Промиелоцитарный лейкоз выздоровление. Что такое острый миелобластный лейкоз и какая продолжительность жизни

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом острого миелолейкоза (ОМЛ), рака крови и костного мозга. Составляет 5-10% случаев ОМЛ. Встречается во всех возрастных группах, но очень редко у детей в возрасте до 10 лет. Средний возраст больных - 38-40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Основными симптомами, связанными с геморрагическими проявлениями, наблюдаются у 90 % больных. Гепатомегалия и лимфаденопатия отмечается не более чем у 20% пациентов.

Причины

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку до недавнего времени в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносили вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) и острым промиелоцитарным лейкозом, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет.

Другой существенной эпидемиологической характеристикой ОПЛ является высокая частота встречаемости у больных из Латинской Америки - 24,3%, что значительно выше, чем у представителей других этнических групп. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Также следует отметить, что частота встречаемости различных вариантов точек разрыва в гене PML (bcrl, bcr2, ЬсгЗ) отличается в зависимости от этнического происхождения. Например, отмечают большую частоту выявления (63- 75%) у больных латиноамериканского происхождения bcrl транскрипта, чем у больных в Италии - 59,4%, Испании - 56%, Великобритании - 61%, США - 54%. Столь же высокие цифры по частоте определения первого варианта транскрипта отмечены и у больных из Азии - в Китае, например, встречаемость составляет 69%. Полагают, что у больных из Латинской Америки, большинство из которых являются метисами, то есть потомками кавказоидов и американских аборигенов, иммигрировавших в Америку из восточной Азии почти 12 тысяч лет назад, сохранилась генетическая предрасположенность, свойственная азиатам, к более высокой частоте bcrl.

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимфогранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 месяцев до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Все вторичные ОПЛ были отнесены к классическому гипергранулярному варианту, во всех этих случаях выявлялась транслокация t (15; 17), результаты терапии при них не отличались от таковых при первичных ОПЛ. Все исследователи отмечают, что прогноз при вторичном ОПЛ столь же оптимистичный, как и при de novo в случаях, если использовать адекватную химиотерапевтическую тактику.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные властные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. В одном случае диагноз промиелоцитарного криза подтверждается морфологически, иммунофенотипически и цитогенетически (FISH-исследование на t). В другом случае при властном кризе выявляют типичный маркер ОПЛ - транскрипт PML-RARa.

Симптомы

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично - отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) имеются у 90% пациентов на момент диагностики. Гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8х10 9 /л.), причем, чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным вариантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент диагностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1х10 9 /л., особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариантом заболевания, в дебюте болезни выявляется гиперлейкоцитоз (медиана 83х10 9 /л.) с увеличением числа лейкоцитов до 150 и более тысяч. У подавляющего числа больных (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% больных содержание тромбоцитов снижается до 50х10 9 /л. и ниже. Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов.

Диагностика

Морфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ настолько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких дополнительных методов исследования для установления правильного диагноза. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму ОМЛ, все исследователи отмечали, что бластные клетки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму. Вне всякого сомнения, эти морфологические признаки свойственны классическому - гипергранулярному - варианту ОПЛ. Гипогранулярный вариант определяется в 15-20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Также высока вероятность того, что аспират костного мозга свернется, и диагностический материал не будет получен.

В большинстве случаев ОПЛ (90-95%) процент миелобластов составляет менее 30, в среднем 8-10. Основным опухолевым субстратом являются аномальные промиелоциты, в цитоплазме которых содержится множество грубых азурофильных гранул, плотность которых часто такова, что контуры ядра клетки не определяются. Азурофильные гранулы обычно больше по размерам (иногда в несколько раз) и более яркие по окраске, чем в нормальных промиелоцитах. Часто при морфологическом анализе выявляется небольшая популяция промиелоцитов, которые содержат обильную, необычно нежную, ржавого цвета зернистость. Ядро клеток характеризуется исключительным разнообразием (и по размерам, и по форме, и по структуре). Ядерный хроматин может быть нежным, «бластным» по структуре, или скомканным, грубым, неоднородным, как у незрелых моноцитов. Причем, клетки с моноцитоидным ядром содержат относительно редкие гранулы. Иногда может выявляться популяция клеток с очень необильной азурофильной зернистостью, но резко базофильной цитоплазмой, в которых ядро двухдольчатое или как-то необычно разделено на доли. Размеры большинства таких клеток в два раза меньше, чем у нормального промиелоцита. Эти гипербазофильные промиелоциты чаще всего выявляются в незначительном количестве. Реже они могут составлять основную популяцию клеток периферической крови, при этом в костном мозге будут присутствовать классические гипергранулированные промиелоциты. Гипербазофильные промиелоциты могут иногда напоминать микромегакариоциты, тем более что в этих клетках в ряде случаев описываются цитоплазматические выросты.

В 90-95% случаев гипергранулярного варианта ОПЛ в промиелоцитах обнаруживаются множественные тонкие палочки Ауэра, часто переплетенные между собой, напоминающие «вязанки хвороста». В некоторых случаях эти пучки палочек Ауэра легче выявляются на недокрашенных мазках, нежели на хорошо прокрашенных препаратах. В редких случаях в промиелоцитах определяются крупные, круглые или овальные азурофильные включения, напоминающие таковые при синдроме Чегиака-Хигаси. В созревающих нейтрофилах при ОПЛ могут определяться диспластические признаки - малосегментированное ядро и уменьшение числа гранул в цитоплазме. Мазок периферической крови в ряде случаев обнаруживает морфологические признаки разрушения эритроцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) - анизоцитоз, сфероцитоз. При микрогранулярном варианте ОПЛ зернистость в промиелоцитах очень нежная, менее плотная, иногда совсем отсутствует. Ядро в клетках отличается значительной уродливостью - складчатое, дольчатое, напоминающее моноциты. Почти всегда можно найти клетки с характерными палочками Ауэра или подобными им включениями.

Интересен тот факт, что при тщательном микроскопическом исследовании опухолевых клеток ОПЛ могут быть выделены определенные морфологические признаки, позволяющие предположить наличие тех или иных цитогенетических аномалий, свойственных различным вариантам ОПЛ. Выделено 15 морфологических подтипов ОПЛ. Оценивалась форма ядра (правильная - округлая или овальная; неправильная - бобовидная, двухлопастная, дольчатая), степень гранулированности цитоплазмы (гипергранулярная и гипогранулярная, азурофильные гранулы), наличие или отсутствие палочек Ауэра. Также отдельно оценивалось присутствие базофильных гранул, гранул Чегиака-Хигаси, наличие пельгероподобных клеток. Анализ сделан на небольшом материале, (90 пациентов) и, конечно, не может служить однозначным руководством к определению цитогенетического варианта ОПЛ без проведения самого цитогенетического анализа. Любая морфологическая оценка является в достаточной степени субъективной и, по-видимому, требует экспертного подхода. Тем не менее, если при ОПЛ бластные клетки характеризуются правильной 4 формой ядра (не дольчатое, не двухлопастное) с четкими контурами, отсутствием пучков палочек Ауэра, мелкой зернистостью, если встречается большое количество пельгероподобных клеток, то можно предположить, что при данном ОПЛ будет выявлена транслокация t (15; 17) с химерным геном PLZF/RARoc.

Помимо столь подробного дифференцирования разных морфологических вариантов ОПЛ, существуют более простые способы выделения различных подтипов ОПЛ. Итальянские исследователи предлагают обращать внимание на следующие формы: 1) классический гипергранулярный ОПЛ; 2) микрогранулярный ОПЛ; 3) ОПЛ с избытком базофилов; 4) эозинофильный лейкоз с маркером ОПЛ PML-RARa; 5) ОПЛ с базофильными гранулами; 6) морфологически подобный ОПЛ лейкоз без классических маркеров.

Обычная гистологическая характеристика ОПЛ (по данным трепанобиопсии костного мозга) включает в себя резко гиперклеточный костный мозг, представленный, в основном, атипичными промиелоцитами с единичными островками остаточного нормального гемопоэза. Редко встречаются скопления эритробластов, единичные мегакариоциты. Аномальные промиелоциты характеризуются интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. В цитоплазме четко видна зернистость, которая может напоминать таковую у тучных клеток или эозинофилов. Причем, даже в гистологическом препарате могут быть видны палочки Ауэра. Границы цитоплазмы у опухолевых клеток чаще всего неправильные или плохо определяются. При малом увеличении аномальные промиелоциты могут напоминать также плазматические клетки. При ОПЛ в костном мозге отмечается резкое увеличение васкуляризации и такой показатель, как «плотность микрососудов» (число сосудов на одно поле зрения при увеличении 600х), существенно превышает контрольные показатели: 7 в сравнении с 2,4 сосудов на одно поле зрения (р<0,0001).

Описаны случаи ОПЛ, протекающие с фиброзом костного мозга. Чаще определяется незначительное увеличение ретикулиновых волокон, но встречаются случаи с фиброзом, выраженным в такой степени, что нет возможности произвести аспирационное исследование костного мозга. Все эти случаи представляют собой вариантный тип ОПЛ (микрогранулярный).

При электронной микроскопии в цитоплазме клеток ОПЛ обнаруживается множество электронноплотных гранул. Различия между гипер- и гипогранулярными вариантами ОПЛ выражаются в числе и размерах гранул. При гипергранулярном варианте ОПЛ размеры гранул варьируют от 120 до 1000 микрон в диаметре, причем большинство из гранул с большим диаметром. При микрогранулярном варианте определяются мелкие гранулы (100-400 микрон), лежащие неплотно и рыхло. Палочки Ауэра при ОПЛ отличаются от таковых при других ОМЛ. Ультраструктура их представлена тубу-лярными элементами, сложенными гексагонально и повторяющимися с периодичностью в 250 микрон. При других ОМЛ палочки Ауэра не имеют тубулярной структуры, а представлены пластинами, лежащими с периодичностью в 6-10 микрон. Грубый эндоплазматический ретикулум обычно существенно расширен и заполнен плотным аморфным материалом. Различают два вида организации ретикулума: мультиламинарную, состоящую из, как минимум, двух параллельно лежащих цистерн, и звездчатую. Последняя является характерным признаком опухолевых клеток ОПЛ.

При цитохимическом исследовании в лейкемических промиелоцитах как при гипергранулярном, так и при гипогранулярном вариантах определяется высокая активность МПО, ХАЭ. Наблюдается интенсивное окрашивание СЧВ. При PAS-реакции в цитоплазме клеток обнаруживается выраженная диффузная окраска. При использовании толуидинового синего отмечается специфическое для данной формы ОМЛ метахроматическое окрашивание цитоплазмы клеток. Активность КФ в лейкемических клетках колеблется от слабой до умеренной. Реакция при определении активности α-НЭ слабая, ингибируется фторидом натрия. Напротив, при определении активности КНЭ отмечается интенсивное диффузное окрашивание цитоплазмы клеток. Палочки Ауэра, содержащиеся в цитоплазме клеток, обнаруживают положительную реакцию при выявлении активности МПО, ХАЭ, КНЭ и окраске СЧВ.

При цитогенетическом исследовании у большинства больных определяется транслокация t (15; 17), при которой ген α рецептора ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17р21 сливается с геном одного из факторов транскрипции (ген промиелоцитарного лейкоза PML) на хромосоме 15q22. Получены специфические к химерному белку мкАТ PG-M3 и PML (5Е19).

Дифференциальную диагностику обычно проводят при ОМЛ M3v с М5 (активность МПО и ХАЭ во всех субстратных клетках, отсутствие антигена CD 14 при M3v), с ОМЛ М2 с гипергранулярными промиелоцитами (отсутствие «faggot-клеток», активности НЭ и КНЭ, экспрессии антигена CD9 и транслокации t (15; 17) при ОМЛ М2).

Дифференциальный диагноз с ОМЛ М4 основывается на анализе цитоморфологических и цитохимических признаков лейкемических клеток. При ОМЛ М4 часть бластов обнаруживает отрицательную реакцию при выявлении α-НЭ и КНЭ, слабую или отрицательную реакцию при определении активности МПО и ХАЭ. Малые гипербазофильные промиелоциты при ОМЛ M3v в некоторых случаях могут напоминать микромегакариоциты при ОМЛ М7, однако последние всегда отрицательно реагируют при цитохимическом выявлении активности МПО и ХАЭ.

Профилактика

До настоящего времени ATRA (третиноина или весаноида - коммерческие названия препарата) - единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом и позволяющий достигать полной ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия ATRA не приводит к длительной безрецидивной выживаемости, так как у всех больных ОПЛ развивается рецидив болезни. Поэтому современная терапия ОПЛ предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.

Маркерная транслокация при ОПЛ предоставляет возможность проследить судьбу лейкемического клона в период ремиссии. PML-RARa транскрипт определяется у всех больных с полной ремиссией, достигнутой только при использовании ATRA, а также у большинства больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного лечения с помощью одних цитостатических препаратов. Следует отметить, что определяется четкая взаимосвязь негативными результатами по выявлению химерного транскрипта с помощью ПЦР и вероятностью сохранения полной ремиссии.

По мере накопления опыта по лечению ОПЛ с помощью ATRA у части больных выявляли резистентность заболевания к ретиноидам; в ряде этих случаев отмечали отсутствие маркерной транслокации t (15; 17). Эти наблюдения способствовали дальнейшим исследованиям дифференцированию вариантов ОПЛ. Вначале предполагали, что случаи классического ОПЛ ассоциированы с t (15;17). Однако к настоящему времени описаны три наиболее часто встречающиеся альтернативные транслокации: t(ll;17)(q23;p21); t(ll;17)(ql3;p21) 5;17)(q35;p21). При этих транслокациях ген RARa взаимодействует с генами на 11 паре хромосом PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с «цинковыми пальцами») и NuMA (ядерный митотический аппарат) и на 5-й паре хромосом - с геном NPM (нуклеофосмин).

Метаболизм ATRA при ежедневном использовании изменяется таким образом: через 1-2 нед. лечения концентрация препарата в плазме снижается в пять и более раз по сравнению с приемом ATRA первую неделю, что является недостаточным для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизм развития этого феномена резистентности объясняется следующим образом: 1) абсорбция препарата со временем снижается; 2) повышается активность цитохрома Р 450 и липидных гидроксипероксидаз; 3) увеличивается содержание CRAB-белков. После отмены ATRA механизм метаболизма препарата восстанавливается. Резистентность, возникающая на фоне терапии ATRA, не развивается при лечении 13-цисретиноевой кислотой. В настоящее время для преодоления приобретенной резистентности, особенно в период проведения поддерживающей терапии ОПЛ, ряд исследователей предлагают использовать ATRA в сочетании с интерфероном-альфа или назначать препарат короткими (7-15 дней) курсами с интервалами в 1-2 нед.

Таким образом, при внедрении препаратов ATRA в программы химиотерапии ОПЛ были разработаны следующие принципы терапии этой формы лейкоза: 1) ATRA следует назначать одномоментно с курсом химиотерапии либо за 3 дня до него; 2) прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней; 3) ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения. Следует подчеркнуть, что принципы лечения ОПЛ, определенные в то время, когда ATRA не использовалась, сохраняют свою значимость. Во-первых, необходимо использовать антрациклиновые антибиотики в высоких дозах (даунорубицин в дозе 60 мг/м 2 и более или идарубицин в дозе 12 мг/м 2) как в период индукции, так и консолидации; во-вторых, поддерживающее лечение осуществлять после завершения программы индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, многие вопросы остаются открытыми. Так неясно, нужен ли цитарабин в терапии ОПЛ; какие антрациклиновые антибиотики и их дозы наиболее эффективны; вариант поддерживающей терапии и ее продолжительность.

Здравствуйте. Удаление матки (лапароскопически или полостной операцией) необходимо в большинстве случаев. Шейка матки также должна удаляться всегда. Биопсия или полное удаление лимфатических узлов (тазовых и парааортальных) требуется в большинстве случаев.

Острый лейкоз (острая лейкемия) -сравнительно редкий вариант лейкемического процесса с разрастанием недифференцированных материнских клеток вместо нормально созревающих зернистых лейкоцитов, эритроцитов и пластинок; клинически проявляется некрозами и септическими осложнениями, вследствие выпадения фагоцитарной функции лейкоцитов, тяжелой безудержно прогрессирующей анемией, тяжелым геморрагическим диатезом, неизбежно приводя к смерти. По своему бурному течению острые лейкемии клинически аналогичны ракам и саркомам из мало дифференцированных клеток у молодых лиц.

В развитии острых лейкемий нельзя не видеть крайней дезорганизации функций,6 регулирующих в нормальном организме кроветворение, а также деятельность ряда других систем (поражение сосудистой сети, кожи, слизистых оболочек, нервной системы при острых лейкемиях). В большинстве случаев острые лейкемии относятся к острым миелобластическим формам.

Эпидемиология острого лейкоза крови

Заболеваемость острым лейкозом составляет 4-7 случаев на 100 000 населения в год. Рост заболеваемости отмечается после 40 лет с пиком 60-65 лет. У детей (пик 10 лет) 80-90% острых лейкозов - лимфоидные.

Причины острого лейкоза крови

Развитию заболевания способствуют вирусные инфекции, ионизирующее излучение. Острый лейкоз может развиваться под влиянием химических веществ-мутантов. К таким веществам относятся бензол, цитостатики, иммунодепрессанты, левомицетин и др.

Под влиянием вредных факторов происходят изменения в строении кроветворной клетки. Клетка мутирует, а затем начинается развитие уже измененной клетки, с последующим ее клонированием вначале в костном мозге, затем в крови.

Увеличение количества измененных лейкоцитов в крови сопровождается выходом их из костного мозга, а затем расселением их в различных органах и системах организма с последующими дистрофическими изменениями в них.

Дифференцировка нормальных клеток нарушается, это сопровождается угнетением кроветворения.

Причину острого лейкоза в большинстве случаев выяснить не удается. Ниже перечислены некоторые из врожденных и приобретенных заболеваний, способствующих развитию лейкоза:

• синдром Дауна;
• анемия Фанкони;
• синдром Блума;
• синдром Кляйнфелтера;
• нейрофиброматоз;
• атаксия-телеангиэктазия.

У однояйцовых близнецов риск острого лейкоза в 3-5 раз выше, чем в популяции.

К лейкозогенным факторам внешней среды относят ионизирующую радиацию, в том числе облучение во внутриутробном периоде, различные химические канцерогены, особенно производные бензола, курение (двукратное повышение риска), химиопрепараты и различные возбудители инфекций. По-видимому, по крайней мере, в некоторых случаях у детей генетическая предрасположенность появляется во внутриутробном периоде. В дальнейшем после рождения под влиянием первых инфекций, возможно, происходят и другие генетические мутации, что в итоге становится причиной развития у детей острого имфобластного лейкоза.

Острый лейкоз развивается в результате злокачественной трансформации гемопоэтических стволовых клеток или ранних клеток-предшественников. Лейкозные клетки-предшественники пролиферируют, не подвергаясь дальнейшей дифференцировке, что приводит к накоплению властных клеток в костном мозге и угнетению остномозгового кроветворения.

Причиной острых лейкозов являются хромосомные мутации. Они возникают под воздействием ионизирующей радиации, что показал рост заболеваемости в 30- 50 раз в Хиросиме и Нагасаки. Лучевая терапия повышает риск болезни. Сигаретный дым вызывает не менее 20% острых лейкозов. Канцерогенным действием обладают химические соединения (бензол, цитостатики). У больных с генетическими заболеваниями лейкозы встречаются чаще. Есть данные, что вирусы способны встраиваться в геном человека, увеличивая угрозу развития опухолей. В частности, Т-лимфотропный ретровирус человека вызывает Т-клеточную лимфому взрослых.

Патологоанатомические изменения касаются главным образом лимфатических узлов, лимфатической ткани глотки и миндалин, костного мозга.

Лимфатические узлы представляют картину метаплазии характера обычно миелобластической ткани. В миндалинах преобладают некротические изменения. Костный мозг красный, состоит в основном из миелобластов или гемоцитобластов, реже из других форм. Нормобласты и мегакариоциты обнаруживаются лишь с трудом.

Патогенез заключается в более быстром росте клона патологических бластных клеток, которые вытесняют клетки нормального кроветворения. Лейкозные клетки могут развиваться на любом начальном этапе кроветворения.

Симптомы и признаки острого лейкоза, острой лейкемии

Для острого лейкоза характерны следующие синдромы:

• интоксикационный;
• анемический;
• геморрагический (экхимозы, петехии, кровотечения);
• гиперпластический (оссалгии, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, инфильтрация десен, нейролейкоз);
• инфекционных осложнений (локальные и генерализованные инфекции).

Острый промиелоцитарный лейкоз протекает более агрессивно и характеризуется молниеносным течением. У 90% больных острым промиелоцитарным синдромом развивается ДВС-синдром.

Острый лейкоз проявляется признаками нарушения костномозгового кроветворения.

• Анемия.
• Тробоцитопения и обусловленные ею кровотечения.
• Инфекции (в основном бактериальные и грибковые).

Возможны также признаки экстрамедуллярной лейкозной инфильтрации, чаще возникающие при остром лимфобластном лейкозе и моноцитарной форме острого лиелолейкоза.

• Гепатоспленомегалия.
• Лимфаденопатия.
• Лейкозный менингит.
• Лейкозная инфильтрация яичек.
• Кожные узелки.

Острый промиелоцитарный лейкоз проявляется кровоточивостью, связанной с первичным фибринолизом и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС).

Заболевают лица любого возраста, нередко молодые.

Врач видит перед собой тяжелого больного в состоянии прострации, жалующегося на слабость, одышку, головную боль, шум в ушах, местные явления во рту, зеве, остро развившиеся вместе с внезапным повышением температуры и ознобами, ночными потами, рвотой, поносами. Больные поражают крайней бледностью, развивающейся уже с первых дней болезни; на коже крупные кровоизлияния на месте инъекций давления костяка и т. д.

Обнаруживают набухание и гиперемию слизистой рта и носоглотки, язвенно-некротический стоматит, иногда характера номы, со слюнотечением, зловонным запахом изо рта, язвенно-некротический процесс в миндалинах, распространяющийся на дужки, заднюю стенку глотки, гортань и приводящий к прободению неба и т. д., отек шеи с припуханием лифатических узлов переднего шейного треугольника.

Реже некрозы поражают вульву и различные другие органы. Наблюдаются носовые кровотечения, кровавая рвота вследствие распада лейкемического инфильтрата стенки желудка, тромбопении, поражения сосудистой стенки-язвенно-некротическая форма острой лейкемии, часто ошибочно принимаемая за дифтерию или скорбут.

В других случаях некрозов не развивается. На первый план выступает анемия, лихорадка, недостаток воздуха при разговоре и малейших движениях, резкий шум в голове и ушах, одутловатое лицо, тахикардия, приступы ознобов с неправильными повышениями температуры, кровоизлияния в дно глаза, в мозг - анемически-септическая форма острой лейкемии, смешиваемая с первичными заболеваниями красной крови или с сепсисом как основным заболеванием.

Увеличение лимфатических узлов и селезенки при острой лейкемии не достигает сколько-нибудь значительной степени и сплошь и рядом устанавливается впервые только при систематическом исследовании больного; грудина, ребра чувствительны при давлении вследствие лейкемических разрастаний. Налицо обычные признаки тяжелой анемии- пляска артерий, шум волчка на шее, систолический шум на сердце.

Изменения крови не ограничиваются лейкоцитами. Постоянно находят тяжелую прогрессирующую с каждым днем анемию с цветным показателем около единицы и с падением гемоглобина до 20%, а эритроцитов до 1 000 000. Пластинки резко уменьшаются в числе или полностью исчезают.

Ядерные эритроциты отсутствуют, ретикулоцитов меньше нормы, несмотря на тяжелую анемию, анизоцитоз и пойкилоцитоз не выражены. Таким образом, красная кровь не отличима от апластической анемии- алейкии. Число лейкоцитов может быть нормальным и даже пониженным (почему болезнь часто не распознается правильно) или же повышено до 40 000-50 000, редко более значительно. Характерно, что до 95-98% всех лейкоцитов составляют недифференцированные Клетки: миелобласты обычно малых, реже средних и крупных размеров (острая миелобластическая лейкемия); по-видимому, могут быть также острые лимфобластические формы, или же основным представителем является еще менее дифференцированная клетка характера гемоцитобласта (острый гемоцитобластоз).

Различие между этими формами не имеет практического значения ввиду одинаково безнадежного прогноза; в то же время оно часто затруднительно даже для опытного гематолога (Для миелобластов характерна базофильная протоплазма и мелкосетчатое ядре» с 4-5 ясно просвечивающими ядрышками.). Патологоанатом, формулируя окончательный диагноз, основывается часто только на совокупности всех изменений органов на вскрытии. Для острой лейкемии характерен разрыв (Так называемый hiatus leucaemicus-лейкемический провал.) между отмирающими невосполняющимися зрелыми формами нейтрофилов и других лейкоцитов и формами материнскими, неспособными к дальнейшей дифференцировке,-отсутствие промежуточных форм, столь типичных для хронической миэлоидной лейкемии.

Тот же механизм объясняет и неудержимое падение числа эритроцитов-материнские клетки (гемоцитобласты) теряют при острой лейкемии способность к дифференцировке и в направлении эритроцитов, а имеющиеся налицо к началу болезни зрелые эритроциты периферической крови отмирают в обычный срок (около 1-2 месяцев). Нет размножения и мегакариоцитов-отсюда резкая тромбопения, отсутствие ретракции сгустка, положительный симптом жгута и другие провокационные феномены геморрагического диатеза. Моча нередко содержит эритроциты, а также белок.

Заболевание протекает в несколько стадий. Имеются начальная стадия, развернутая стадия и стадия ремиссии заболевания.

Могут повышаться температура тела до очень высоких значений, появляться острые воспалительные изменения в носоглотке, язвенно-некротические ангины.

В развернутой стадии все проявления заболевания усиливаются. В крови снижается количество нормальных клонов лейкоцитов, увеличивается количество мутированных клеток. Это сопровождается снижением фагоцитарной активности лейкоцитов.

Быстро увеличиваются в размерах лимфатические узлы. Они становятся плотными, болезненными.

В терминальной стадии общее состояние резко ухудшается.

Отмечают резкое нарастание анемии, снижение количества кровяных пластинок - тромбоцитов, усиливаются проявления неполноценности сосудистой стенки. Появляются кровоизлияния, кровоподтеки.

Течение заболевания злокачественное.

Течение и клинические формы острого лейкоза, острой лейкемии

Острая лейкемия развивается иногда через- тот или иной срок после родов, скарлатины, дифтерии, острых приступов малярии и т. д., однако прямой связи с какой-либо септической или иной инфекцией установить не удается. Болезнь оканчивается смертью через 2-4 недели (при язвенно-некротической форме) или спустя 2 и более месяцев (при анемически септическом варианте); возможны некоторые колебания и временные остановки в прогрессировании процесса и более затяжное течение болезни (подострый лейкоз).

Вследствие беззащитности организма ввиду почти полного исчезновения зрелых нейтрофилов-фагоцитов, острая лейкемия, как и агранулоцитоз и алейкия, часто приводит ко вторичному сепсису с обнаружением в крови стрептококка или других возбудителей (sepsis е neutropenia - сепсис из-за нейтропении). Ближайшей причиной смерти может быть пневмония, кровопотери, кровоизлияние в" мозг, эндокардит.

Своеобразным вариантом острых или подострых, обычно миелобластических, лейкемий являются периостальные формы с поражением черепа (и нередко выпячиванием глаза-экзофталмом) и других костей характерными лейкемическими инфильтратами зеленого цвета (хлорлейкемии, «зеленый рак»).

Прогноз острого лейкоза

Выживаемость больных, не получающих лечения, составляет, как правило, 3-6 месяцев. Прогноз также зависит от ряда факторов, таких как кариотип, ответ на терапию и общее состояние больного.

Диагноз и дифференциальный диагноз острого лейкоза, острой лейкемии

Наиболее частый симптом острого лейкоза - панцитопения, но у небольшой части больных количество лейкоцитов в крови бывает повышенным.

Диагноз ставят на основании морфологического исследования костного мозга. Оно позволяет дифференцировать миелоидный лейкоз от лимфоидного и судить о прогнозе заболевания. Диагноз острого лейкоза ставят в тех случаях, когда количество властных клеток составляет более 20% ядросодержащих клеток. Лейкозная инфильтрация ткани головного мозга - одно из проявлений острого лимфобластного лейкоза, для ее диагностики необходимо исследование ликвора.

Как сказано выше, острая лейкемия часто ошибочно диагностируется как скорбут, дифтерия, сепсис, малярия, с которыми, однако, она имеет лишь поверхностное сходство. Агранулоцитоз отличается нормальным числом эритроцитов и пластинок; геморрагический диатез отсутствует. При апластической анемии (алейкии)-лейкопения с преобладанием нормальных лимфоцитов; миелобластов и других материнских клеток в крови не находят, нет их и в костном мозгу.

При инфекционном мононуклеозе (железистой лихорадке, болезни Филатова-Пфейфера) число лейкоцитов повышено до 20 000-30 000 с обилием лимфо- и монобластов, частью атипических (лейкемоидная картина крови), при наличии циклической лихорадки, ангины, чаще типа катарральной или с пленками, припуханий лимфатических узлов на шее, в меньшей степени в других местах, увеличения селезенки. Общее состояние больных страдает мало; красная кровь остается нормальной. Обычно через 2-3 недели наступает выздоровление, хотя лимфатические узлы могут месяцами оставаться увеличенными. Сыворотка крови агглютинирует бараньи эритроциты (реакция Пауль-Буннеля).

При обострении хронической миелоидной лейкемии число миелобластов редко превышает половину всех лейкоцитов; общее число лейкоцитов часто исчисляется сотнями тысяч. Резко увеличена селезенка и лимфатические узлы. Анамнез дает указания на затяжное течение болезни.

Дифференциальная диагностика острой панцитопении проводится с такими заболеваниями, как апластическая анемия, инфекционный мононуклеоз. В отдельных случаях высокое количество бластов может быть проявлением лейкемоидной реакции на инфекционное заболевание (например, туберкулез).

Гистохимическое исследование, цитогенетика, иммунофенотипирование и молекулярно-биологические исследования позволяют дифференцировать властные клетки при ОЛЛ, ОМЛ и других заболеваниях. Для точного определения варианта острого лейкоза, что крайне важно при выборе тактики лечения, необходимо определение В-клеточных, Т-клеточных и миелоидных антигенов, а также проточной цитометрии.

У больных с симптомами поражения ЦНС выполняется КТ головы. Рентгенография выполняется для определения наличия опухолевого образования средостения, особенно перед проведением анестезии. КТ, МРТ или УЗИ позволяют диагностировать спленомегалию.

Дифференциальный диагноз

Дифференцируют острый лейкоз с лейкемоидными реакциями при инфекционных заболеваниях, например моноцитоз при туберкулезе.

А также заболевание следует отличать от лимфом, хронического лейкоза с бластным кризом, множественной миеломы.

Лечение острого лейкоза, острой лейкемии

• Химиотерапия,
• Поддерживающее лечение.

Цель лечения - полная ремиссия, в т.ч. разрешение клинических симптомов, восстановление нормального уровня клеток крови и нормального гемопоэза с уровнем властных клеток в костном мозге <5% и элиминация лейкозного клона. Хотя основные принципы лечения ОЛЛ и ОМЛ сходны, режимы лечения отличаются. Разнообразие встречающихся клинических ситуаций и вариантов лечения требует участия опытных специалистов. Предпочтительно проведение лечения, особенно его наиболее сложных фаз (например, индукция ремиссии) в медицинских центрах.

Из цитостатиков используются меркаптопурин, метотрексат, винкристин, циклофосфан, цитозин-арабинозид, рубомицин, краснитин (L-аспараза).

Поддерживающее лечение . Поддерживающее лечение при острых лейкозах сходно и может включать:

• гемотрансфузии;
• антибиотики и противогрибковые препараты;
• гидратацию и ощелачивание мочи;
• психологическую поддержку;

Трансфузии тромбоцитов, эритроцитов и гранулоцитов выполняются по показаниям больным с кровотечениями, анемией и нейтропенией соответственно. Профилактическое переливание тромбоцитов выполняется при уровне тромбоцитов периферической крови <10 000/мкл; при наличии лихорадки, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и мукозита, обусловленного химиотерапией, используется более высокий пороговый уровень. При анемии (Нb <8 г/дл) применяется трансфузия эритроцитартой массы. Трансфузия гранулоцитов может применяться у больных с нейтропенией и развитием грамнегативных и других серьезных инфекций, но ее эффективность в качестве профилактики не была доказана.

Антибиотики часто необходимы в связи с тем, что у больных развиваются нейтропения и иммуносупрессия, что может приводить к быстрому развитию инфекций. После проведения необходимых обследований и посева культур пациентам с лихорадкой и уровнем нейтрофилов <500/мкл следует начинать лечение антибактериальными препаратами, воздействующими и на грампозитивные и на грамнегативные микроорганизмы.

Гидратация (увеличение суточного объема вводимой жидкости в 2 раза), ощелачивание мочи и мониторинг электролитов могут предотвратить развитие гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и гиперкалиемии (туморлизис синдром), которые вызываются быстрым лизисом опухолевых клеток при проведении индукционной терапии (в особенности при ОЛЛ). Профилактика гиперурикемии проводится назначением аллопуринола или расбуриказы (рекомбинантная уратоксидаза) до начала химиотерапии.

Лечение до последних лет не давало возможности сколько-нибудь существенно облегчить течение болезни. Рентгенотерапия ухудшает течение болезни и потому противопоказана.

Предложенное в последние годы лечение острого лейкоза пенициллином в сочетании с переливанием эритроцитарной массы (Крюков, Владос) оказывает благоприятное влияние на отдельные проявления болезни, нередко устраняя лихорадку, способствуя заживлению некротически-язвенных поражений и улучшая состав красной крови, и вызывает у некоторых больных временную остановку (ремиссию) болезни. Рекомендуется и переливание цельной крови. Ремиссии удавалось получить и от применения 4-аминоптероилглутаминовой кислоты, являющейся биологическим антагонистом фолиевой кислоты; на этом основании следует, по-видимому, ограничивать применение и других стимуляторов кроветворения, ускоряющих размножение мало дифференцированных клеток крови. Необходим тщательный уход за больным, полноценное питание, симптоматическое лечение, успокаивающие нервную систему средства.

В случае обострения острого лейкоза поддерживающая терапия прерывается и заменяется лечебной.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз - наиболее частый тип лейкозов у детей. На его долю приходится 23% злокачественных новообразований, диагностируемых у детей в возрасте до 15 лет.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Важно лечить больных острым лимфобластным лейкозом в специализированных центрах. Все больше приходит понимание того, что лечение больных лейкозом подростков более эффективно, если они находятся среди сверстников, что служит им дополнительной поддержкой.

Лечение детей, больных лейкозом, в настоящее время проводят в соответствии с группой риска, такой подход все чаще применяют также при лечении взрослых. К прогностически значимым клиническим и лабораторным признакам у детей относят следующие.

• Возраст, в котором диагностирован лейкоз. У детей младше 1 года прогноз неблагоприятный, у детей от 1 до 9 лет прогноз лучше, чем у подростков в 10-18 лет.
• Количество лейкоцитов в крови к моменту постановки диагноза. При количестве лейкоцитов меньше 50x108/л прогноз лучше, чем когда лейкоцитов больше.
• Лейкозная инфильтрация ткани головного или спинного мозга - неблагоприятный прогностический признак.
• Пол больного. У девочек прогноз несколько благоприятнее, чем у мальчиков.
• Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) лейкозных клеток при кариотипировании ассоциируется с менее благоприятным прогнозом, чем нормальный набор хромосом или гипердиплоидность.
• Специфические приобретенные генетические мутации, включая филадельфийскую хромосому t(9;22), и перестройка гена MLL на хромосоме 11q23 ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Перестройку гена MLL часто встречают при остром лимфобластном лейкозе у грудных детей.
• Ответ на терапию. Если у ребенка властные клетки исчезают из костного мозга в течение 1-2 недель после начала терапии, прогноз лучше. Быстрое исчезновение властных клеток из крови под влиянием глюкокортикоидной терапии - также благоприятный прогностический признак.
• Отсутствие минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью молекулярных методов или флоуцитометрии свидетельствует о благоприятном прогнозе.

Химиотерапия

Лечение больных В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (лейкоз Беркитта) обычно такое же, как при лимфоме Беркитта. Оно заключается в коротких курсах интенсивной химиотерапии. Больным с филадельфийской хромосомой трансплантируют стволовые клетки и назначают иматиниб. Лечение проходит в три стадии - индукции ремиссии, интенсификации (консолидация) и поддерживающая терапия.

Индукция ремиссии

Индукции ремиссии достигают сочетанным назначением винкристина, глюкокортикоидов (преднизолона или дексаметазона) и аспарагиназы. Взрослым больным и детям группы высокого риска дополнительно назначают также антрициклин Ремиссия возникает у 90-95% детей и несколько меньшей доли взрослых.

Интенсификация (консолидация)

Это очень важная стадия, в течение которой назначают новые химиопрепараты (например, циклофосфамид, тиогуанин и цитозина арабинозид»). Эти препараты эффективны при лейкозной инфильтрации головного и спинного мозга. Воздействовать на очаги поражения в ЦНС можно также с помощью лучевой терапии и интратекально- или внутривенного (в умеренных или больших дозах) введения метотрексата.

У больных группы высокого риска вероятность рецидивов в ЦНС составляет 10% кроме того, в отдаленном периоде возможны различные осложнения.

Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии больным в течение 2 лет проводят цикловое лечение метотрексатом, тиогуанином, винкристином, преднизолоном, а также профилактическое интратекальное введение этих препаратов, если не проведена лучевая терапия.

Разработано несколько подходов к лечению больных, относимых к категории 1ысокого риска. Назначение больших доз циклофосфамида или метотрексата в стадии интенсификации (консолидации) позволяет добиться определенного успеха, трансплантация стволовых клеток после достижения первой ремиссии приводит к выздоровлению 50% (при аллогенной трансплантации) и 30% (при аутогенной трансплантации) больных. Однако накопленный опыт недостаточен для сравнительной оценки этого метода с интенсивной традиционной химиотерапией. Если лечение не дает желаемого результата, исход зависит от возраста и длительности первой ремиссии. У детей с длительной ремиссией назначение химиотерапии нередко приводит к выздоровлению, в остальных случаях показана трансплантация стволовых клеток.

Ранние результаты лечения больных с филадельфийской хромосомой дополнительным назначением иматиниба (гливека) весьма обнадеживают.

Острый миелолейкоз

В клинической практике для диагностики острого миелолейкоза и выбора оптимального лечения имеют большое значение следующие три фактора.

• Важно распознать острый промиелоцитарный лейкоз, так как от этого зависит включение в схему лечения третиноина (полный транс-изомер ретиноевой кислоты).
• Возраст больного.
• Общее состояние (функциональная активность) больного. В настоящее время стало обычной практикой интенсивное лечение больных моложе 60 лет. Лица более старшего возраста составляют большинство больных острым миелолейкозом и часто не подходят для интенсивной химиотерапии, поэтому у них ограничиваются паллиативным лечением препаратами крови.

Химиотерапия

Антэациклин и цитозина арабинозид назначаемые в течение 7-10 дней, служат основой лечения больных острым миелолейкозом вот уже 30 лет. Широко используют схему лечения с добавлением в качестве третьего препарата тиогуанина или этопозида, однако данных о том, какая схема лучше, недостаточно. В последнее время возрос интерес к назначению цитозина арабинозида для индукции ремиссии, убедительных данных о преимуществе такого подхода нет.

Индукцию считают успешной, если удается добиться первой ремиссии (нормальная гемограмма и количество властных клеток в костном мозге менее 5%). Это зависит также от возраста больного: ремиссии достигают у 90% детей, 75% больных в возрасте 50-60 лет, 65% больных в возрасте 60-70 лет. Обычно назначают также три-четыре курса интенсивной терапии другими препаратами, такими как амсакрин, этопозид, идарубицин, митоксантрон и цитозина арабинозид в более высоких дозах. В настоящее время остается неясным, какое количество курсов консолидации следует считать оптимальным. Больные пожилого возраста редко переносят более двух курсов.

Прогностические факторы

На основании ряда факторов можно оценить риск рецидива заболевания, а следовательно, и шансы больного на выживание. Наиболее значимыми из этих факторов бывают цитогенетический (может иметь благоприятное, промежуточное или неблагоприятное прогностическое значение), возраст больного (у пожилых больных прогноз менее благоприятный) и первичный ответ властных клеток костного мозга на лечение.

К другим факторам неблагоприятного прогноза относят следующие:

• молекулярные маркеры, в частности внутреннее тандемное удвоение гена FLT3 (выявляют в 30% случаев, позволяет предсказать рецидив заболевания);
• низкая степень дифференцировки (недифференцированный лейкоз);
• лейкоз, связанный с ранее проведенной химиотерапией:
• длительность первой ремиссии (ремиссия длительностью менее 6-12 мес - признак неблагоприятного прогноза).

К благоприятным цитогенетическим факторам относят транслокации и инверсию inv, чаще наблюдаемые у больных молодого возраста. К неблагоприятным цитогенетическим факторам относятся аномали хромосом 5, 7, длинного плеча хромосомы 3 или сочетанные аномалии, чаще выявляемые у пожилых больных острым миелолейкозом, связанным с полученной ранее химиотерапией или миелодисплазией. К цитогенетическим изменениям, относимым к категории умеренного риска, принадлежат изменения, не вошедшие в описанные две категории. Фенотип, характеризующийся гиперэкспрессией гликопротеида Pgp, обусловливающего резистентность к химиопрепаратам, особенно часто обнаруживают у пожилых больных, он бывает причиной более низкого показателя достижения ремиссии и высокой частоты рецидивов у них.

Трансплантация стволовых клеток

Больным моложе 60 лет можно предложить аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если есть донор, совместимый по HLA. Больным категории низкого риска трансплантацию стволовых клеток выполняют лишь в том случае, если терапия первой линии оказалась неэффективной, а в остальных случаях ее проводят в качестве консолидации. О положительном эффекте аллотрансплантации стволовых клеток, связанном с реакцией «трансплантат против опухоли», трудно бывает судить из-за токсического действия препаратов, хотя при применении более щадящих схем предтрансплантационной подготовки токсические проявления удается уменьшить. Больным моложе 40 лет аллотрансплантацию стволовых клеток выполняют после миелоабляции, достигаемой высокодозной химиотерапией в сочетании с лучевой терапией или без нее, в то время как больным более старшего возраста предтрансплантационную подготовку проводят в более щадящем режиме, обеспечивающем лишь миелосупрессию.

Острый промиелоцитарный лейкоз

Лечение третиноином (полный транс-изомер ретиноевой кислоты) индуцирует ремиссию, не вызывая гипоплазии, но для уничтожения лейкозного клона клеток необходима также химиотерапия, назначаемая одновременно с третиноином или сразу после завершения курса лечения им. Важный прогностический фактор - количество лейкоцитов в крови к моменту постановки диагноза. Если оно меньше 10х106/л, сочетанная терапия третиноином и химиопрепаратами позволяет добиться излечения 80% больных. Если количество лейкоцитов в крови превышает этот показатель, то 25% больных обречены на раннюю смерть и лишь 60% имеют шанс выжить. Однако вопрос о том, насколько интенсивной должна быть химиотерапия, окончательно не решен, особенно когда речь идет о лечении больных, относимых к категории низкого риска. В исследовании, проведенном в Испании, были достигнуты хорошие результаты при лечении третиноином в сочетании с производным антрациклина идарубицином (без цитозина арабинозид) с последующей поддерживающей терапией. Однако, по данным недавно проведенного европейского исследования, антрациклины и цитозина арабинозид в большей степени снижали риск рецидивов, чем только антрациклин. Больных, у которых достигнута ремиссия, берут под наблюдение, Лечение у них возобновляют при выявлении молекулярно-генетических признаков рецидива, не дожидаясь клинических проявлений заболевания. Разработано новое средство лечения рецидивов - триоксид мышьяка, способствующий дифференцировке опухолевых клеток.

Результаты лечения острого миелолейкоза

Выживаемость зависит от возраста больных и прогностических факторов, рассмотренных ранее. В настоящее время приблизительно 40-50% больных моложе 60 лет после лечения живут длительное время, в то время как лишь 10-15% больных старше 60 лет переживают 3-летний рубеж. Следовательно, у большинства больных лейкоз рецидивирует. Если первая ремиссия непродолжительна менее (3-12 мес) и результаты цитогенетического исследования неблагоприятные, прогноз обычно плохой.

Перспективы

Острый миелолейкоз - гетерогенная группа заболеваний, по-видимому, лечение входящих в нее нозологических единиц требуют отдельной оценки риска. Так, пыла показана эффективность препаратов мышьяка при остром промиелоцитарном лейкозе В настоящее время продолжают работы по усовершенствованию метода печения больных трансплантацией стволовых клеток. Будут все шире применять ммунологические методы лечения. Так, уже запатентован и применяется для печения пожилых больных лейкозом новый препарат анти-СОЗЗ-калихеомицин милотарг). Проблема лечения пожилых больных пока еще далека от решения.

Стандартные схемы химиотерапии у них оказались малоэффективными, и 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 10%. Следует выяснить, в каких случаях оправдана интенсивная химиотерапия. С этой целью в Великобритании в настоящее время проводят исследование AML16. Оно призвано создать платформу для быстрой пценки ряда новых препаратов в фазе II рандомизированных испытаний. К этим препаратам относят аналоги нуклеозидов, такие как клофарабин, ингибиторы FLT3-тирозинкиназы, фарнезилтрансферазы и гистондеацетилазы.

Характеризуется аномальным увеличением числа промиелоцитов, среди которых 98% имеют трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.

Острый промиелолейкоз - неотложное состояние , его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно.

Распространенность

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых, составляя 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.

Причины острого промиелоцитарного лейкоза

Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга (миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания).

Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) - 1,7-5,8%.

Патофизиология острого промиелоцитарного лейкоза

Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-юхромосому и объединение его с геном PML - геном промиелоцитарного лейкоза, приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.

Ретиноевая кислота - это одна из форм витамина А в теле.

Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК, ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК, и нормальному созреванию клеток крови.

PML ген ответственен за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.

Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.

Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:

• NUMA1/RARα
• PLZF/RARα
• STAT5B/RARα
• NPM1/RARα
• PRKAR1A/RARα
• FIP1L1/RARα
• NABP1/RARα

STAT5B/RARα и PLZF/RARα - не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.

Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе выявляют и другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.

Нарушение свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе

Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие каскад свертывания и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания , гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.

10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением.

Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:

1. активности факторов свертывания крови

• активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
• число рецепторов на промиелоцитах к фактору V (проакцелерину)
• выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ, которые способны прямо активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)

2. активация фибринолиза - процесса растворения тромба

• аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
• гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген

3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и фактор некроза опухоли α) на уровне эндотелия

• повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
• сниженная экспрессия тромбомодулина
• повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже)

Классификация острого промиелоцитарного лейкоза

• классический острый промиелоцитарный лейкоз
• микрогранулярный - вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра

Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза - кровотечение (геморрагический синдром) :

• быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
• мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
• длительные кровотечения после мелких ранений
• кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
• частые повторные кровотечения из носа
• кровь при чистке зубов
• кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие

Следствием кровотечений будет анемия - снижение уровня гемоглобина в крови и эритроцитов . Симптомы анемии - усталость, быстрая утомляемость, одышка.

Присоединяются инфекционные осложнения - тяжелые воспаления (синуситы , фарингиты , пневмонии), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.

Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза

Общий анализ крови

• в 80% случаев количество лейкоцитов ниже нормы (менее 4*10 9
• 9 /л) - наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
• уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровепотерь
• тромбоциты часто ниже 50*10 9 /л
• характерна панцитопения - снижение всех видов клеток в крови
• в мазке крови находят аномальные промиелоциты

Свертываемость крови при остром промиелоцитарном лейкозе

• D-димеры
• продукты деградации фибрина

Красный костный мозг при остром промиелоцитарном лейкозе

При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией .

• гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов - более 20% всех клеток

• гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%) - палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
• микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная) - клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
• характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза

• иммунофенотип - характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная формаCD34+, CD2+
• цитогенетика - анализ на PML/RARα методом ПЦР - как для подтверждения диагноза, так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
• исследование трансклокации t(15;17) методом FISH

Неблагоприятные прогностические факторы

• лейкоциты 10*10 9 /л
• тромбоциты ↓40*10 9 /л
• возраст 60 лет

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.

Индукционная терапия острого промиелоцитарного лейкоза

Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.

ATRA 45 мг/м 2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м 2 на 2, 4, 6, 8 дни

Консолидационная терапия

1. цитозинарабинозид 1 г/м 2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м 2 ×1 раз в сутки 4 дня
2. митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м 2 1 раз в сутки 5 дней
3. цитозинарабинозид 150 мг/м 2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м 2 3 раза в день 5 дней

После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии - два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.

ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин

Поддерживающее лечение при остром промиелоцитарном лейкозе

• переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*10 9 /л, при высоком риске - менее 50*10 9 /л
• введение фибриногена при гипофибриногенемии менее 2 г/л
• низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
• кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
• после начала лечения параметры свертываемости крови нормализуются в течении 2-3 недель

Синдром ретиноевой кислоты

Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS - retinoic acid syndrome) - специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Развивается в результате массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга.

Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, накопление жидкости в плевральной и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.

Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии - дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.

Рецидив промиелоцитарного лейкоза

Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив - возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.

Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:

• ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
• трансплантация костного мозга
• гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
• триоксид мышьяка (As 2 O 3 , Trisenox)

Прогноз

После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии - т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.

Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - термин, который объединяет ряд острых миелолейкозов, характеризующихся развитием сбоев в механизме созревания миелобластов.

На ранних этапах развития болезнь проявляется бессимптомно и диагностируется слишком поздно.

Чтобы выявить лейкоз своевременно, необходимо знать, что это такое, какие симптомы говорят о начале развития заболевания и какие факторы влияют на его возникновение.

Код МКБ-10

Код заболевания - C92.0 (Острый миелобластный лейкоз, относится к группе миелоидных лейкозов)

Что это такое?

ОМЛ - злокачественная трансформация, охватывающая миелоидный росток кровяных клеток.

Пораженные кровяные тельца постепенно заменяют здоровые, и кровь перестает полноценно выполнять свою работу.

Это заболевание, как и другие типы лейкозов, именуют раком крови в повседневном общении.

Слова, из которых состоит это определение, дают возможность понять его лучше.

При лейкозе измененный костный мозг начинает активно вырабатывать лейкоциты - кровяные элементы, которые ответственны за поддержание иммунной системы - с патологической, злокачественной структурой.

Они замещают собой здоровые лейкоциты , проникают в разные части организма и формируют там очаги поражения, схожие со злокачественными новообразованиями.

Миелобластный. При ОМЛ начинается избыточное продуцирование пораженных миелобластов - элементов, которые должны превратиться в одну из разновидностей лейкоцитов.

Они вытесняют здоровые элементы-предшественники , что приводит к дефициту других кровяных клеток: тромбоцитов, эритроцитов и нормальных лейкоцитов.

Острый. Это определение говорит о том, что продуцируются именно незрелые элементы. Если пораженные клетки находятся в зрелом состоянии, лейкоз называется хроническим.

Острый миелобластоз отличается стремительным прогрессированием: миелобласты в крови разносятся по организму и вызывают тканевую инфильтрацию.

Симптомы

Обычно ОМЛ развивается у взрослых и пожилых людей. Ранние стадии миелобластной лейкемии характеризуются отсутствием ярко выраженной симптоматики, но, когда заболевание охватило организм, возникают серьезные нарушения многих функций.

Гиперпластический синдром

Развивается из-за тканевой инфильтрации под действием лейкоза. Разрастаются периферические лимфоузлы , увеличивается селезенка, нёбные миндалины, печень.

Поражаются лимфоузлы области средостения: если они разрастаются значительно, то передавливают верхнюю полую вену.

Кровоток в ней нарушается , что сопровождается возникновением отечности в зоне шеи, учащенного дыхания, синюшности кожных покровов, набуханием сосудов на шее.

Также поражаются десна : появляется стоматит Венсана, который характеризуется развитием тяжелых симптомов: десны отекают, кровоточат и сильно болят, есть и ухаживать за полостью рта затруднительно.

Геморрагический синдром

Более половины больных имеют те или иные его проявления, развивается из-за острой нехватки тромбоцитов, при которой стенки сосудов истончаются, нарушается свертывание крови: наблюдаются множественные кровотечения - носовые, внутренние, подкожные, которые долгое время не удается остановить.

Увеличивается риск геморрагического инсульта - кровоизлияния в мозг, при котором летальность составляет 70-80%.

На ранних стадиях острого миелобластного лейкоза нарушение свертываемости проявляется в виде частых носовых кровотечений, кровоточивости десен, синяков на разных частях тела, которые появляются от незначительных воздействий.

Анемия

Характеризуется появлением:

• Выраженной слабости;
• Быстрой утомляемости;
• Ухудшением трудоспособности;
• Раздражительности;
• Апатии;
• Частых болей в голове;
• Головокружений;
• Обмороков;
• Стремления есть мел;
• Сонливости;
• Болей в области сердца;
• Бледности кожи.

Затруднена даже незначительная физическая активность (наблюдается сильная слабость, учащенное дыхание). Волосы при анемии часто выпадают, ногти ломкие.

Интоксикация

Температура тела повышена, вес падает, аппетит пропадает, наблюдается слабость и избыточное потоотделение.

Начальные проявления интоксикации наблюдаются на начальных этапах развития заболевания.

Нейролейкоз

Если инфильтрация затронула мозговые ткани, это ухудшает прогноз.

Наблюдается следующая симптоматика:

• Многократная рвота;
• Острая боль в голове;
• Эпиприступы;
• Обмороки;
• Внутричерепная гипертензия;
• Сбои в восприятии реальности;
• Нарушения слуха, речи и зрения.

Лейкостазы

Развиваются на поздних стадиях заболевания, когда количество пораженных миелобластов в крови становится выше 100000 1/мкл.

Кровь густеет , ток крови становится медленным, нарушается кровообращение во многих органах.

Мозговой лейкостаз характеризуется возникновением внутримозговых кровотечений . Нарушается зрение, возникает сопорозное состояние, кома, возможен летальный исход.

При легочном лейкостазе наблюдается учащенное дыхание (возможно возникновение тахипноэ), озноб, повышение температуры. Количество кислорода в крови сокращается.

При остром миелобластном лейкозе иммунная система крайне уязвима и не способна защищать организм, поэтому высока восприимчивость к инфекциям, которые протекают тяжело и с массой опасных осложнений.

Причины

Точные причины развития ОМЛ неизвестны, но существует ряд факторов, которые увеличивают вероятность развития заболевания:

• Радиационное облучение. В группе риска люди, которые взаимодействуют с радиоактивными материалами и приборами, ликвидаторы последствий ЧАЭС, пациенты, проходящие лучевую терапию при другом онкологическом заболевании.
• Генетические заболевания. При анемии Факони, синдромах Блума и Дауна риск развития лейкоза увеличивается.
• Воздействие химических веществ. Химиотерапия при лечении злокачественных заболеваний негативно воздействует на костный мозг. Также вероятность повышается при хроническом отравлении ядовитыми веществами (ртуть, свинец, бензол и прочие).
• Наследственность. Люди, близкие родственники которых страдали лейкозами, также могут заболеть.
• Миелодиспластический и миелопролиферативный синдромы. Если лечение одного из этих синдромов будет отсутствовать, заболевание может трансформироваться в лейкоз.

У детей крайне редко фиксируется этот тип лейкоза, в группе риска - люди старше 50-60 лет.

Формы ОМЛ

Миелобластная лейкемия имеет ряд разновидностей, от которых зависит прогноз и тактика лечения.

Также, помимо упомянутых разновидностей, существуют и другие редкие виды, не внесенные в общую классификацию.

Диагностика

Острая лейкемия выявляется с применением ряда диагностических мероприятий.

Диагностика включает в себя:

• Развернутый анализ крови. С его помощью выявляется содержание в крови бластных элементов и уровень остальных кровяных телец. При лейкемии обнаруживается избыточное количество бластов и сниженное содержание тромбоцитов, зрелых лейкоцитов, эритроцитов.
• Взятие биоматериала из костного мозга. Применяется для подтверждения диагноза и проводится после проведенных обследований крови. Этот метод применяется не только в процессе диагностики, но и на протяжении лечения.
• Биохимический анализ. Дает информацию о состоянии органов и тканей, содержании различных ферментов. Этот анализ назначается для получения развернутой картины поражения.
• Другие виды диагностики : цитохимическое исследование, генетическое, УЗИ селезенки, брюшной полости и печени, рентген зоны груди, диагностические мероприятия для выявления степени поражения головного мозга.

Могут быть назначены и другие методы диагностики, в зависимости от состояния пациента.

Лечение

Лечение ОМЛ включает применение следующих методов:

Также может быть применена иммунотерапия - направление, использующее иммунологические препараты.

Применяются:

• Медикаменты на основе моноклональных антител;
• Адаптивная клеточная терапия;
• Ингибиторы контрольных точек.

При таком диагнозе, как острый миелолейкоз, продолжительность лечения составляет 6-8 месяцев, но может быть увеличена.

Прогноз жизни

Прогноз зависит от следующих факторов:

• Типа ОМЛ;
• Чувствительности к химиотерапии;
• Возраста, пола и состояния здоровья пациента;
• Уровня лейкоцитов;
• Степени вовлеченности головного мозга в патологический процесс;
• Продолжительности ремиссии;
• Показателей генетического анализа.

Если заболевание чувствительно к химиотерапии, концентрация лейкоцитов умеренная, а нейролейкоз не развился, прогноз положительный.

При благоприятном прогнозе и отсутствии осложнений выживание в течение 5 лет составляет более 70%, частота рецидивов менее 35%. Если состояние пациента осложнено, то выживаемость равняется 15%, при этом рецидивировать состояние может в 78% случаев.

Чтобы своевременно выявить ОМЛ, необходимо регулярно проходить плановые медицинские обследования и прислушиваться к организму: частые кровотечения, быстрая утомляемость, возникновение синяков от небольшого воздействия, длительное беспричинное повышение температуры могут говорить о развитии лейкоза.

Видео: Острый миелолейкоз