Синдром цитолиза
Синдром цитолиза или синдром нарушения целостности гепатоцитов, обусловлен нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур или некрозом гепатоцитов с выходом в плазму ферментов. При этом в плазме крови определяются повышенные уровни билирубина (за счет обеих фракций), АЛТ, АСТ, ЛДГ5, альдолазы, α-глутатион- S-трансферазы, железа, витамина В12, глутамат-дегидрогеназы (ГлДГ), сорбит- дегидрогеназы (СДГ), орнитин-карбамоилтрансферазы (ОКТ). Последние три показателя, являясь печено-специфическими ферментами, тем не менее, в рутинную клиническую практику не внедрены. Наиболее часто в клинической практике определяется активность аминотрансфераз, однако специфичность и чувствительность данных показателей не особенно высока. Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) – цитоплазматический фермент, катализирует перенос аминогруппы от аланина на α-кетоглутарат с образованием пировиноградной кислоты и глутаминовой кислоты (в присутствии пиридоксальфосфата). Её активность наиболее высока в печени, меньшая – в сердце, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, селезенке, легких, эритроцитах. Активность в сыворотке крови у женщин несколько ниже, чем у мужчин. Учитывая тот факт, что данный фермент содержится в цитоплазме различных типов клеток, его уровень в крови возрастает при самых разных процессах, сопровождающихся гибелью клеток. При заболеваниях печени АЛТ является более специфичным маркером, чем ACT. В острых случаях активность фермента в сыворотке может превышать нормальные значения в 50-100 и более раз. При остром вирусном гепатите повышение АЛТ происходит ещё до развития клинической картины в 8 продромальный период (за 5 дней до желтухи – у 50% больных, за 2 дня – у 90%). При безжелтушной форме АЛТ также повышается. При хронических гепатитах (особенно вирусном гепатите С) не всегда прослеживается корреляции между уровнем АЛТ (АСТ) и выраженностью морфологических изменений в печени (при высокой гистологической активности уровни аминотрансфераз остаются в пределах нормальных значений). По уровню АЛТ (и, в меньшей степени, АСТ) судят о биохимической активности заболевания печени. Повышение показателя в 1,5-3 раза от верхней границы нормы свидетельствует о минимальной активности процесса, в 4-10 раз – об умеренной, более 10 раз – о высокой биохимической активности. В связи с тем, что активность АЛТ в кардиомиоцитах значительно ниже активности ACT, при инфаркте миокарда уровень АЛТ увеличивается в значительно меньшей степени, чем ACT. При неосложненных инфарктах миокарда уровни АЛТ могут быть лишь слабо увеличены или в пределах нормы. Увеличение содержания АЛТ в сыворотке при инфаркте миокарда может указывать на развитие застойных явлений в печени. Причины повышения АЛТ: - некроз печеночных клеток любой этиологии (вирусный гепатит, токсическое поражение печени и др.); - лечение гепатотоксическими препаратами (психотропные средства, анаболические стероиды, контрацептивы, салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты, средства для наркоза); - цирроз печени; - рак печени (первичный и метастатический); - жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); - механическая желтуха (вторичный холестатический гепатит); - хронический алкоголизм, алкогольная болезнь печени; - тяжёлый панкреатит; - обширный инфаркт миокарда; 9 - миокардит; - правожелудочковая сердечная недостаточность; - обширная травма с повреждением мышечной ткани; - миозит; - мышечная дистрофия; - шок, гипоксия (например, астматический статус); - тяжелые ожоги; - гемолитические заболевания (при внутрисосудистом гемолизе). Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) – цитоплазматический фермент, катализирует перенос аминогруппы от аспарагиновой кислоты на α- кетоглутарат с образованием щавелевоуксусной и глутаминовой кислот (в присутствии пиридоксальфосфата). Наиболее высокая активность выявляется в сердце, печени, скелетной мускулатуре, нервной ткани и почках, меньшая – в поджелудочной железе, селезенке, легких. В клетках представлена митохондриальной (2/3) и цитоплазматической (1/3) фракциями. В миокарде у здоровых людей активность ACT примерно в 10 000 раз выше, чем в сыворотке крови. Так как АЛТ локализуется в цитоплазме, а ACT – преимущественно в митохондриях, то при заболеваниях печени АСТ повышается в меньшей степени, чем АЛТ. Значительное повышение АСТ свидетельствует о более тяжелом повреждении гепатоцита. При инфаркте миокарда АСТ – один из ранних маркеров повреждения сердечной мышцы (повышается у 93-98% больных в пределах 2-20 норм), однако специфичность его не высока. Уровень ACT в сыворотке крови возрастает через 6-8 часов после начала болевого приступа, пик приходится на 18-24 часа, активность снижается до нормальных значений на 4-5 день. Нарастание активности фермента в динамике может свидетельствовать о расширении очага некроза, вовлечении в патологический процесс других органов и тканей, например, печени. 10 Значения ACT (и иногда АЛТ) при прогрессивной мышечной дистрофии и дерматомиозитах достигают 8-кратного превышения верхней границы референтных значений (при других видах мышечных заболеваний, особенно с нейрогенным источником активность ферментов обычно находится в пределах нормы). Легочная эмболия может приводить к повышению уровня ACT в 2-3 раза. Умеренное увеличение активности (в 2-5 раз от верхней границы нормы) отмечается при острых панкреатитах, повреждении мышц при ушибах, а также при гангрене и гемолитических заболеваниях (активность ACT в эритроцитах примерно в 15 раз выше, чем в сыворотке крови, поэтому внутрисосудистый гемолиз эритроцитов вызывает повышение активности ACT). Следует отметить, что интенсивные мышечные упражнения с чрезмерной нагрузкой также могут вызвать преходящее увеличение активности ACT в сыворотке крови. Существуют определенные половые различия в уровне активности ACT, активность фермента в сыворотке крови у женщин несколько ниже, чем у мужчин. Причины повышения АСТ: - инфаркт миокарда; - острый ревмокардит; - тромбоз легочной артерии; - кардиохирургические вмешательства, ангиокардиография; - тяжелый приступ стенокардии; - гепатиты различной этиологии (вирусные, токсические, алкогольные); - холестаз; - рак печени (первичный и метастатический); - травмы скелетных мышц; - миопатии; - острый панкреатит. 11 Нередко в клинической практике для дифференциальной диагностики заболеваний печени и миокарда используется коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ к АЛТ), который в норме равен 0,8-1,33. Так как при болезнях печени преимущественно повышается АЛТ, этот коэффициент снижается до 0,2-0,5. При патологии сердца, напротив, повышение АСТ преобладает и коэффициент де Ритиса повышается. Однако для точной дифференциальной диагностики этот простой показатель не пригоден, так как нередко при алкогольном поражении печени (алкогольный гепатит, цирроз печени) и неалкогольной жировой болезни печени также преобладает повышение АСТ и коэффициент де Ритиса составляет 2,0-4,0 и более. В тяжелых случаях поражения печени, обычно в терминальной стадии печеночной недостаточности, активность ферментов плазмы крови может оказаться нормальной или даже сниженной вследствие резкого нарушения синтеза ферментов гепатоцитами. При этом нередко наблюдается так называемая билирубин-ферментативная диссоциация: нормальный или сниженный уровень активности АЛТ и АСТ и повышение уровня билирубина. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) катализирует обратимую реакцию окисления L-лактата в пируват. ЛДГ – цитоплазматический цинксодержащий фермент, обнаруживающийся практически во всех органах и тканях человека, концентрация его внутри клеток намного выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая активность отмечается в почках, печени, сердце, скелетных мышцах, поджелудочной железе, клетках крови (разные ткани различаются по изоферментному составу ЛДГ). В тканях с преимущественно аэробным обменом веществ (сердце, мозг, почки) наибольшей ЛДГ-активностью обладают изоферменты ЛДГ1 и ЛДГ2. В легочной ткани – ЛДГ3. В тканях с выраженным анаэробным обменом веществ (печень, скелетные мышцы) преобладают изоферменты ЛДГ4 и ЛДГ5. В сыворотке крови здорового человека постоянно обнаруживают все пять 12 изоферментов ЛДГ. Имеется закономерность в отношении активности изоферментов ЛДГ: активность ЛДГ2 > ЛДГ1 > ЛДГ3 > ЛДГ4 > ЛДГ5. При патологии клиническое значение имеет определение именно изоферментов ЛДГ У детей сывороточная активность фермента выше, чем у взрослых; с возрастом активность ЛДГ плавно снижается. Повышенная активность ЛДГ в физиологических условиях наблюдается после интенсивных физических нагрузок, у новорожденных детей, беременных женщин. При патологии повышение ЛДГ может наблюдаться при инфаркте миокарда, умеренное увеличение – при миокардитах и сердечной недостаточности с застойными явлениями в печени. При стенокардии и перикардитах содержание ЛДГ, как правило, в пределах нормы. Практически все случаи достаточно выраженного гемолиза вызывают повышение ЛДГ. Умеренное повышение ЛДГ наблюдается при заболеваниях печени (менее выраженное, чем повышение аминотрансфераз), а также примерно у трети пациентов с заболеваниями почек, особенно при наличии тубулярного некроза или пиелонефрита. Повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови обнаруживается у большинства пациентов со злокачественными заболеваниями. Особенно высокие величины активности фермента связаны с болезнью Ходжкина и злокачественными заболеваниями брюшной полости и легких. Умеренное повышение ЛДГ наблюдается при лейкемии. Увеличенные концентрации фермента находят у пациентов с прогрессивной мышечной дистрофией, особенно на ранней и промежуточной стадиях заболевания. Повышенные уровни ЛДГ отмечают при легочной эмболии. Альдолаза. Активность альдолазы (фруктозо-1,6-дифосфат-альдолазы) повышается при многих патологических состояниях, сопровождающихся 13 повреждением и разрушением клеток. Наибольшей специфичностью при повреждении гепатоцитов обладает изофермент альдолазы типа В, поскольку в организме он содержится только в печени и в норме в крови не определяется. К сожалению, в клиническую практику определение альдолазы и ее изоферментов до настоящего времени не вошло. Альфа-глутатион-S-трансфераза – фермент системы глутатиона. В клиническую практику определение его активности до настоящего времени также практически не внедрено, несмотря на то, что диагностическая ценность этого маркера цитолиза существенно выше, чем у аминотрансфераз. Так, у больных хроническим вирусным гепатитом С в стадии активной репликации с нормальным уровнем аминотрансфераз (а это почти треть всех больных) α- глутатион-S-трансфераза была повышена, имелась корреляционная связь с выраженностью морфологических изменений в печени (в отличие от АЛТ, АСТ). Сывороточное железо может быть повышено при синдроме цитолиза, так как в гепатоците железо депонируется. Если его уровень повышен одновременно с повышением аминотрансфераз, то это можно считать проявлением цитолитического синдрома. Если же отмечается повышение сывороточного железа при нормальном уровне аминотрансфераз, то необходимо искать другую причину (например, первичный гемохроматоз, вторичная перегрузка железом и др.). В этой ситуации необходимо дополнительно исследовать феррокинетику (показатели трансферрина, ферритина, ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки крови), рассчитать коэффициент насыщения трансферрина железом, при необходимости – провести морфологическое исследование печени.
Синдром холестаза
Синдром холестаза обусловлен как нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев (внутрипеченочный холестаз), так и нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам вследствие их обтурации (внепеченочный холестаз). Для обеих форм холестаза характерны следующие биохимические изменения: - повышение активности щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) и некоторых других экскреторных ферментов (лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы и др.); - гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, β-липопротеидов, желчных кислот; - гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого билирубина). Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Расположена на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Изоферменты ЩФ обнаружены в стенках желчных протоков (внутри- и внепеченочных); в остеобластах; в слизистой оболочке кишечника; в плаценте и лактирующей молочной железе. Так как в клинической практике определяется суммарная активность ЩФ, а не изоферментов, её повышение далеко не всегда свидетельствует о повреждении печени. Для подтверждения печеночного происхождения ЩФ она должна быть повышена одновременно с другими маркерами холестаза (ГГТ, лейцинаминопептидазой и др.). Причинами повышения «печеночной» ЩФ являются холестаз любой этиологии и локализации (внутрипечёночный – гепатит, цирроз; внепечёночный – механическая желтуха), алкогольная болезнь печени, холестатические лекарственные поврежедения печени (тетрациклин, парацетамол, фенацетин, 6-меркаптопурин, салицилаты и др.). Резкое 15 повышение ЩФ иногда можно расценивать как онкомаркер (наблюдается у 90% больных первичной ГЦК и при метастазах в печень). При нормальном уровне ЩФ наличие холестаза сомнительно. «Костная» ЩФ продуцируется остеобластами в местах интенсивного формирования кости (у детей щелочная фосфатаза повышена до периода полового созревания) или резорбции (у женщин в постменопаузе). Увеличение активности костной фракции ЩФ сопровождает заживление переломов, рахит любой этиологии, болезнь Педжета, болезнь Гоше, костные изменения, связанные с гиперпаратиреозом, остеогенную саркому, метастазы рака в кости, миеломную болезнь, лимфогранулематоз с поражением костей. Причиной повышения ЩФ за счёт кишечной фракции могут являться язвенный колит, регионарный илеит (болезнь Крона), кишечные бактериальные инфекции, опухоли кишечника. Плацентарная фракция ЩФ повышена при нормально протекающей беременности (умеренное повышение, нормализация – через несколько недель или месяцев после родов). При преэклампсии (вследствие повреждения плаценты) отмечается очень выраженное повышение ЩФ. Низкая активность ЩФ у беременных – признак недостаточности развития плаценты. У женщин, принимающих противозачаточные препараты, содержащие эстрогены и прогестерон, может развиться холестатическое повреждение печени и, как следствие, повышается активность ЩФ (за счёт печеночной фракции). Другие причины повышения активности ЩФ: - тиреотоксикоз, - внепечёночный сепсис, - цитомегаловирусная инфекция у детей, - инфаркт легкого, - инфаркт почки - инфекционный мононуклеоз (на первой неделе заболевания повышается у половины больных), - нарушение питания (недостаток кальция и фосфатов в пище). 16 Низкий уровень ЩФ отмечается при гипотиреозе, цинге, выраженной анемии, квашиоркоре, врожденной гипофосфатаземии. Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) – микросомальный фермент, участвующий в обмене аминокислот. Наибольшая активность отмечается в почках (в 7000 раз выше, чем в сыворотке), печени (в 200-500 раз выше, чем в сыворотке) и поджелудочной железе. Незначительная активность ГГТ зарегистрирована в кишечнике, мозге, сердце, селезенке, простате. У новорожденных и детей до 6 месяцев, в связи с особенностями метаболизма, уровни ГГТ выше «взрослых» в 2-4 раза. Начиная с подросткового возраста, референтные значения активности ГГТ для женщин на 20-25% ниже, чем для мужчин. Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система, и увеличение значений ГГТ в сыворотке – наиболее чувствительный лабораторный показатель при заболеваниях гепатобилиарной системы (маркер холестаза в совокупности с другими маркерами). Активность ГГТ сыворотки возрастает при всех формах заболеваний печени. Она наиболее высока в случаях обструктивных поражений печени (внутри- или подпеченочной закупорке желчевыводящих путей), достигая повышения в 5-30 раз от нормальных значений. В связи с тем, что ГГT содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления могут стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др. лекарственные средства. 17 Кроме того, индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться у курильщиков, при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и при постоянном употреблении низких доз алкоголя (даже без развития алкогольного повреждения печени). При алкогольной болезни печени (особенно остром алкогольном гепатите, развивающемся на фоне многодневного запоя) ГГТ повышается в бόльшей степени, чем другие показатели повреждения печени. При острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы активность ГГТ может превышать норму в 5-15 раз. ГГТ не повышается при заболеваний костей, при беременности, у детей старше 1 года (т.е. когда повышена ЩФ), поэтому для диагностики холестаза необходимо обязательно параллельно определять ЩФ и ГГТ. Изолированное повышение ГГТ (без ЩФ) может наблюдаться: - на начальных этапах токсического повреждения печени (алкоголь, наркотики, лекарственные вещества, яды и т.д.); - при гипоксическом повреждении печени (оксидативный стресс, например при диабетическом кетоацидозе); - при опухолевом поражении печени (первичный и метастатический рак) – изменения активности ГГТ наблюдаются ранее и более выражены, чем активности других ферментов; - при злокачественных заболеваниях предстательной железы (в простате высока активность ГГТ). 5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, содержащийся во многих тканях (печень, мышцы, легкие, почки, щитовидная железа). В печени 5-НТ наиболее активна в желчных канальцах, синусоидах и купферовских клетках. Повышение активности обычно обусловлено холестазом. В клинической практике определяется редко. 18 Лейцинаминопептидаза (ЛАП) в самых высоких концентрациях содержится в печени, почках и тонкой кишке. Её активность в сыворотке крови повышается, главным образом, при болезнях поджелудочной железы и всех формах внутри- и внепеченочного холестаза. Холестерин может рассматриваться как маркер холестаза только при его одновременном повышении с другими маркерами (билирубин, ЩФ, ГГТ и др.). При выраженном холестазе его уровень может повышаться до 18-25 и даже выше ммоль/л, превышая верхний порог определения. Изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о холестазе. В то же время, холестерин синтезируется в печени и в случае тяжелой печеночно-клеточной недостаточности даже выраженный холестаз не сопровождается повышением холестерина (а чаще отмечается даже его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома). Желчные кислоты являются надежным маркером холестаза любой этиологии, особенно длительного (билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, лекарственный гепатит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, первичная гепатоцеллюлярная карцинома, вирусный гепатит, острый холецистит с холангитом и др.). Другой причиной повышения концентрации желчных кислот в крови может являться употребление их извне в виде лекарственных препаратов (например, с литолитической целью при желчнокаменной болезни). С накоплением в тканях желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть различной – от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего, даже приводящего к суициду (например, при первичном билиарном циррозе печени). К сожалению, в клинической практике в настоящее время практически не используются.
Обусловлен сдвигами в жёлчевыделительной функции печёночных клеток с нарушением образования жёлчной мицеллы и поражением мельчайших жёлчных ходов при внутрипечёночном холестазе . Внепечёночный холестаз связан с механическими препятствиями для нормального оттока жёлчи во внепечёночных жёлчных путях.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома холестаза :
Повышение активности экскреторных ферментов:
ЩФ, ЛАП, 5′-нуклеотидазы, ГГТП.
2. Гиперхолестеринемия, рост величин фосфолипидов (ФЛ), ТАГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), солей жёлчных кислот.
3. Гипербилирубинемия за счёт связанной фракции.
4. Уменьшение концентрации альбуминов и умеренное увеличение содержания α-2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови.
В таблице 5 приведены комбинации лабораторных тестов, наиболее часто используемые для дифференциальной диагностики холестаза.
Таблица 5. Формы холестаза
Примечание: - увеличивается.
При заболеваниях печени важное диагностическое значение имеет определение активности щелочной фосфатазы , которая отщепляет остаток фосфорной кислоты от её органических эфиров. Это гетерогенный фермент, который представлен различными изомерами.
При ОВГ отмечается умеренное повышение содержания ЩФ, максимальный рост её характерен для синдрома холестаза.
Другой гетерогенный энзим лейцинаминопептидаза (ЛАП), гидролизующий N-концевые остатки аминокислот в белках, локализуется вцитоплазме клеток печени, проксимальных канальцев почек и энтероцитов. Отдельные изоферменты ЛАП локализуются в плаценте и других органах.
При вирусном гепатите активность ЛАП, как и аминотрансфераз, усилена уже в продромальном периоде (и в 100 раз может превышать верхнюю границу физиологического уровня). Нормализация её происходит позднее, чем трансаминазного теста. Этот параметр используется для раннего выявления инфекционного гепатита, контроля за его течением, установления особенностей заболевания и эффективности проводимой терапии.
В последние годы внимание исследователей привлекает γ-глутамил-транспептидаза (ГГТП) – мембраносвязанный гликопротеин, катализирующий перенос аминокислот через клеточную мембрану. Активность фермента в плазме обусловлена выходом его из печени (у здоровых людей она низка - от 0 до 20 ед).
Доказано, что ГГТП регулирует уровень глутатиона в тканях и опосредованно влияет на биосинтез белка. Указанный энзим содержится в основном в мембранах тех клеток, которые обладают высокой секреторной, экскреторной и (ре)-абсорбционной способностью. Это эпителий, выстилающий жёлчные пути, клетки экзокринной ткани и выводных протоков поджелудочной железы, ворсинчатый эпителий тонкой кишки. У взрослых людей зарегистрирована высокая активность ГГТП только в гепатоцитах периферической зоны, богатых билиарными эпителиальными клетками; у новорождённых – во всей ткани печени.
ГГТП является гетерогенным ферментом, имеет изоформы и при различных видах патологии образует агрегаты и комплексы с липидами и протеинами.
При эпидемическом гепатите в 90% случаев наблюдается повышение цифр ГГТП (превосходит норму в 5-6 раз) наряду с активным ростом активности лейцинаминопептидазы и щелочной фосфатазы. Подобная ситуация начинает фиксироваться с момента падения уровня трансаминазного теста. У практически выздоровевших от ОВГ величина показателя ГГТП сохраняется в пределах физиологических границ.
В дифференциальной диагностике желтух для практического врача исследование активности γ-глутамилтранспептидазы имеет большую значимость, чем определение таковой у щелочной фосфатазы. Индекс АлАТ/ГГТП по сравнению с коэффициентом АлАТ/ЩФ позволяет более достоверно различать обтурационную и паренхиматозную желтухи.
Вторичная гиперхолестеринемия наблюдается при заболеваниях печени, сопровождающихся внутри- и внепечёночным холестазом (обтурационная желтуха, холелитиаз). Это обусловлено повышением давления в жёлчных путях при наличии препятствия, разрывом их стенки и выходом жёлчи в кровеносные капилляры, следствием чего является увеличение концентрации её компонентов в крови, в том числе солей жёлчных кислот (холемия ), фосфолипидов, триацилглицеролов и липопротеинов низкой плотности.
Сдвиги пигментного обмена регистрируются у пациентов с холестатическими формами повреждения печени. В частности, отмечается гипербилирубинемия , обусловленная связанной его формой. Последний за счёт своей гидрофильности появляется в моче, придавая ей тёмную, цвета «пива», «чая» окраску. С другой стороны, в этой биологической жидкости отсутствует уробилин. Характерным диагностическим признаком является наличие солей жёлчных кислот в моче, которые придают ей пенистость.
Холестатический синдром (холестаз) представляет собой заболевание, характеризующееся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения её формирования, экскреции или выведения из-за определенных патологических процессов, локализирующихся на любом из участков синусоидальных мембран гепатоцитов до дуоденального соска.
Стоит отметить, что в большинстве случаев развития данного заболевания механическая блокада желчевыводящей системы отсутствует. Обозначим, что виды холестаза дифференцируются на внепеченочный и внутрипеченочный, о каждом из которых мы будем вести речь более подробно.
Разновидности холестаза, или какой бывает холестатический синдром?
Внутрипеченочный синдром тесно связан с нарушениями синтеза компонентов желчи и их поступлениями в желчные капилляры. Причинами внутрипеченочного холестаза являются сепсис, внутриутробная инфекция, эндокринные нарушения, семейные синдромы и хромосомные расстройства.
Внепеченочный холестаз, как правило, обусловлен нарушением желчетока по желчевыводящим путям в результате нарушения функций и структуры желчевыводящей системы. К таким нарушениям стоит отнести атрезию желчевыводящих путей, синдром сгущения желчи, холедохолитиаз, дискинезию желчевыводящих путей, кисту холедоха.
Холестатический синдром: симптомы
К основным симптомам холестаза следует отнести следующие:
Светлый кал;
Темная моча.
Если говорить про клинические признаки холестаза, то стоит Ваше внимание обратить на такие из них:
Увеличение уровня конъюгированного билирубина в крови;
Возрастание показателей меди в крови;
Увеличение уровня холестерина в крови;
Повышение значений уробилиногена в моче;
Увеличение активности 5-нуклеозидазы в крови;
Возрастание активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и гамма-глутамил-транспептидазы в крови.
В отдельности необходимо обозначить, что большинство показателей помимо холестаза могут оказывать другие факторы в организме, вот почему интерпретация какого-либо из них в отдельности может привести к ошибочной постановке диагноза. К тому же, обозначим, что обычные биохимические методы анализа крови позволят выявить признаки только лишь в 20% случаев.
Кроме того, выраженность признаков в целом, и отдельных симптомов в частности может существенно варьироваться при разных болезнях: от минимальной до достаточно высокой.
Вспомогательным симптомом холестаза выступает наличие густой желчи в просвете желчного пузыря. Стоит обозначить, что достоверно установить наличие или отсутствие холестатического синдрома можно только посредством гепатобилиарной сциниграфии по замедлению поступления в 12-перстную кишку радиофармпрепарата.
В целом, стоит обозначить, что при возникновении симптомов холестатического синдрома – необходимо обратиться к врачу гастроэнтерологу на прием.
В других наших статьях читайте более подробно о заболеваниях печени и желчевыводящих путей.
Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени
Желтуха
Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)
выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.
Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:
гемолитическая;
вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:
A. Вследствие нарушения транспорта:
вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;
вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:
врожденное;
послеродовое;
приобретенное.
B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:
внутрипеченочная;
внепеченочная.
Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.
Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.
Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения " поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.
Холестаз
Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.
Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:
Хронический.
По наличию или отсутствию желтухи:
Безжелтушный;
Желтушный.
По наличию или отсутствию цитолиза:
Без цитолиза;
С цитолизом.
По механизму развития:
1. Функциональный
Внутрипеченочный
врожденный
приобретенный
2. Механический
Внутрипеченочный
Неполный
Внепеченочный (обструктивный)
неполный
Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.
Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.
Основные ферменты - маркеры холестаза
Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.
у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.
5"-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5"-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.
Цитолитический синдром
Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)
маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.
Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.
Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - в 100-150 раз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.
Иммуновоспалительный синдром
Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.
Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.
В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).
Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.
Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.
Печеночная недостаточность
Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.
Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.
Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.
Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи, недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Понятие холестаз используется в следующих аспектах:
Функциональный аспект - когда холестаз обусловлен нарушением канальциевого тока желчи и снижение печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот);
Морфологический аспект – холестаз обусловлен накоплением желчи в гепатоцитах и желчных путях;
Клинический аспект - когда холестаз вызван задержкой в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь.
Различают внутрипеченочный холестаз - печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый), а такжеи внепеченочный холестаз (нарушения оттока желчи, вызванный механическими факторами)
В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть и аналогично сниженная капиллярная проницаемость обычно связаны с повышенным содержанием холестерина, изменением соотношения фосфолипиды/холестерин, что чаще бывает при эстрогенной форме холестаза.
При внутрипеченочном холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na + /K + АТФ-азного насоса, локализованного на мембранах гепатоцитов. Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрий-зависимого транспорта желчных кислот.
В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играет повреждение микрофиламентов, которые образуют скопления вокруг капиллярных мембран. Кроме того, нарушаются межклеточные контакты, что приводит к забросу желчи в синусоиды. Дисфункция микротрубочек нарушает внутриклеточный транспорт желчных кислот.
Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA II класса клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе печени. Таким образом, можно выделись следующие факторы патогенеза холестаза:
увеличение содержания холестерина в мембранах гепатоцитов;
нарушение текучести и проницаемости мембран гепатоцитов;
снижение активности Na + /K + АТФ-азного насоса мембран гепатоцитов;
нарушение натрий-зависимого транспорта желчных кислот;
повреждения элементов цитоскелета гепатоцитов.
Основные проявления холестаза:
нарушение выведения холестерина с желчью. Развивается гиперхолестеринемия;
нарушение выведения прямого (конъюгированного) билирубина. Проявляется желтухой;
нарушение выведения желчных кислот. Проявляется кожным зудом и приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (А,К,Е,Д) и развитию их дефицита с соответствующими клиническими проявлениями, в частности:
гиповитаминоз А – проявляется «куриной слепотой», гиперкератозом,
гиповитаминоз К – снижением уровня протромбина, геморрагическим диатезом,
для гиповитаминоза Е характерны репродуктивные нарушения и мышечная слабость,
для гиповитаминоза Д – остеомаляция, переломы.
Кроме того, установлено, что холестаз – важнейший способствующий фактор камнеобразования и развития желчно-каменной болезни.
Для печёночной недостаточности характерно нарушения различных метаболических функций печени и обмена веществ.
Нарушения обмена белков. При патологии печени проявляется в изменениях синтеза белков и их расщепления, дезаминирования и декарбоксилирования, образовния мочевины, креатинина – конечных продуктов белкового обмена. Нарушения конечных этапов белкового обмена приводит к увеличению остаточного азота крови (азот мочевины, аминоркислот) и аммиака – важнейших показателей тяжести печеночной недостаточности. Нарушение синтеза гепатоцитами альбуминов проявляется гипоальбуминемией и диспротеинемией. Гипоальбуминемия способствует развитию отёков и формированию асцита (в условиях повышения давления крови в сосудах воротной вены).
Торможение синтеза белков системы гемостаза (фибриногена, проконвертина, проакцелерина, протромбина, факторов Кристмаса и Стюарта-Прауэр, антикоагулянтных белков C и S) приводит к гипокоагуляции, способствует развитию геморрагического синдрома (кровоизлияний в ткани, кровотечений).
Нарушения углеводного обмена заключается в снижении активности процессов синтеза и расщепления гликогена, а также глюконеогенеза, что приводит к развитию гепатогенной гипогликемии. Это может быть следствием различных ферментопатий, вызванных патологическими процессами в печени или повышением деградации ферментов, например, при белковом голодании, при изменении нейрогуморальной регуляции энзиматических процессов.
Уменьшение содержания гликогена приводит к недостаточной продукции из него глюкуроновой кислоты, и как следствие, к недостаточности обезвреживающей функции печени. Напротив, при многих наследственных ферментопатиях наблюдается повышенное отложение гликогена в ткани печени, разрастание соединительной ткани и формируется гликогеноз.
Нарушения обмена липидов при поражении печени в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения проявляется в расстройстве процессов синтеза и распада и всасывания в кишечнике жирных кислот, нейтральных жиров, фосфолипидов, холестерина и его эфиров.
Снижение образования фосфолипидов, ослабленное окисление жирных кислот и повышенное поступление эндогенных липидов в печень приводят к жировой инфильтрации печени (жировая дистрофия, жировой гепатоз), что наблюдается, например, при отравлении некоторыми промышленными ядами и лекарственными препаратами, алкоголем. Патология печени сопровождается также усиленным образованием КТ.
Нарушение синтеза в печёночных клетках ЛПНП и ЛПОНП (обладающих атерогенными свойствами), а также ЛПВП (оказывающих антиатерогенное действие) может сопровождаться развитием липидной дистрофии печени (жирового гепатоза).
Нарушения обмена гормонов и БАВ при патологии печени проявляется нарушением синтеза гормонов и их транспортных белков, изменяются процессы инактивации гормонов и БАВ (дезаминирование серотонина и гистамина). Так, нарушение образования тирозина из фенилаланина в печени приводит к уменьшению продукции в организме йодсодержащих гормонов щитовидной железы и КА. Изменение образования транспортного белка транскортина ведёт к формированию относительной недостаточности глюкокортикоидов. Патологические процессы в печени, при которых нарушается инактивация таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостероиды, половые гормоны, ведут к сдвигам их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии.
Нарушения водно-электролитного обмена при патологии печени связано с расстройствми синтеза транспортных белков (трансферрина, церулоплазмина), процессов депонирования микроэлементов. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический или смешанный ацидоз. В клетках органа также увеличивается содержание ионов натрия, кальция и водорода (внутриклеточный ацидоз).
Нарушения обмена веществ лежат в основе развития синдрома нарушенного питания, проявляющиийся ухудшением аппетита, тошнотой, болями в животе, неустойчивым стулом, похуданием, анемией.
Геморрагический синдром – появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровоточивости десен, носовых кровотечений и др. В основе патогенеза данного синдрома лежат следующие факторы:
снижение синтеза факторов свертывания крови, связанное с подавлением белково-синтетической функции печени;
повышенное потребление факторов свертывания. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ ведет к дессиминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества факторов свертывания крови, в результате чего развивается коагулопатия потребления;
уменьшение количества тромбоцитов, чаще всего связанное с гиперспленизмом;
повышенная проницаемость сосудистой стенки под влиянием токсических веществ в норме обезвреживающихся печенью.
Нарушения гемодинамики при патологии печени связаны с расстройствами функций, участвующих в поддержании нормального кровообращения. Известно, что печень обеспечивает:
коллекторную функцию. Через печень проходит 30-35% МОК, что составляет 1,5-1,8 л/мин;
депонирование крови. В печени может находится до 700 мл крови, временно выключенной из кровообращения;
участие в поддержании тонуса кровеносных сосудов (синтез ангиотензиногена и др. белков предшественников БАВ).
Нарушение гемодинамических функций печени может привести к развитию артериальной гипотензии или синдрома портальной гипертензии.
Развитие печеночного гипотензивного синдрома обуславливается снижением синтеза ангиотензиногена (субстрат для образования ангиотензина II) пораженными патологическим процессом гепатоцитами, а также гипотензивным влиянием желчных кислот.
