликулярной фазе (рис. 2, 3).

Рис. 2. Стадии развития фолликула

Таким образом, общая продолжительность фолликулогенеза от момента инициации роста примордиальных фолликулов до овуляции зрелого фолликула составляет порядка 200 дней; на фолликулярную фазу очередного менструального цикла приходится лишь завершающая стадия формирования доминантного фолликула и овуляция. Поскольку процессы фолликулогенеза происходят непрерывно, этим можно объяснить наличие в яичниках фолликулов различных стадий зрелости, определяемых эхографически, в любой день менструального цикла (рис. 3).

Овариальный цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Отсчет фолликулярной фазы цикла начинается с первого дня очередной менструации, при идеальном менструальном цикле первая фаза продолжается около 2-х недель, характеризуется ростом и созреванием доминантного фолликула и завершается его овуляцией, происходящей на 13- 14-й дни цикла. Затем наступает лютеиновая фаза цикла, продолжающаяся с 14-15-го по 28-й дни, в течение которой происходит формирование, развитие и регресс желтого тела. При антепонирующем или постпонирующем цикле продолжительность фолликулярной фазы может отличаться от таковой в идеальном или близком к нему цикле.

Фолликулярная фаза овариального цикла.

Гонадотропин-зависимый рост фолликулов начинается в конце предыдущего менструального цикла. Повышение синтеза и выделения ФСГ гипофизом происходит по принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение уровня прогестерона, эстрадиола и ингибина В при регрессе желтого тела. Под действием ФСГ продолжается рост антральных фолликулов и в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (4-5-й дни от начала менструации) их размеры составляют 4-5 мм в диаметре. В этот период ФСГ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы, синтез в них ЛГ-рецепторов, активацию ароматаз и синтез эстрогенов и ингибина. ЛГ в ранней фолликулярной фазе влияет преимущественно на синтез андрогенов – предшественников эстрогенов.

Максимального значения ФСГ достигает к 5-6-му дню менструального цикла, после чего снижается (под действием увеличивающихся концентраций эстрадиола и ингибина В, синтезируемых гранулезой растущих антральных фолликулов), затем опять повышается одновременно с ЛГ к овуляторному пику на 13-14-й дни цикла (рис. 4). Селекция доминантного фолликула происходит к 5-7-му дню цикла из пула антральных фолликулов диаметром 5-10 мм. Доминантным становится фолликул с наибольшим диаметром, с наибольшим числом клеток гранулезы и рецепторов к ФСГ, благодаря чему доминантный фолликул сохраняет способность к дальнейшему росту и синтезу эстрадиола несмотря на снижение уровня ФСГ в крови. Дальнейший рост доминантного фолликула, начиная с середины фолликулярной фазы цикла, становится не только ФСГ-зависимым, но и ЛГ- и ФСГ-зависимым. В быстром росте лидирующего фолликула играют роль и возрастающие концентрации эстрадиола и ФР – ИФР, СЭФР. К моменту овуляции доминантный фолликул достигает размеров 18-21 мм (рис. 3). В остальных антральных фолликулах снижение сывороточного уровня ФСГ вызывает процессы атрезии (апоптоза). В механизмах атрезии незрелых фолликулов определенная роль отводится высоким концентрациям андрогенов, синтезирующихся в этих же маленьких фолликулах (рис. 2, 3).

Овуляция – разрыв зрелого фолликула и выход из него яйцеклетки. Процесс овуляции происходит при достижении максимального уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле (рис. 4), который по положительной обратной связи стимулирует овуляторный выброс ЛГ и ФСГ гипофизом. Овуляция происходит через 10-12 ч. после пика ЛГ или через 24-36 ч. после пика эстрадиола (рис. 4). Процесс разрыва базальной мембраны фолликулапроисходит подвлиянием различных ферментов и биологически активных веществ в лютеинизированных клетках гранулезы: протеолитических ферментов, плазмина, гистамина, коллагеназы, простагландинов, окситоцина и релаксина. Показана важная роль прогестерона, который синтезируется в лютеинизированных клетках преовуляторного фолликула под влиянием пика ЛГ, в активации протеолитических ферментов, участвующих в разрыве базальной мембраны фолликула. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.

Лютеиновая фаза овариального цикла

После овуляции в полость овулировавшего фолликула быстро врастают образующиеся капилляры, клетки гранулезы подвергаются дальнейшей лютеинизации с образованием желтого тела, секретирующего прогестерон под влиянием ЛГ. Лютеинизация гранулезных клеток морфологически проявляется в увеличении их объема и образовании липидных включений. Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ. В развитии желтого тела различают следующие стадии:

• пролиферации – характеризуется активной лютеинизацией клеток гранулезы под воздействием ЛГ;
• васкуляризации – прорастание капилляров в желтое тело;
• расцвета – эта фаза приходится на 21-22 дни цикла, характеризует завершение структурного формирования желтого тела, что соответствует прогрессивному нарастанию концентраций половых стероидов (рис. 4); совместное действие прогестерона и эстрадиола способствует преимплантационной подготовке эндометрия (секреторной трансформации);
• обратного развития (регресса) – снижение активности желтого тела, связанное с уменьшением количества рецепторов к ЛГ; лютеолитическое действие оказывают также повышенные концентрации эстрадиола и Прл в конце менструального цикла; регресс желтого тела приводит к снижению уровня прогестерона (рис. 4), что вызывает десквамацию эндометрия в матке – цикл повторяется.

Если происходит зачатие и имплантация плодного яйца (на 21-22 дни цикла), формирующийся хорион начинает продуцировать человеческий хорионический гонатропин (ХГЧ), который стимулирует дальнейшее развитие желтого тела. В этом случае формируется желтое тело беременности, которое продолжает синтезировать прогестерон в больших концентрациях, необходимых для пролонгирования беременности. Желтое тело беременности существует до 8-10 недели гестации, затем подвергается регрессу, а гормональную поддержку беременности берет на себя сформировавшаяся к концу 1-го триместра плацента.

Гормональная функция яичников

Циклические процессы в яичнике характеризуются не только морфологическими изменениями фолликулов и желтого тела, но и неразрывно связанными с ними процессами стероидогенеза – образования половых гормонов. В настоящее время общепринятой считается двуклеточная теория биосинтеза стероидов в яичниках, согласно которой ЛГ стимулирует синтех андрогенов в тека-клетках, тогда как ФСГ – синтез ферментов ароматаз, метаболизирующих андрогены в эстрогены в клетках гранулезы.

Стероидпродуцирующими структурами яичников являются клетки гранулезы, тека и, в меньшей степени, строма. Тека-клетки являются главным источником андрогенов, клетки гранулезы – эстрогенов, прогестерон синтезируется в тека-клетках и максимально в лютеиновых клетках желтого тела (лютеинизированных клетках гранулезы). Субстратом для всех стероидов, в том числе надпочечниковых и тестикулярных, является холестерин (рис. 5).

Синтез половых гормонов происходит также и внегонадно. Известно, что в жировой ткани имеется энзимная система Р450 ароматаза, которая участвует в превращении андрогенов в эстрогены. Этот процесс может быть инициирован различными митогенными ФР или самим эстрадиолом. Кроме того, биологически активный тестостерон (дигидротестостерон) также синтезируется внегонадно в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α-редуктазы.

Около 96% всех половых стероидов находится в связанном с белками состоянии, в частности, с глобулином связывающим половые стероиды (ГСПС), а также альбуминами, синтез которых осуществляется в печени. Биологическое действие гормонов определяется несвязанными, свободными фракциями, уровень которых изменяется при различных патологических состояниях, в частности инсулинорезистентности, заболеваниях печени и др.

Эстрогены. Основными фракциями эстрогенов являются эстрон (Е 1 ), эстрадиол (Е 2 ), эстриол (Е 3 ). Наиболее биологически активным является эстрадиол. Эстриол явялется периферическим метаболитом эстрона и эстрадиола, а не самостоятельным продуктом секреции яичников. В 1965 г. был описан и четвертый эстроген – эстетрол (Е 4 ), до настоящего времени мало изученный, обладающий слабым эстрогенным действием.

Биологическое действие эстрогенов:

• на репродуктивные органы-мишени:
  • пролиферация эндо- и миометрия, эпителия влагалища, шейки матки;
  • секреция слизи в цервикальном канале;
  • рост протоков молочных желез;
• на нерепродуктивные ткани-мишени:
  • пролиферативные процессы слизистой уретры, мочевого пузыря;
  • развитие костно-мышечной системы, повышение минерализации костей (за счет стимуляции синтеза остеобластов);
  • уменьшение секреции сальных желез;
  • усиление синтеза и созревание коллагена в коже;
  • уменьшение гирсутизма (антиандрогенный эффект за счет уменьшения клиренса ГСПС);
  • антиатерогенное действие (уменьшение атерогенных фракций липидов);
  • распределение жировой ткани и формирование скелета по женскому типу, женский тембр голоса;
  • улучшение функций ЦНС (когнитивных и др.);
  • протективное действие наэндотелий сосудов (антиатеросклеротическое действие);
  • усиление коагуляционных свойств крови, тромбообразование (за счет усиления синтеза факторов свертывания в печени);
  • повышение либидо.

Биологическое действие эстрогенов на различные органы и ткани зависит от числа и вида специфических рецепторов и их чувствительности. Установлено наличие двух типов рецепторов к эстрадиолу: ЭР- α – ядерные рецепторы, оказывающие пролиферативное действие, и мембранные ЭР- β , оказывающие антипролиферативное действие.

Гестагены. Основным гестагеном является прогестерон, образующийся преимущественно в желтом теле яичников.

Биологическое действие прогестерона:

Андрогены. Основными фракциями андрогенов являются сильный андроген тестостерон, его слабый предшественник андростендион, а также дигидроандростендион (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С). Наиболее биологически активным является метаболит тестостерона – дигидротестостерон, синтезирующийся в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α- редуктазы. Основными местами синтеза андрогенов в женском организме являются яичники, надпочечники, а также жировая ткань и кожа с ее придатками.

Биологические эффекты андрогенов:

Маточный цикл

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев.

Циклические превращения функционального слоя эндометрия протекают соответственно яичниковому циклу в три последовательные стадии– стадия пролиферации, стадия секрецииистадиядесквамации (менструация).

Фаза десквамации. Наблюдающиеся в конце каждого менструального цикла менструальное кровотечение обусловлено отторжением функционального слоя эндометрия. Начало менструации считается первым днем менструального цикла. Продолжительность менструального кровотечения в среднем составляет 3-5 дней. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Менструальные выделения содержат кровь и шеечную слизь, богаты лейкоцитами. Менструальная кровь почти не свертывается, она богата ионами кальция, содержит мало фибриногена и лишена протромбина. В среднем за менструацию женщина теряет 50 – 70 мл крови.

Сразу же после отторжения некротизированного эндометрия наступает стадия регенерации , характеризующаяся эпителизацией раневой поверхности эндометрия за счет клеток базального слоя. Процессы регенерации происходят под контролем эстрогенов и способствуют, наряду со спазмом сосудов и тромбообразованием, остановке менструального кровотечения. Некоторые авторы выделяют регенерацию в отдельную стадию маточного цикла.

Фаза пролиферации. Десквамация и регенерация слизистой после менструации заканчивается к 3-5-му дню цикла. Затем под действием увеличивающейся концентрации эстрогенов толщина функционального слоя увеличивается за счет роста всех элементов базального слоя: желез, стромы, кровеносных сосудов. Железы эндометрия имеют вид прямых или несколько извитых трубочек с прямым просветом. Спиральные артерии мало извиты. В стадии поздней пролиферации (11-14 день цикла) железы эндометрия становятся извитыми, штопорообразно закругляются, просвет их несколько расширен. Спиралевидные артерии, растущие из базального слоя достигают поверхности эндометрия, они несколько извиты. Толщина функционального слоя эндометрия к концу фазы пролиферации достигает 7-8 мм.

Фаза секреции (секреторной трансформации) начинается после овуляции на 13-14-й дни цикла, длится 14 дней и непосредственно связана с активностью желтого тела. Она характеризуется тем, что эпителий желез под влиянием прогестерона и эстрадиола начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

В ранней стадии фазы секреции (15-18-й дни цикла) появляются первые признаки секреторных превращений. Железы становятся более извитыми, просвет их несколько расширен. В поверхностных слоях эндометрия могут быть очаговые кровоизлияния, связанные с кратковременным снижением эстрогенов после овуляции.

В средней стадии фазы секреции (19-23-й дни цикла), когда концентрация прогестерона максимальна и повышается уровень эстрогенов, функциональный слой эндометрия становится более высоким (9-12 мм) и отчетливо разделяется на 2 слоя. Глубокий (губчатый, спонгиозный) слой, граничащий с базальным, содержит большое количество сильно извитых желез и небольшое количество стромы. Плотный (компактный) слой составляет – 1/4-1/5 толщины функционального слоя. В нем меньше желез и больше соединительнотканных клеток. Наиболее выражена секреция на 20-21 дни цикла. К этому времени в строме эндометрия возникают децидуоподобные превращения (клетки компактного слоя становятся крупными, округлой или полигональной формы, в их цитоплазме появляется гликоген). Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» и обнаруживаются во всем функциональном слое, проницаемость сосудов возрастает, просветы сосудов расширяются, объем кровоснабжения эндометрия возрастает. Эти изменения в железах и сосудах эндометрия составляют суть его преимплантационной подготовки и по времени синхронизированы с поступлением в полость матки плодного яйца (так называемое имплантационное окно – 7-е сутки после зачатия). Если имплантация пройдет успешно, в дальнейшем под действием увеличивающейся концентрации прогестерона эндометрий подвергнется децидуальной трансформации. При отсутствии беременности в эндометрии наступают дегенеративные изменения.

Поздняя стадия фазы секреции (24-27-й дни цикла) характеризуется нарушением трофики эндометрия и постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Уменьшается высота эндометрия, сморщивается строма функционального слоя, усиливается складчатость стенок желез, и они приобретают звездчатые или пилообразные очертания. На 26-27-й день цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарное расширение капилляров и очаговые кровоизлияния в строму. Состояние эндометрия, подготовленного таким образом к распаду и отторжению, называется анатомической менструацией и обнаруживается за сутки до начала клинической менструации (кровотечения).

Слизистая оболочка перешейка матки по морфологическому строению сходна с эндометрием, однако в ней не различают функционального и базального слоя.

В канале шейки матки также происходят циклические изменения. Во время менструаций происходит десквамация не слизистой оболочки канала шейки матки, а лишь поверхностного ее эпителия. Под действием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла цервикальный канал расширяется, наружный зев приоткрывается (положительный «симптом зрачка»), увеличивается продукция шеечной слизи, достигая максимума к моменту овуляции (положительный «симптом папоротника», «симптом натяжения шеечной слизи» – 8-10 см). Под влиянием прогестерона в лютеиновой фазе цикла цервикальныйканалсужается,наружныйзевзамыкается (отрицательный

«симптом зрачка»), шеечная слизь становится густой, плотной, не растягивается (табл. 1), слизистая оболочка шейки матки, влагалища приобретает цианотичный оттенок.

Циклические изменения происходят и в слизистой оболочке влагалища , которая представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием.Так в первую половину цикла, под влиянием эстрогенов

происходит пролиферация промежуточного и поверхностного слоев слизистой оболочки. Во влагалищном мазке преобладают зрелые, поверхностные клетки, карио-пикнотический индекс (КПИ) высокий – 60-80% в преовуляторный период (табл. 1). Во вторую фазу цикла под влиянием прогестерона идет апоптоз и слущивание поверхностных клеток. В мазке преобладают промежуточные клетки, они принимают вытянутую форму и располагаются преимущественно группами (индекс скученности; КПИ низкий – 20-25%, см. табл. 1).

Таблица 1. Тесты функциональной диагностики

Примечание: ТФД – тесты функциональной диагностики, КПИ – карио- пикнотический индекс, БТ – базальная температура; дни менструального цикла: 0 – день овуляции, цифры со знаком «-» – дни до овуляции (фолликулярная фаза цикла), цифры со знаком «+» – дни после овуляции (лютеиновая фаза цикла).

В молочных железах под влиянием эстрогенов в первой половине менструального цикла идет пролиферация эпителия млечных ходов, а во вторую фазу под влиянием прогестерона – пролиферация секреторного эпителия в ацинусах (дольках).

Посмотреть и купить книги по УЗИ Медведева:

11134 0

Менструация (от menstruus — месячный) - циклическое непродолжительное маточное кровотечение - отражает несостоятельность сложной интегрированной системы, предназначенной для обеспечения зачатия и развития беременности на ранних стадиях. Эта система включает высшие мозговые центры, гипоталамус, гипофиз, яичники, матку и органы мишени, функционально связанные между собой. Комплекс сложных биологических процессов, происходящих в период между менструациями, именуется менструальным циклом, длительность которого принято отсчитывать от первого дня предыдущего до первого дня последующего кровотечения. Продолжительность менструального цикла в норме колеблется от 21 до 36 дней, наиболее часто наблюдается 28-дневный менструальный цикл; длительность менструального кровотечения варьирует от 3 до 7 дней, объем кровопотери не превышает 100 мл.

Кора головного мозга

Регуляция нормального менструального цикла происходит на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию о состоянии внешней среды, преобразуют ее в нейрогормональные сигналы. Последние, в свою очередь, через систему нейротрансмиттеров (передатчиков нервных импульсов) поступают в нейросекреторные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины-катехоламины - дофамин и норадреналин, индолы - серотонин, а также нейропептиды морфиноподобного происхождения, опиоидные пептиды - эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ): дофамин поддерживает секрецию ГТРФ в аркуатных ядрах, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; норадреналин регулирует передачу импульсов в преоптические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГТРФ; серотонин контролирует циклическую секрецию ГТРФ из нейронов переднего (зрительного) отдела гипоталамуса. Опиоидные пептиды подавляют секрецию лютеинизирующего гормона, угнетают стимулирующее действие дофамина, а их антагонист, налаксон, вызывает резкий подъем уровня ГТРФ.

Гипоталамус

Ядра гипофизотропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентрикулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают специфические нейросекреты с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: либерины, или рилизинг-факторы (realizing factors), освобождающие соответствующие тройные гормоны в передней доле гипофиза и статины, ингибирующие их выделение.

В настоящее время известны семь либеринов - кортиколиберин (адренокортикотропный рилизинг-фактор, АКТГ-РФ), соматолиберин (соматотропный СТГ-РФ), тиреолиберин (тиреотропный рилизинг-фактор, Т-РФ), меланолиберин (меланотропный рилизинг-фактор, М-РФ), фоллиберин (фолликулостимулирующий рилизинг-фактор, ФСГ-РФ), люлиберин (лютеинизирующий рилизинг-фактор, ЛГ-РФ), пролактолиберин (пролактин рилизинг-фактор, ПРФ) и три статина - меланостатин (меланотропный ингибирующий фактор, М-ИФ), соматостатин (соматотропный ингибирующий фактор, С-ИФ), пролактостатин (пролактин ингибирующий фактор, ПИФ).

Лютеионизирующий рилизинг-фактор выделен, синтезирован и подробно описан. Вместе с тем, химическая природа фоллиберина и его аналогов до настоящего времени не изучена. Однако доказано, что люлиберин обладает способностью стимулировать секрецию обоих гормонов аденогипофиза - как фолликулостимулирующего, так и лютеинизирующего гормонов. Поэтому для этих либеринов общепризнанным является термин - гонадолиберин, или гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ).

Кроме гипофизотропных гормонов, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса синтезируют два гормона - вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) и окситоцин, которые депонируются в нейрогипофизе.

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза - гонадотропоциты - выделяют гормоны - гонадотропины, принимающие непосредственное участие в регуляции менструального цикла. К гонадотропным гормонам относятся фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ФСГ). Лютропин и фоллитропин представляют гликопротеины, состоящие из двух пептидных цепей - а- и b-субъединиц; a-цепи гонадотропинов идентичны, в то время как различие b-звеньев определяет их биологическую специфичность.

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы, а также индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности этих клеток. Под влиянием ФСГ повышается уровень ароматаз в зреющем фолликуле. Лютропин оказывает воздействие на синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках, в комплексе с ФСГ обеспечивает овуляцию и стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула. В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов - тонический и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое - обеспечивает смену фаз низкой и высокой секреции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.

Группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза - лактотропоциты - продуцирует пролактин (ПРЛ). Пролактин образован одной пептидной цепью, биологическое действие его многообразно:

1) ПРЛ стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию;

2) обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом;

3) в повышенных количествах обладает ингибирующим воздействием на рост и созревание фолликула.

Другие гормоны аденогипофиза (тиротропин, кортикотропин, соматотропин, меланотропин) играют второстепенную роль в генеративных процессах человека.

Задняя доля гипофиза, нейрогипофиз, как указывалось выше, не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса - вазопрессин и окситоцин, которые находятся в организме в виде белкового комплекса (белок Ван Дейка).

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется циклическим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйцеклетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, направленных для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Основной морфофункциональной единицей яичников является фолликул. В соответствии с Международной гистологической классификацией (1994) выделяют 4 типа фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные (антральные, полостные, пузырчатые), зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода и существуют в течение нескольких лет после стойкого прекращения менструаций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300 000-500 000 примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40 000-50 000 (физиологическая атрезия примордиальных фолликулов). Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм (рис. 1).

Рис. 1. Анатомия яичника

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный) слой (stratum granulosum). Клетки этого слоя выделяют секрет (liquor folliculi), который скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается до 55-90 мкм в диаметре. Образовавшаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя окружают ее со всех сторон и образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Другая часть этих клеток смещается к периферии фолликула и формирует тонкослойную зернистую (гранулезную) мембрану (membrana granulosus).

В процессе формирования вторичного фолликула происходит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолликуле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и достигает 10-20 мм. Оболочка вторичного фолликула отчетливо дифференцирована на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna), состоит из 2-4 пластов клеток, расположенных на зернистой мембране. Наружная оболочка (theca externa), локализуется непосредственно на внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной (стекловидной) оболочкой (zona pellucida), на которой зернистые клетки располагаются в радиальном направлении и образуют лучистый венец (corona radiata) (рис. 2).

Рис. 5. Развитие фолликула

Овуляция - разрыв зрелого фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость, а в дальнейшем и в ампулу маточной трубы. Нарушение целостности фолликула происходит в наиболее тонкой и выпуклой его части, именуемой стигмой (stigma folliculi).

Созревание фолликула происходит периодически, через определенный интервал времени. У приматов и человека в течение менструального цикла созревает один фолликул, остальные подвергаются обратному развитию и превращаются в фиброзные и атретические тельца. В течение всего репродуктивного периода овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвергаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки находится в пределах 12-24 часов.

Лютеинизация представляет специфические преобразования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накопления липохромного пигмента - лютеина), размножения и разрастания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолликула формируется образование, именуемое желтым телом (corpus luteum) (лютеинизации подвергаются также клетки внутренней зоны, трансформирующиеся в тека-клетки). В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело существует 12-14 дней и претерпевает следующие стадии развития:

а) стадия пролиферации характеризуется разрастанием гранулезных клеток и гиперемией внутренней зоны;

б) стадия васкуляризации отличается появлением богатой кровеносной сети, сосуды которой направляются от внутренней зоны к центру желтого тела; размножающиеся гранулезные клетки превращаются в полигональные, в протоплазме которых накапливается лютеин;

в) стадия расцвета - период максимального развития, лютеиновый слой приобретает специфичную для желтого тела складчатость;

г) стадия обратного развития - наблюдается дегенеративная трансформация лютеиновых клеток, желтое тело обесцвечивается, фиброзируется и гиалинизируется, размеры его непрерывно уменьшаются; впоследствии, через 1-2 месяца, на месте желтого тела формируется белое тело (corpus albicans), которое затем полностью рассасывается.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после менструации и оканчивается овуляцией; лютеиновая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации.

Гормональная функция яичников

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фолликула и желтого тела в период своего существования выполняют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов - эстрогены, гестагены, андрогены.

Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и в меньшей степени интерстициальными клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременных - в плаценте (синцитиальных клетках хориальных ворсин). Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона).

Активность 0,1 мг эстрона условно принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наименьшее количество препарата, вызывающее течку у кастрированных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, далее эстрон и эстриол (соотношение 1:7:100).

Метаболизм эстрогенов

Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологические неактивные) виде. Основное количество эстрогенов находится в плазме крови (до 70%), 30% - в форменных элементах. Из крови эстрогены поступают в печень, затем в желчь и кишечник, откуда частично снова всасываются в кровь и проникают в печень (энтерогепатический кругооборот), частично - выводятся с калом. В печени эстрогены инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие стероидных гормонов на организм систематизируется следующим образом.

Вегетативное воздействие (строго специфично) - эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез.

Генеративное воздействие (менее специфично) - эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела; подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов.

Общее воздействие (неспецифично) - эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот.

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула (основной источник вне беременности), а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников - прогестерон, помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-он-3, D4-прегненол-20b-он-3.

Метаболизм гестагенов протекает по схеме: прогестерон-аллопрегнанолон-прегнанолон-прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами, выделяются с мочой.

Вегетативное воздействие - гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности), способствуют развитию альвеол в молочных железах.

Генеративное воздействие - гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших - блокируют как ФСГ, гак и ЛГ; вызывают возбуждение терморегулирующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры.

Общее воздействие - гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогены секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников - андростендион и дсгидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестестерон.

Специфическое действие андрогенов на репродуктивную систему зависит от уровня их секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие - ее блокируют) и может проявляться в виде следующих эффектов:

• вирильный эффект - большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris;
• гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, лютеинизации;
• антигонадотропный эффект - высокий уровень концентрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
• эстрогенный эффект - в малых дозах андрогены вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
• антиэстрогенный эффект - большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.

Общее воздействие

Андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зернистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) - в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрии и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолликулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновая - их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации (менструации), регенерации.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влиянием эстрогенов.

Ранняя стадия пролиферации (до 7-8 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпителий желез однорядный низкий цилиндрический; строма состоит из веретенообразных или звездчатых ретикулярных клеток с нежными отростками, в клетках стромы и эпителия - единичные митозы.

Средняя стадия пролиферации (до 10-12 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена; увеличивается количество митозов.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, - многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.

Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии - появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген; митозы в эпителии желез в конце стадии отсутствуют; строма сочная, рыхлая.

Средняя стадия секреции (19-23 день менструального цикла) - отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т. е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий - спонгиозный губчатый, поверхностный - компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Строма с явлениями периваскулярной децидуальной реакции. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20-22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): в указанный период наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов - нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения, морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез усиливается. На 26-27 день менструального цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28-2 день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияние в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению - десквамации - некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т. е. к менструальному кровотечению.

Фаза регенерации (3-4 день менструального цикла) короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального слоя. Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторгнувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активизируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер.

Примечательно, что мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активизация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие вглубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие этого усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течении менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает изменения, соответствующие пролиферативной и регрессивной фазам.

Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины - 150-300 мкм - наблюдается активация клеток поверхностного слоя: клетки увеличиваются в размерах, ядро их уменьшается, становится пикнотическим. В указанный период возрастает содержание гликогена в клетках базального и, особенно, промежуточного слоев. Отторгаются только единичные клетки.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Избранные лекции по акушерству и гинекологии

Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой