Введение Мази являются одной из старейших лекарственных форм (ЛФ) официальной медицины. О целебных свойствах мазей нам известно еще из древнего Рима, особо популярны были жирные масла с благовониями. Без них невозможно было обойтись: мыла еще не придумали, для удаления жира и грязи пользовались пемзой, и применявшаяся после этого мазь становилась лекарственным средством. Наиболее распространенными основами для создания мазей на то время являлись вазелин и ланолин. В наше время мази – наиболее часто употребляемая в дерматологии форма лекарственных средств. Терапевтический эффект от применения той или иной мази в значительной степени зависит от ее основы. Обычно основой мази является: вазелин, ланолин, жировые или эмульсионные солидолы, очищенное свиное сало, иногда – растительные жиры. Как лечебное средство одновременно выступают и некоторые мазевые основы (нафталан, солидол). Цель работы– экспериментальное и технологическое обоснование составов, технологии получения и оценки качества эффективности ЛФ хлорофиллипта – геля с изготовлением на разных основах для лечения инфекций верхних дыхательных путей. Задачи: 1. Проанализировать научный материал из различных литературных источников 2. Обосновать и разработать составы и технологическое получение гелей, содержащих хлорофиллипт 3. Провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ при создании ЛФ, содержащих хлорофиллипт 4. Осуществить оценку качества приготовленной ЛФ, содержащей хлорофиллипт
Глава 1. Обзор литературы
Общие понятия
Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. При подогревании или в результате втирания они размягчаются и приобретают текучесть.
Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Они находят применение в различных областях медицины. Наиболее широко их применяют в глазной, кожной и хирургической практике.
Мази наносят на кожу, раны или слизистые оболочки путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью.
В состав мази входят лекарственные вещества и вспомогательные вещества (мазевая основа). Мазевая основа придает мази определенную консистенцию, объем и требуемые физические свойства (вязкость, плавкость и т. п.). Иногда мазевые основы могут применяться и самостоятельно, без прибавления к ним лекарственных веществ.
1.2. Классификация мягких лекарственных форм
Мази по типу основы разделяют на три группы: гидрофобные (липофильные), гидрофобные абсорбционные (эмульсионные) и гидрофильные мази.
Гидрофобные (липофильные) мази приготовлены, главным образом, на углеводородных основах (вазелин, вазелиновое масло, парафин) и могут содержать другие липофильные вспомогательные вещества (растительные масла, жиры животного происхождения, воски, синтетические глицериды и жидкие). В их состав могут быть введены только незначительные количества воды или водных растворов. Гидрофобные мази при применении обладают окклюзионным (предотвращающим контакт с воздухом) эффектом, оказывают смягчающее действие, трудно смываются водой и не смешиваются с экссудатом.
Абсорбционные мази являются гидрофобными, однако при втирании в кожу могут абсорбировать экссудат. Основы для них могут быть разделены на две группы:
· гидрофобные основы, состоящие из углеводородов и эмульгаторов типа вода-масло (вазелин и ланолин или спирты шерстного воска), в состав которых могут быть введены значительные количества воды или водных растворов с образованием эмульсии типа вода-масло;
· гидрофобные основы, которые являются эмульсиями типа вода-масло или масло - вода - масло (вазелин и водный ланолин). В их состав путем эмульгирования дополнительно может быть введена вода или водный раствор.
Гидрофильные мази, как правило, являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата. Основы для них могут быть разделены на две группы:
· водорастворимые основы, которые, как правило, содержат гидрофильные неводные растворители и достаточно большие концентрации водорастворимых полимеров;
· водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных не водных растворителей, содержат липофильные вещества. Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа масло-вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло-вода.
Кремы по составу разделяют на гидрофобные и гидрофильные.
Гидрофобные кремы приготовлены на основе эмульсии вода-масло или масло - вода - масло, стабилизированной подходящими эмульгаторами. В гидрофобных кремах используется жировая основа, к которой добавляются различные действующие лечебные вещества. Качество крема не определяется его ароматом.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии масло-вода или вода-масло-вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоявшие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителях высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ.
Гели по типу дисперсных систем подразделяются на гидрофобные и гидрофильные.
Гидрофобные гели готовятся на основах из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен, алюминиевое или цинковое мыло и др.).
Гидрофильные гели готовятся на основах из воды, гидрофильного смешанного или не водного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этиловый спирт) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы).
Пасты представляют собой смесь жиров или жироподобных соединений и различных порошкообразных веществ. Основу пасты могут составлять ланолин, вазелин, глицерин, льняное, оливковое и другие растительные масла, а чаще "всего - их смеси друг с другом. Если лекарственные вещества, входящие в состав пасты, составляют менее 25 %, то недостающее количество дополняют индифферентными порошками, такими как крахмал, тальк или оксид цинка. Пасты применяются главным образом для лечения пораженных мокнущих участков кожи как противовоспалительное подсушивающее средство, а также в стоматологии.
Линименты представляют собой жидкие мази. По характеру дисперсной среды они делятся на следующие группы:
· жирные линименты, которые в качестве дисперсной среды содержат жирные масла или жироподобные вещества (ланолин);
· спиртовые линименты, которые содержат спирт или настойки (чаще всего настойку перца стручкового);
· вазолименты, которые характеризуются наличием вазелинового масла;
· мыльно-спиртовые линименты (сапонименты), в качестве дисперсионной среды они содержат спиртовые растворы мыла. Сапонименты могут быть жидкими (если содержат калиевое мыло) или плотными гелеобразными (если содержат натриевое мыло);
· линименты-растворы - это прозрачные смеси жирных масел с эфирными маслами, хлороформом, метилсалицилатом, эфиром, скипидаром, в состав которых входят различные твердые лекарственные вещества, растворимые в прописанных растворителях;
· линименты-суспензии - это двухфазные системы, представляющие собой взвеси нерастворимых в прописанных жидкостях порошкообразных веществ. Классическим примером линимента-суспензии является линимент Вишневского;
· линименты-эмульсии - это двухфазные системы, которые могут быть эмульсией типа вода-масло или масло-вода. Они состоят из смеси жирных масел, со щелочами или содержат растворы мыла.
Суппозитории бывают общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих веществ в кровь. Суппозитории локального действия применяют главным образом с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д.
По месту применения суппозитории делятся на три группы: ректальные (свечи) - Suppositoria rectalia, вагинальные - Suppositoria vaginalia и палочки - Bacilli.
Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку и рассматриваются в основном как лекарственная форма общего действия. Они могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г.
Вагинальные суппозитории вводятся во влагалище и применяются с целью местного действия. Они могут быть сферическими - globuli, яйцевидными» - ovula или в виде плоского тела с закругленным концом - pessaria. Масса суппозиториев должна находиться в пределах от 1,5 до 6 г.
Палочки вводятся в мочеиспускательный и другие - каналы (шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы). Они имеют форму цилиндра с заостренным концом и диаметром не более 1 см. Масса палочки должна быть от 0,5 до 1 г.
Мягкие желатиновые капсулы предназначены для жидких и пастообразных лекарственных веществ и имеют цельную оболочку. Они бывают сферической, яйцевидной, продолговатой или цилиндрической формы с полусферическими концами. Различают три вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие (Capsulae gelatinosae molles), полумягкие (Perlac gelatinosae) и полутвердые (Capsulae gelatinosae durae elasticae).
Пластыри по агрегатному состоянию могут быть твердыми и жидкими. По степени дисперсности, массы пластыри могут быть сплавами, растворами, суспензиями, эмульсиями или комбинированными системами. По составу пластырных масс пластыри делят на смоляно-восковые, каучуковые, свинцовые и жидкие. В зависимости от медицинского назначения и глубины терапевтического действия пластыри бывают эпидермическими, эндерматическими и диадерматическими.
Эпидерматические пластыри в большинстве случаев не содержат лекарственных веществ и применяются в основном в качестве перевязочного материала, для фиксации на поверхности кожи повязок, сближения краев ран, маскировки дефектов кожи, предохранения ее от различных повреждающих факторов внешней среды.
Эндерматические пластыри обязательно содержат лекарственные вещества различного терапевтического действия. Они применяются для лечения заболеваний кожных покровов на месте наложения пластыря.
Диадерматические пластыри содержат лекарственные вещества, которые проникают через кожу и оказывают общее лечебное действие или воздействуют на субдермальные ткани. .
1. 3. Мазевые основы
Основа в составе мази является активным носителем лекарственного вещества, влияющим на фармакокинетическую активность, консистентные свойства мази и ее стабильность.
Мазевые основы должны удовлетворять ряду требований: они должны быть индифферентными, хорошо смешиваться с входящими в систав мази лекарственными веществами и с водой, обладать мягкой консистенцией и свойством скользкости, проникать в кожу или образовывать на ней лишь покров и легко удаляться с кожи. Основы не должны изменяться при хранении, реагировать с входящими в мазь лекарственными веществами или препятствовать их всасыванию. Однако мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям нет. Поэтому для получения требуемого качества основы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы).
Липофильные основы
К этой группы относятся: жировые, углеводные, силиконовые основы.
Животные и растительные жиры
Жиры представляют собой смеси различных сложных эфиров глицерина с одноосновными жирными кислотами. Жиры нерастворимы в воде, как правило, плохо растворимы в спирте и хорошо растворимы в сероуглероде, эфире и хлороформе. Жиры индефферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими веществами и сравнительно легко смываются. Но вместе с тем они недостаточно стойки и разлагаются (прогоркают).
1. Жир свиной очищенный
Это свежий топленый жир внутренних органов свиньи – белая, однородная масса, является смесью триглицеридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот, содержащей небольшое количество холестерина.
2. Гидрогенизированные жиры
Эти жиры получают в результате гидрогенизации различных жирных масел (подсолнечного, соевого, арахисового, касторового и т. п.). Консистенция гидрогенизированных жиров, в зависимости от условий гидрогенизации, может быть различной – от полужидкой до твердой.
3. Говяжий жир
Перетопленный жир крупного рогатого скота. По сравнению со свиным жиром имеет более высокую температуру плавления (40-50 0), более плотную консистенцию и хуже размазываются.
4. Жирные масла
Получают из семян и плодов прессованием.
Жироподобные вещества (воски )
Состоят главным из сложных эфиров, образованных высшими одноатомными спиртами и ВЖК. Они химически стойки и индифферентны. Многие из них хорошо смешиваются с водой. К ним относятся:
1. Ланолин
Очищенное жироподобное, добываемое из промывных вод овечьей шерсти. Содержит холестериновый и изохолестериновый эфиры церотиновой кислоты и пальмитиновой кислот. Ланолин химически близок к кожному жиру человека.
2. Спермацет
Получается из полостей кашалота, расположенных под черепом и вдоль спинного хребта. Содержит цетиловый эфир пальмитиновой кислоты. Жирная кристаллическая масса белого цвета. Легко сплавляется вазелином, жирами и восками. На воздухе постепенно желтеет и прогоркает, поэтому его заменяют цетиловым спиртом, получаемым омылением спермацета. Применяют в сложных основах как уплотнитель и эмульгатор.
3. Воск желтый и белый
Добывают выплавлением опорожненных сот пчел. Являются смесью сложных эфиров высокомолекулярных спиртов и пальмитиновой кислоты. Содержит церотиновую кислоту. Обладает эмульгирующим свойством. Повышает впитываемость водных жидкостей. Белый воск получают из желтого путем его отбеливания на солнечном свету. По качеству он уступает желтому, т. к. при отбеливании загрязняется и частично прогоркает. Воск служит для уплотнения мазей и повышения их вязкости.
Углеводородные основы
По внешнему виду и консистенции похожи на жиры. Представляют собой смеси твердых или твердых и жидких предельных углеводородов. Эти основы отличаются высокой химическойстойкостью и неизменностью при хранении, не высыхают, почти не всасываются кожей и трудно с нее смываются. К ним относятся:
1. Вазелин
Получают его в результате переработки нефти. Однородная тянущася нитями мазеобразная масса. Выпускается двух видов: желтый и белый, последний получается из желтого путем его отбеливания. По своим свойствам оба вида одинаковы. Вазелин химически индифферентен. Стоек при хранении. Кожей почти не всасывается. Не обладает раздражающим действием. Плохо смешивается с водой, почему нередко в рецептах комбинируется с ланолином.
2. Парафин твердый
Получают также при переработке нефти. Белая, твердая мелкокристаллическая масса, слегка жирная на ощупь. Не омыляется едкими щелочами. Химически стоек. Плохо смешивается с водой и другими веществами.
3. Вазелиновое масло жидкий парафин
Фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость.
4. Нефть нафталанская рафинированная
Густая сиропообразная жидкость, черного цвета с зеленой флюоресценцией и своеобразным запахом.
5. Озокерит, или горный воск
Природный минерал. Является смесью высокомолекулярных углеводов парафинового ряда.
6. Церезин
Получают его из озокерита путем дополнительной очистки. Напоминает по свойствам пчелиный воск.
7. Петролатум
Получается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Представляет собой смесь твердого парафина с высоковязким минеральным маслом, светло-коричневая масса.
1.3.2. Гидрофильные основы
Основы относящиеся к этой группе, не содержат в своем составе жиров и жироподобных веществ. Они смешиваются во всех соотношениях с водой, но химически нестойки и вступают в реакцию с некоторыми веществами. Они хорошо впитываются и легко смываются с кожи.
1. Желатино - глицериновая основа
Смесь желатина (1-3%), глицерина (10-20%) и воды (70-80%). Эта основа растворяет многие лекарственные средства, но быстро портится, т.к. является хорошей средой для микроорганизмов.
2. Глицериновая мазь
Полупрозрачная масса однообразной консистенции. Для ее приготовления берут 93 ч глицерина, 7 ч пшеничного крахмала и 7 ч воды. Приготовляют ex tempore. При продолжительном хранении разлагается
3. Стеаратные основы («исчезающие» или всасывающиеся» основы).
Представляют собой суспензии частичек стеарата. Состав их может быть различным. Наиболее часто в эти основы входят: стеариновая кислота, щелочь.
4. Полиэтилен-гликолевые основы
Полиэтилен-гликоли, получают путем полимеризации окиси этилена в присутствии воды и едкого кали. Это двухатомные спирты.
5. Основы из неорганических веществ
Из неорганических веществ для получения мазевых основ предложены в виде водных гелей бентонитовые глины, алюминия гидроокись, силикагель, гекторит и некоторые другие. Из них практическое применение в качестве мазевых основ нашли главным образом бентонитовые глины.
Гидрофильно - липофильные основы
К ним относятся: безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (адсорбционные основы): эмульсионные основы типа вода-масло и масло-вода.
1. Высшие спирты – продукты омыления спермацета: цетиловый и стеариловый;
2. Высокомолекулярные циклические спирты – гидролан, гидрированный, дезодорированный ланолин;
3. Производные полимеризованного глиценина;
4. Спаны – неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот;
5. Пентол – смесь эфиров, спирта, пентаэритрита и олеиновой кислоты;
6. Жиро - сахара – неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами
7. Твины – получают при обработке спанов окисью этилена.
8. Мири – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших жирных кислот.
9. Брин – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших спиртов.
Мази, приготовленные на этих основах, хорошо всасываются кожей и легко отдают введенные в них лекарственные вещества.
1.4 Вспомогательные вещества
1.4.1. Общие понятия
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.
По химической структуре вспомогательные вещества являются ВМС. К ВМС относятся природные и синтетические вещества с М.м ≥ 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. ВМС используются в технологии всех ЛФ: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др., как стабилизаторы, как пролонгирующие компоненты, как вещества, исправляющие вкус. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые ЛФ: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС) микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы.
Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования.
К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:
1. Соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства;
2. Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действия;
3. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.
4. Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.
5. Соответствие в зависимости от степени могут быть чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации.
6. Экономическая доступность. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности. .
1.4.2. Классификация вспомогательных веществ
В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков:
1) природа (в том числе химическая структура);
2) влияние на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ.
По своей природе вспомогательного вещества можно разделить:
1. Природные
1.1. органические соединения
1.2. неорганические соединения
2. Синтетические и полусинтетические вещества.
Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ:
1. Формообразующие вещества
2. Стабилизаторы
3. Солюбилизаторы
4. Пролонгаторы
5. Корригенты.
1.4.2.1 Классификация по природе вспомогательных веществ
Природные вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки сырья, сырья микробного происхождения и минералов.
Крахмал . Состоит из 2-х фракций – амилазы и амилопектина. Амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал используется в твердых ЛФ. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий используется 10% раствор.
Альгинаты – кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая – ВМС, получается из морских водорослей.
Агароид -В состав входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (Са, Мg, S и др.). Получают из морских водорослей.
Пектин – входит в состав клеточных стенок многих растений. Обладает желатинирующей способностью.
Микробные ПС – наиболее распространен аубазидан – получаемой при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Аиreobasidium pullulans.
Коллаген - Источником является кожа крупного рогатого скота. Получают путем шелочно - солевой обработки. Коллаген применяется для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с а/б.
Желатин – получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота.
Из неорганических полимеров чаще используются бентонит, аэросил, тальк.
Бентонит – в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ.
Аэросил – кремния диоксид SiO 2 , очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами.
Положительные стороны использования природных вспомогательных веществ в их высокой биологической безвредности. Сегодня 1/3 вспомогательных веществ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для др. целей при производстве ЛФ.
Отрицательные стороны природных вспомогательных веществ, они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы ПС и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.
Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества
Синтетические и полусинтетические вещества находят более широкое применение в технологии ЛФ. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Например, производные МЦ: Nа-соль МЦ растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д.
Особое место в этой группе занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки – алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки – ацилы (при получении сложных эфиров).
Метилцеллюлоза растворимая (МЦ) – простой эфир целлюлозы и метанола. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5 – 1% водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель.
Другие вещества этой группы: натрий – карбоксиметилцеллюлоза (Na – КМЦ), оксипропилметилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза.
Концентрированные растворы МЦ при высыхании образуют прозрачную прочную пленку – пленочные покрытия. М.м. МЦ 150 – 300 тыс.
Поливинол – синтетический водо-растворимый полимер винилацетата, поливиниловый спирт (ПВС). Структурная формула [ -СН2 – СН - ] n, где n – число структурных единиц в макромолекуле.
Полиэтиленоксиды. (ПЭО – 400) – вязкая бесцветная жидкость, ПЭО – 1500 – воски (температура плавления 35 - 41°C). Растворимы в воде, этаноле. Используются в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев.
Спены – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами. Спен –20 – эфир лауриновой кислоты, спен – 40 – эфир пальмитиновой кислоты, спен – 60 – эфир стеариновой кислоты, спен – 80 – эфир олеиновой кислоты. Спены являются липофильными соединениями. Они растворимыв маслах, этаноле. Образуют эмульсии типа вода/масло
Твины – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии NaOH. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В медицине применяется твин – 80 – для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.
Силиконы – кремнийорганические полимеры. Наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости (эсилон – 4 и эсилон – 5). В связи с отсутствием химически активных групп силиконы характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки. .
1.4.2.2 Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ
Формообразующие вещества
Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких ЛФ, наполнителей для твердых ЛФ (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких ЛФ наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, и др. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и гидрофильные. Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).
Стабилизаторы
Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические свойств в течение определенного времени с момента выпуска.
Классификация стабилизаторов:
1) физико-химических систем:
желатоза; производные МЦ; микробные ПС; ПВП; бентониты, твин – 80
2) химических веществ:
вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (натрия метабисульфит, тиомочевина, трилон Б и др.)
3) противомикробные стабилизаторы (консерванты):
металлорганические соединения; органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).
Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из трудно растворимых лекарственных средств.
Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для ЛФ, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.
Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам. Примеры консерваторов: металлорганические соединения ртути (мертиолат), спирт этиловый, спирт бензиловый, хлорбутанолгидрат, фенол, хлоркрезол и др.
Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла, содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.
Солюбилизаторы
Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода не растворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить ЛФ с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы а/б, цитостатиков, гормональных препаратов. При использовании твина – 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфары (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества
Пролонгаторы
Пролонгаторы - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме.
Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.
Существуют различные технологические методы пролонгирования лекарств: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.
Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО – 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных ЛП чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и др. ВМС. (пример – глазные капли в виде 10% раствора сульфацил – натрия, пролонгированные 1% МЦ).
Корригенты
Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества – сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантов. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.
Глава 2. Материалы и методы исследования
Материал: ступка с пестиком, мерная посуда, тарирные весы, ручные весы, водяная баня, холодильная камера, предметные стекла, вода очищенная, субстанции ПЭГ-400, ПЭГ-1500, глицерин, Na-КМЦ, 1,4% раствор натрия гидрокарбоната, спиртовой раствор хлорофиллипта 1%.
Методы исследования:
Органолептические методы анализа: определение цвета, запаха и вкуса (гель суббукальный) ЛФ.
Определение однородности. Две пробы, помещают на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в пробах не должно обнаруживаться видимых частиц.
Определение общего микробного числа (ОМЧ): Мягкую ЛФ в количестве 1 г взвешивают в асептических условиях, переносят в пробирки с 10 мл стерильного 1.4% раствора натрия гидрокарбоната для диспергирования, которое производят вращательными движением пробирки между ладонями в течение 2-4 мин, 0,5 мл полученного раствора засевают в чашках Петри среда МПА. Чашки с посевами помешают в термостат на 48 ч, затем подсчитывают число колоний и определяют количество бактерий 1 мл или 1 г образца.
Общее микробное число (ОМЧ) - количество микроорганизмов, содержащихся в 1 г (мл) препарата, определяют по числу выросших колоний.
Определение общего количества грибов: Определение общего количества грибов проводят на твердой среде Сабуро, на которую засевают 0,5 мл цельного или разведенного 1:10 препарата. Посевы инкубируют при 24 0 С в течение 5 суток, затем подсчитывают число выросших колоний и определяют количество грибов в 1 мл (1 г) препарата.
Качественное определение условно - патогенных и патогенных микроорганизмов
Определение бактерий семейства Enterobacteriaceae (роды Escherichia, Salmonella, Shigella): Посев лекарственных средств производят на среды Эндо и висмут - сульфитный агар. Идентификацию энтеробактерий осуществляют следующим образом: если в образце обнаружены грамотрицательные неспоровые палочки, дающие отрицательную реакцию на цитохромоксидазу, ферментирующие глюкозу и восстанавливающие нитраты в нитриты, исследуемый препарат содержит бактерии семейства Enterobacteriaceae.
Определение патогенных стафилококков. (Staphylococcus aureus): Определение патогенных стафилококков производят посевом на желточно - солевой агар. На этой среде патогенные стафилококки вызывают расщепление лецитина, проявляющееся в образовании вокруг колоний зоны помутнения с радужным венчиком по периферии. Выделенную чистую культуру исследуют на наличие плазмокоагулазы.
Наличие условно - патогенных и патогенных микроорганизмов в лекарственных препаратах недопустимо. В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI издания приняты следующие критерии оценки микробной обсемененности лекарственных средств (табл. 1).
Таблица 1. Нормативы предельно допустимого содержания непатогенных микроорганизмов в лекарственных формах
Не допускается наличие кишечной папочки, золотистого стафилококка, синегнойной папочки. .
Глава 3. Результаты собственного исследования
Приготовление мягкой ЛФ (геля) содержащий хлорофилипт на основе ПЭГ-400, 1500 и глицерин и Na – КМЦ.
Rp: Chlorophillipti spirituosae 1,0
Различия в продолжительности действия β-адреноблокаторов с невысоким индексом селективности зависят от особенностей химического строения, липофильности и путей элиминации. Выделяют гидрофильные, липофильные и амфофильные препараты.
Липофильные препараты, как правило, метаболизируются в печени и имеют сравнительно короткий период полуэлиминации (Т1/2). Липофильность сочетается с печеночным путем элиминации. Липофильные препараты быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, их метаболизм в печени составляет 80-100%, биодоступность большинства липофильных β-блокаторов (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) в связи с эффектом «первого прохождения» через печень составляет немногим больше 10-40% (табл. 5.4).
Состояние печеночного кровотока влияет на скорость метаболизма, на величины разовых доз и кратность приема препаратов. Это необходимо учитывать при лечении пожилых пациентов, больных с сердечной недостаточностью, при циррозе печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость элиминации снижается про-
Таблица 5.4
Фармакокинетические параметры липофильных β-адреноблокаторов
Порционально снижению функции печени. Липофильные препараты при длительном применении могут сами уменьшать печеночный кровоток, замедлять свой собственный метаболизм и метаболизм других липофильных препаратов. Этим объясняется увеличение периода полуэлиминации и возможность уменьшения разовой (суточной) дозы и кратности приема липофильных препаратов, нарастание эффекта, угрозы передозировки.
Существенно влияние уровня микросомального окисления на метаболизм липофильных препаратов. Препараты, индуцирующие микросомальное окисление липофильных β-блокаторов (злостное курение, алкоголь, рифампицин, барбитураты, дифенин), значительно ускоряют их элиминацию, снижают выраженность эффекта. Противоположное влияние оказывают лекарственные препараты, замедляющие печеночный кровоток, уменьшающие скорость микросомального окисления в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).
Среди липофильных β-адреноблокаторов применение бетаксолола не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, однако при применении бетаксолола требуется коррекция доз препарата при тяжелой почечной недостаточности и проведении диализа. Коррекция дозы метопролола проводится при тяжелых нарушениях функции печени.
Липофильность β-блокаторов способствует их проникновению через гемато-энцефаличекий, гистеро-плацентарный барьеры в камеры глаза.
Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и имеют более продолжительный Гидрофильные препараты не полностью (30-70%) и неравномерно (0-20%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, экскретируются почками на 40-70% в неизмененном виде либо в виде метаболитов, имеют больший период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные β-блокаторы (табл. 5.5).
Сниженная скорость клубочковой фильтрации (у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности) уменьшает скорость экскреции гидрофильных препаратов, что требует уменьшения дозы и кратности приема. Ориентироваться можно по сывороточной концентрации креатинина, уровень которой повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. В этом случае кратность назначения гидрофильного β-блокатора должна быть через день. Из гидрофильных β-блокаторов пенбуталол не требует
Таблица 5.5
Фармакокинетические параметры гидрофильных β-адреноблокаторов
Таблица 5.6
Фармакокинетические параметры амфофильных β-адреноблокаторов
коррекции дозы при нарушении функции почек. Надолол не снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, оказывая вазодилатируюий эффект на почечные сосуды.
Влияние уровня микросомального окисления на метаболизм гидрофильных β-блокаторов несущественно.
β-блокаторы сверхкороткого действия разрушаются эстеразами крови и используются исключительно для внутривенных инфузий. β-блокаторы, разрушающиеся эстеразами крови, имеют очень короткий период полуэлиминации, действие их прекращается через 30 мин после прекращения инфузии. Такие препараты применяются для лечения острой ишемии, контроля за желудочковым ритмом при пароксизме наджелудочковой тахикардии в период операции или в послеоперационном периоде. Кратковременность действия делает более безопасным их применение у больных с гипотонией, при сердечной недостаточности, а βl-селективность препарата (эсмолол) - при явлениях бронхообструкции.
Амфофильные β-блокаторы растворяются в жирах и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол), имеют два пути элиминации - печеночный метаболизм и почечную экскрецию (табл. 5.6).
Сбалансированный клиренс этих препаратов определяет безопасность их применения у больных с умеренной почечной и печеночной недостаточностью, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Скорость элиминации препаратов снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. В этом случае суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансировнным клиренсом необходимо уменьшить в 1,5-2 раза.
Амфофильный β-адреноблокатор пиндол при хронической почечной недостаточности может повысить почечный кровоток.
Дозы β-адреноблокаторов необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, уровни ЧСС, АД. Начальная доза β-адреноблокатора должна составлять 1/8-1/4 средней терапевтической разовой дозы, при недостаточном эффекте дозу увеличивают через каждые 3-7 дней до среднетерапевтической разовой дозы. ЧСС в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55- 60 в минуту, систолическое АД - не ниже 100 мм рт.ст. Максимальная выраженность β-адреноблокирующего эффекта наблюдается через 4-6 недель регулярного приема β-адреноблокатора, особенного контроля в эти сроки требуют липофильные β-адреноблокаторы, спо-
собные замедлять свой собственный метаболизм. Кратность приема препарата зависит от частоты ангинозных приступов и длительности действия β-адреноблокатора.
Следует учитывать, что продолжительность брадикардитического и гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно превышает их периоды полуэлиминации, а продолжительность антиангинального действия меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.
МЕХАНИЗМЫ АНТИАНГИНАЛЬНОГО И АНТИИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ
Улучшение баланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его по коронарным артериям может быть достигнуто за счет увеличения коронарного кровотока и путем снижения потребности миокарда в кислороде.
В основе антиангинального и антиишемического действия β-адреноблокаторов лежит их способность влиять на гемодинамические параметры - снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. β-адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, увеличивают продолжительность диастолы. Доставка кислорода к миокарду левого желудочка осуществляется в основном в диастолу, так как в систолу коронарные артерии сдавливаются окружающим миокардом и продолжительность диастолы определяет уровень коронарного кровотока. Снижение сократительной способности миокарда наряду с удлинением времени дистолического расслабления при снижении ЧСС способствует удлинению периода диастолической перфузии миокарда. Уменьшение диастолического давления в левом желудочке за счет снижения сократительной способности миокарда при снижении системного АД способствует увеличению градиента давления (разницы дастолического давления в аорте и диастолического давления в полости левого желудочка), обеспечивающего коронарную перфузию в диастолу.
Снижение системного АД определяется уменьшением сократительной способности миокарда со снижением сердечного выброса на
15-20%, торможением центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефа лический барьер) и антирениновым (до 60%) действием β-адреноблокаторов, что вызывает снижение систолического, а затем диастолического давления.
Снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократительной способности миокарда в результате блокады β-адренорецепторов сердца приводит к увеличению объема и конечного диастолического давления в левом желудочке, что коррегируется сочетанием β-адреноблокаторов с препаратами, уменьшающими венозный возврат крови к левому желудочку (нировазодилататоры).
Липофильные блокаторы β-адренорецепторов, не имеющие внутренней симпатомиметической активности, вне зависимости от селективности, в большей степени обладают кардиопротективным действием у перенесших острый инфаркт миокарда больных при длительном применении, уменьшая риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общей смертности этой группы пациентов. Такие свойства отмечены у метопролола, пропранолола (исследование BHAT, 3837 больных), тимолола (Norwegian MSG, 1884 больных). Липофильные препараты с внутренней симпатомиметической активностью имеют меньшую профилактическую антиангинальную эффективность. Эффекты карведилола и бисопролола по кардиопротективным свойствам сопоставимы с эффектами ретардированой формы метопролола. Гидрофильные β-адреноблокаторы - атенолол, соталол не влияли на общую летальность и частоту внезапной смерти у больных с ишемической болезнью сердца. Данные мета-анализа 25 контролируемых исследований представлены в табл. 5.8.
Для вторичной профилактики β-адреноблокаторы показаны всем пациентам, перенесшим Q-зубцовый инфаркт миокарда в течение, как минимум 3 лет при отсутствии абсолютных противопоказаний к назначению препаратов этого класса, особенно пациентам старше 50 лет с инфарктом передней стенки левого желудочка, ранней постинфарктной стенокардией, высокой частотой сердечных сокращений, желудочковыми нарушениями ритма сердца, явлениями стабильной сердечной недостаточности.
Таблица 5.7
Препараты β-адреноблокаторов в лечении стенокардии
Примечание,
- селективный препарат; # - в настоящее время в России оригинальный препарат не зарегистрирован; оригинальный препарат выделен жирным шрифтом;
* - разовая доза.
Таблица 5.8
Кардиопротективная эффективность β-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда
ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ХСН
Терапевтический эффект β-блокаторов при ХСН связан с прямым антиаритмическим действием, позитивным влиянием на функцию левого желудочка, уменьшением хронической ишемии дилатированного желудочка даже при отсутствии ИБС, подавлением процессов апоптоза миокардиоцитов, активируемых в условиях βl-адренерги- ческой стимуляции.
При ХСН отмечается повышение уровня базального норадреналина в плазме крови, связанное с его повышенной продукцией окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму крови и уменьшением клиренса норадреналина из плазмы крови, сопровождающееся повышением допамина и часто адреналина. Концентрация базального уровня норадреналина плазмы крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Первоначальное повышение активности симпатико-адреналовой системы при ХСН носит компенсаторный характер и способствует повышению сердечного выброса, перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры; почечная вазоконстрикция способствует улучшению перфузии жизненно важных органов. В дальнейшем повышение активности симпатико-адренало-
вой системы приводит к повышению потребности кислорода миокардом, усилению ишемии, нарушению ритма сердца, прямым влиянием на кардиомиоциты - ремоделированию, гипертрофии, апоптозу и некрозу.
При длительном повышенном уровне катехоламинов β-адренорецепторы миокарда переходят в состояние сниженной чувствительности к нейромедиаторам (состояние десинситизации) за счет уменьшения числа рецепторов на плазматической мембране, нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Плотность β-адренорецепторов миокарда уменьшается наполовину, степень уменьшения рецепторов пропорциональна тяжести ХСН, сократимости миокарда и фракции выброса. Меняется соотношение и β2 -адренорецепторов в сторону увеличения β2 -адренорецепторов. Нарушение сопряжения β-адренорецепторов с аденилатциклазой приводит к прямым кардиотоксическим эффектам катехоламинов, перегрузке митохондрий кардиомиоцитов ионами кальция, нарушению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ. Активация фосфолипаз и протеаз способствует разрушению клеточной мембраны и гибели кардиомиоцитов.
Снижение плотности адренорецепторов в миокарде сочетается с истощением локальных запасов норадреналина, нарушению адекватной нагрузки адренергической поддержки миокарда, прогрессированию заболевания.
Положительными эффектами β-адреноблоктаоров при ХСН являются: снижение симпатической активности, уменьшение ЧСС, антиаритмический эффект, улучшение диастолической функции, уменьшение гипоксии миокарда и регрессия гипертрофии, уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение выраженности застойных явлений за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
На основании данных исследований USCP - американской программы по карведилолу, CIBIS II с бисопрололом и MERIT HF с метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением препарата, COPERNICUS, CAPRICORN о достоверном снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смерти, уменьшению частоты госпитализаций, снижению риска смерти на 35% у тяжелой категории больных с ХСН, указанные выше β-блокаторы занимают одну из ведущих позиций фармакотерапии больных ХСН всех функциональных классов. β-адреноблокаторы наряду с ингибиторами АПФ
являются основными средствами в лечении ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-адреноблокаторы должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (САД не менее 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Назначение β-адреноблокаторов начинается с 1 /8 терапевтической дозы пациентам с достигнутой стабилизацией состояния ХСН. β-адреноблокаторы в лечении ХСН не относятся к препаратам «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. Возможно назначение βl -селективного β-адреноблокатора бисопролола как препарата начальной терапии у пациентов старше 65 лет с ХСН II - III ФК NYHA, фракцией выброса левого желудочка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.
Тактика назначения β-адреноблокаторов у больных с ХСН представлена в табл. 5.9.
В первые 2-3 мес применение даже малых доз β-адреноблокаторов вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение систолической функции миокарда, что требует титрования дозы назначаемого больному ХСН β-адреноблокатора, динамического наблюдения за клиническим течением заболевания. В этих случаях рекомендуется увеличение доз диуретиков, ингибиторов АПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана), более медленное титрование дозы β-адреноблокатора.
Противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов при СН являются:
Бронхиальная астма или тяжелая патология бронхов, сопровождающаяся нарастанием симптомов бронхообструкции при назначении β-адреноблокатора;
Симптомная брадикадия (<50 уд/мин);
Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.);
Таблица 5.9
Начальные, целевые дозы и схема подбора доз β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности по результатам крупномасштабных плацебо-контролируемых
Исследований
A-V блокада II степени и выше;
Тяжелый облитерирующий эндартериит.
Абсолютно показанным является назначение β-адреноблокаторов пациентам с ХСН и СД 2-го типа. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются при наличии сахарного диабета. Применение некардиоселективного и адреноблокатора с дополнительными свойствами 04 -адреноблокатора карведилола у таких пациентов может являться средством выбора за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину (степень доказанности А).
Результаты исследования SENIORS с применением βl -селективного β-адреноблокатора небиволола, продемонстрировавшие небольшое, но достоверное суммарное снижение частоты госпитализаций и смертей у больных ХСН старше 75 лет, позволило рекомендовать небиволол для лечения больных ХСН старше 70 лет.
Дозы β-ареноблокаторов для лечения больных ХСН, закрепленные Национальными Рекомендациями ВНОК И ОССН, представлены в таблице 5.10.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 31 -
пероральный (внутрь, per os)\
ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-
кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положительных черт:
они просты и удобны для больного;
вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);
вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект наступает через 1-2 мин.
Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые
кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2 ) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 32 -
(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).
Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (кишечнорастворимые лекарственные формы).
На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло- каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).
В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распределились по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.
Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 33 -
При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу- дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизируются в стенке кишечника.
Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.
Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 34 -
биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые преимущества перед парентеральными путями введения, а именно является наиболее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у некоторых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение. Введение лекарственных средств впрямую кишку (ректально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введения (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.
Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раздражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.
Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и полисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не всасываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).
Б. Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относятся:
внутривенный;
внутриартериальный;
интрастернальный;
внутримышечный;
подкожный;
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 35 -
внутрибрюшинный;
под оболочки мозга; и некоторые другие.
Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества
сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.
В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).
Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.
В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические растворы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.
Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.
Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхненаружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 36 -
Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить субарахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканейи оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.
Ингаляционное введение (от лат.inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 37 -
Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.
Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является нежелательным.
Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).
1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.
Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активного транспорта.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 38 -
Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении мозговых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бензилпенициллина для лечения бактериального менингита).
Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из организма матери в организм плода.
Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.
Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.
1.3. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривенного наркоза,
Тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.
Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 39 -
Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:
ЛВ + белок <=> комплекс ЛВ-белок.
Комплексы вещество - белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.
Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.
Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, которые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое действие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одновременно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанного с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.
1.4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что
ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 40 -
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:
несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
синтетические реакции (конъюгация).
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).
RH + 02 + НАДФН + Н+ -> ROH + Н2 0 + НАДФ+ , где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).
Понятие «фармакокинетика» включает:
$Всасывание лекарственных веществ (ЛВ).
$Распределение ЛВ по органам и тканям.
$Депонирование ЛВ в организме.
$Биотрансформацию ЛВ.
$Выведение ЛВ из организма.
Введение лекарственных средств через пищеварительный тракт обозначают термином:
$Энтеральное введение.
Введение лекарственных средств, минуя пищеварительный тракт, обозначают термином:
$Парентеральное введение.
Энтеральные пути введения лекарственных средств:
$Сублингвально.
$Трансбуккально.
$В двенадцатиперстную кишку.
$Ректально.
Парентеральные пути введения лекарственных средств:
$Подкожно.
$Внутримышечно.
$Внутриартериально.
$Внутривенно.
$Трансдермально.
Для введения лекарственных веществ внутрь характерны:
$Зависимость всасывания слабых электролитов от рН среды.
$Зависимость всасывания веществ от содержимого и моторики ЖКТ.
$Всасывание лекарственных веществ в воротную вену.
$Элиминация при первом прохождении через печень.
Внутримышечно можно вводить:
$Изотонические растворы.
$Масляные растворы.
Взвеси веществ нельзя вводить:
$Внутривенно.
$Внутриартериально.
Под оболочки мозга.
Лекарственные вещества всасываются непосредственно в системный кровоток при введении:
$Сублингвально.
$Трансбуккально.
В вену нельзя вводить:
$Суспензии.
$Масляные растворы.
Лекарственные препараты должны быть стерильными при введении:
$Подкожно.
$Внутримышечно.
$Внутривенно.
$Под оболочки мозга.
При сублингвальном и трансбуккальном введении лекарственные вещества:
$Начинают действовать быстрее, чем при введении внутрь.
$Попадают в системный кровоток, минуя печень.
$Всасываются путем пассивной диффузии.
Всасывание лекарственных веществ из полости рта может быть ограничено вследствие:
$Небольшой величины всасывающей поверхности.
$Гидрофильности соединений.
Основной механизм всасывания лекарственных веществ в пищеварительном тракте:
$Пассивная диффузия.
Пассивная диффузия липофильных веществ через мембраны клеток определяется:
$Степенью липофильности вещества.
$Трансмембранным градиентом концентрации вещества.
$Величиной всасывающей поверхности.
$Толщиной мембраны
Всасывание лекарственных веществ из кишечника против градиента концентрации может обеспечиваться:
$Активным транспортом.
Активный транспорт лекарственных веществ через мембраны:
$Требует затраты энергии.
$Специфичен по отношению к определенным веществам.
$Является насыщаемым процессом.
*1 8
Основные механизмы всасывания лекарственных веществ при подкожном и внутримышечном введении:
$Пассивная диффузия.
$Фильтрация через межклеточные промежутки.
* 19
#1 Всасывание лекарственных веществ путем фильтрации:
$Характерно для гидрофильных веществ.
$Зависит от величины межклеточных промежутков.
Всасывание из ЖКТ слабых электролитов при повышении степени их ионизации:
$Ослабляется.
*2 1
Всасывание слабых кислот из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:
$В кислую сторону.
Всасывание слабых оснований из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:
$В щелочную сторону.
*2 3
При внутримышечном введении хорошо всасываются:
$Как липофильные, так и гидрофильные соединения.
При внутримышечном введении гидрофильные полярные соединения:
$Хорошо всасываются в кровь.
*2 5
При подкожном и внутримышечном введении лекарственные вещества всасываются в основном путем:
$Пассивной диффузии.
$Фильтрации через межклеточные промежутки.
*2 6
Путем фильтрации через межклеточные промежутки всасываются:
$Гидрофильные соединения.
*2 7
При ингаляционном введении лекарственные вещества:
$всасываются путем пассивной диффузии.
$непосредственно всасываются в системный кровоток.
* 28
Через гистогематические барьеры из крови в ткани легче проникают:
$Неионизированные молекулы слабых электролитов.
Более равномерно распределяются в организме:
$Липофильные соединения.
Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови:
$Относится к процессу депонирования лекарственных веществ.
$Является конкурентным процессом (одно вещество может вытеснять другое из связи с белком).
$Пролонгирует действие лекарственных веществ.
Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:
$ Не проникают через эндотелий сосудов.
$Высвобождаются из связи с белками при снижении концентрации свободного вещества в крови.
$Являются депо данного лекарственного вещества в крови.
*3 2
Лекарственные вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови:
$Действуют более продолжительно.
*3 3
Как связывание с белками плазмы крови влияет на почечную экскрецию лекарственных веществ?
$Замедляет.
*3 4
К процессам метаболической трансформации относятся:
$Гидролиз.
$Восстановление.
$Окисление.
К процессам конъюгации относятся:
$Ацетилирование.
$ Образование соединений с глюкуроновой кислотой.
$Метилирование.
*3 6
Преимущественная направленность процесса биотрансформации лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов:
$Повышение полярности.
$Повышение гидрофильности.
*3 7
Микросомальные ферменты печени воздействуют преимущественно на:
$Липофильные соединения.
* 38
Микросомальные ферменты печени воздействуют на липофильные соединения, потому что:
$Липофильные вещества легко проникают через мембраны гепатоцитов.
* 39
$Может происходить образование активных метаболитов.
*4 0
При биотрансформации лекарственных веществ:
$Может происходить образование более токсичных веществ.
*4 1
Метаболиты и конъюгаты лекарственных веществ, по сравнению с исходными веществами, как правило:
$Более гидрофильны.
$Менее токсичны.
*4 2
Биотрансформация лекарственных веществ обычно приводит к образованию метаболитов и конъюгатов, которые:
$Хуже реабсорбируются в почечных канальцах.
$Быстрее выводятся из организма.
*4 3
Скорость биотрансформации лекарственных веществ снижена:
$У детей в первые месяцы жизни.
$У лиц пожилого возраста.
$При заболеваниях печени.
$При применении ингибиторов микросомальных ферментов печени.
*4 4
Скорость биотрансформации большинства лекарственных веществ увеличивается:
$При индукции микросомальных ферментов печени.
$При увеличении скорости печеночного кровотока.
*4 5
Выделение большинства лекарственных веществ и продуктов их биотрансформации из организма происходит преимущественно:
$Через почки.
$С желчью в просвет кишечника.
*4 6
Лекарственные вещества могут выделяться:
$Потовыми железами.
$Слезными железами.
$Слюнными железами.
$Молочными железами.
$Бронхиальными железами.
Газообразные лекарственные вещества выделяются преимущественно:
$Через легкие.
В почечных канальцах хорошо реабсорбируются:
$Неполярные липофильные соединения.
* 49
Почками эффективнее выводятся:
$Полярные гидрофильные соединения.
Пассивная реабсорбция в почечных канальцах характерна для:
$Неполярных липофильных соединений.
Почечная экскреция слабых электролитов при повышении их ионизации:
$Увеличивается.
Для ускорения выведения почками слабокислых соединений реакцию первичной мочи необходимо изменить:
$В щелочную сторону.
Для ускорения выведения почками слабых оснований реакцию первичной мочи необходимо изменить:
$В кислую сторону.
В почках ограничена фильтрация:
$Веществ, связанных с белками плазмы крови.
Липофильные вещества по сравнению с гидрофильными:
$Хорошо всасываются при энтеральном введении.
$Более равномерно распределяются в органах и тканях.
$Легко подвергаются реабсорбции в почках.
Полярные лекарственные вещества:
$Плохо проходят через гистогематические барьеры.
$Быстро выводятся почками в неизмененном виде.
Понятие биодоступность определяется как:
$Часть введенной дозы лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока.
Биодоступность лекарственного вещества при введении внутрь в основном зависит от:
$Степени всасывания вещества в ЖКТ.
$Элиминации вещества при первом прохождении через печень
Период полуэлиминации (период полужизни) определяется как:
$Время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%.
$Неполярные липофильные вещества хорошо всасываются из ЖКТ.
$Основной механизм всасывания лекарственных веществ из ЖКТ - пассивная диффузия.
Отметьте правильные утверждения:
$Неполярные липофильные вещества всасываются с поверхности кожи и слизистых оболочек путем пассивной диффузии.
$Всасывание полярных гидрофильных веществ с поверхности кожи и слизистых оболочек затруднено.
Отметьте правильные утверждения:
$Основные пути всасывания лекарственных веществ при подкожном и внутримышечном введении - пассивная диффузия и фильтрация.
$Липофильные вещества могут всасываться путем пассивной диффузии при всех путях введения.
$Гидрофильные вещества хорошо всасываются при подкожном и внутримышечном введении.
Отметьте правильные утверждения:
$Липофильные вещества в отличие от гидрофильных лучше всасываются из ЖКТ и равномерно распределяются в организме.
$Гидрофильные вещества в отличие от липофильных хуже всасываются из ЖКТ и не проникают через гисто-гематические барьеры.
Отметьте правильные утверждения:
$Метаболиты и конъюгаты липофильных веществ быстрее выводятся почками, чем исходные соединения.
$В результате биотрансформации лекарственных веществ может происходить образование активных соединений.
Отметьте правильные утверждения:
$В результате биотрансформации фармакологическая активность некоторых лекарственных веществ повышается.
$Пролекарство - это фармакологически неактивное вещество, которое в результате биотрансформации превращается в активное соединение.
Отметьте правильные утверждения:
$Депонирование лекарственного вещества в крови обусловлено, как правило, его связыванием с белками плазмы крови.
$Вещества, связанные с белками плазмы крови, не оказывают действие на органы и ткани.
Отметьте правильные утверждения:
$Слабокислые соединени могут всасываться из желудка.
$Слабые основания всасываются из кишечника легче, чем слабые кислоты.
$Степень ионизации слабых электролитов при определенных значениях рН зависит от их константы ионизации.
Отметьте правильные утверждения:
$Для ускорения выведения слабых кислот рН почечного фильтрата необходимо увеличивать.
$Для ускорения выведения слабых оснований рН почечного фильтрата необходимо снижать.
Отметьте правильные утверждения:
$Понятие "элиминация" включает биотрансформацию и экскрецию лекарственных веществ.
Константа скорости элиминации первого порядка показывает:
$Какая часть от имеющегося в организме количества вещества элиминируется из организма в единицу времени.
биотрансформации и экскреции.
Площадь под кривой, отражающей изменение концентрации вещества в плазме крови во времени:
$Прямо пропорциональна количеству вещества, достигшему системного кровотока.
$Используется при расчете биодоступности вещества.
Параметр «кажущийся объем распределения» показывает:
$В каком объеме жидкости должно равномерно распределиться вещество, чтобы его концентрация равнялась концентрации вещества в плазме крови.
* 73
Параметр «кажущийся объем распределения» лекарственного вещества:
$Дает представление об относительном распределении вещества между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной и внутриклеточной жидкостями).
* 74
Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 3 литрам, то данное вещество:
$Не выходит за пределы кровеносного русла.
* 75
Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 40 литрам, то данное вещество:
$Липофильное соединение.
$Хорошо проникает через клеточные мемраны.
$Относительно равномерно распределяется в организме.
* 76
Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества - 15 литров, то данное вещество:
$Гидрофильное соединение.
$Распределяется только в крови и интерстициальной жидкости.
* 77
Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 1000 литров, то данное вещество:
$Депонировано в тканях.
* 78
При отравлении веществом, объем распределения которого 2500 литров, проведение гемодиализа:
$Эффективно.
*7 9
Интенсивное связывание лекарственного вещества с белками плазмы крови:
$Может уменьшить объем распределения лекарственного вещества.
* 80
Интенсивное связывание лекарственного вещества с тканями:
$Увеличивает объем распределения лекарственного вещества.
$Замедляет элиминацию лекарственного вещества.
$Может вызвать эффект последействия
* 81
Элиминация, соответствующая кинетике 1-го порядка характеризуется:
$Элиминацией определенной фракции вещества в единицу времени.
$Зависимостью скорости элиминации от концентрации лекарственного вещества в крови.
Системный клиренс характеризует:
$Скорость освобождения организма от лекарственного вещества.
* 83
На системный клиренс лекарственного вещества влияют:
$Скорость биотрансформации.
$Скорость экскреции.
* 84
Скорость освобождения организма от лекарственного вещества путем биотрансформации определяется как:
$Метаболический клиренс.
*8 5
Основная составляющая метаболического клиренса – это:
$Печеночный клиренс.
Печеночный клиренс может определять:
$Величину как метаболического, так и экскреторного клиренса.
*8 7
Скорость внутривенного капельного введения лекарственного вещества определяет:
$Величину стационарной концентрации лекарственного вещества в крови.
*8 8
Диапазон терапевтических концентраций лекарственного вещества в крови ограничен:
$Минимальной эффективной концентрацией.
$Максимальной безопасной концентрацией.
*8 9
Время достижения стационарной концентрации лекарственного вещества в крови зависит от:
$Величины периода полуэлиминации лекарственного вещества.
Вопросы логического редактора
$В щелочной среде слабые основания мало ионизируются,
$поэтому они легче диффундируют из кишечника, чем из желудка.
Поэтому они легче диффундируют из желудка, чем из кишечника.
Путем пассивной диффузии через мембраны проникают полярные соединения.
$Путем пассивной диффузии через мембраны проникают неполярные соединения.
Через мембраны проникает ионизированная часть слабых электролитов.
$Через мембраны проникает неионизированная часть слабых электролитов.
Пассивная диффузия слабых электролитов прямо пропорциональна степени их ионизации.
$Пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.
Пассивная диффузия слабых электролитов прямо пропорциональна их молекулярной массе.
В кислой среде слабые основания мало ионизируются,
$В кислой среде слабокислые соединения мало ионизируются,
Поэтому они легче диффундируют из кишечника, чем из желудка.
$поэтому они легче диффундируют из желудка, чем из кишечника.
$Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо снизить рН мочи.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.
Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.
Липофильные неполярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.
$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.
Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.
$Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.
Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.
Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.
$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.
Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.
Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.
$Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо снизить рН мочи.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.
В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.
Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,
$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.
Липофильные неполярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.
Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.
$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.
Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.
Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.
Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.
$Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи повышают.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.
Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.
Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.
$Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в кислую сторону.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.
Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.
Подробности
Общая фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.
Пути введения лекарственных средств
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.
Различают:
1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)
При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.
Под язык (сублингвально)
Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.
Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.
Через рот (per os)
Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.
Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.
Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.
Ректально (per rectum)
Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.
Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.
2) парентеральные пути введения
Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.
Подкожный
Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.
Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.
Внутримышечное
Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.
В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.
Внутривенно
Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.
В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!
Внутриартериально
Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.
Интрастернальный
Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.
Внутрибрюшинный
Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.
Ингаляционно
Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.
Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.
Трансдермально
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.
Интраназально
Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.
Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.
Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.
Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита
Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:
pH = pKa+-для оснований
Ионизация оснований происходит путем их протонирования
Степень ионизации определяется так
pH = pK а +-для кислот
Ионизация кислот происходит путем их протонирования.
НА = Н + + А -
Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.
Механизмы всасывания веществ
Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:
Пассивной диффузии
В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.
Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.
Активного транспорта
Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.
Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Облегченной диффузии
Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоза
Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
Фильтрации
Через поры мембран.
Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.
Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:
а) величины межклеточных промежутков
б) величины молекул веществ
1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.
2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).
3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).
Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.
4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.
Биодоступность. Пресистемная элиминация.
В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».
В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.
Элиминация – биотрансформация + экскреция
Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.
Биоэквивалентность
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:
Время достижения пиковой концентрации
Максимальная концентрация в плазме крови
Величина фармакологического эффекта
Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.
Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Распределение лекарственных веществ.
При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).
Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.
Гематоофтальмический барьер
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.
Плацентарный
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d
Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.
Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.
2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.
3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.
Биотрансформация
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.
Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают два основных вида биотрансформации:
1) метаболическая трансформация
Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.
2) конъюгация
Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.
Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!
Различают также :
-специфическую биотрансформацию
Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.
-неспецифическую биотрансформацию
Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.
В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.
Выведение (экскреция)
Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.
-с мочой
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.
Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.
Вещества могут замедлять выведение друг друга.
Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.
Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.
- с желчью
Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).
- с секретами разных желез
Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.
Элиминация
Биотрансформация + экскреция
Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).
Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.
Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%
Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.
Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.
Различают почечный, печеночный и общий клиренс.
При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]
Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.
V u - скорость мочеотделения.
Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el
Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.
