10 мая 2012 года в Казани состоялась республиканская научно-практическая конференция «Синдром холестаза у детей». Непосредственным организатором конференции выступила кафедра госпитальной педиатрии КГМУ (заведующий кафедрой, профессор В.П. Булатов). Для участия в конференции были приглашены многочисленные педиатры республики Татарстан, неонатологи, врачи смежных специальностей – всего порядка 150 человек. С приветствиями к аудитории обратились главный педиатр МЗ РТ – И.Г. Чигвинцева, профессор А.П. Киясов – проректор по научной и инновационной работе КГМУ, главный врач Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ Р.Ф. Шавалиев.

По словам главного педиатра республики Ирины Григорьевны Чигвинцевой в последние 20 лет очень многое изменилось в диагностике и лечении заболеваний желчевыводящих путей и печени. «Во многом наш клинический опыт, расширение спектра диагностических исследований позволили выделить из общего класса заболеваний различные нозологии. Синдром холестаза как раз является одним из них. Он встречается достаточно часто среди новорожденных и связан с тяжелыми осложнениями пренатального периода, является следствием врожденной несостоятельности гепатобилиарной системы. В наших условиях, когда мы перешли к выхаживанию детей с экстремально низкой массой тела, проблемы диагностики и своевременное лечение приобретают для нас серьезный актуальный смысл».

« У новорожденных и детей первых дней жизни синдром холестаза является одним из ранних проявлений заболеваний печени и желчных протоков. Основной предпосылкой являются морфо-функциональные особенности гепатобилиарной системы в этом возрасте. В этом возрасте отмечается относительно низкое количество аминокислот, а также незрелость всех этапов печеночных и кишечных циркуляций. Морфо-функциональные особенности предполагают развитие патологических состояний при определенных условиях», отметила профессор. Под синдромом холестаза принято понимать нарушение образований экскреции желчи по желчевыводящей системе, приводящей к повышению компонентов желчи в крови и недостаточному поступлению в кишечнике. Синдром холестаза имеет характерные клинические и лабораторные проявления. В большинстве случаев синдром холестаза сочетается с синдромом цитолиза повышения активности ферментов трансаминаз, но также и с признаками печеночно-клеточной недостаточности. Клиническими проявлениями холестаза является желтуха, гепатомегалия, ахолия стула, насыщенный цвет мочи. Тактика лечения детей с синдромом холестаза предполагает выявление факторов, способствующих развитию холестаза, затем необходимо исключение заболеваний печени, эффективность лечения которых зависит от сроков его проведения. После этого необходимо адекватное лечение основного заболевания, исключение или ограничение гепатотоксичных лекарств и препаратов крови, максимально раннее начало энтерального питания, также необходимо введение лечебного питания с повышенным содержанием СЦТ, жирорастворимых витаминов через 10 дней, урсодезоксихолиевой кислоты, противопоказано введение гормональных препаратов. По словам профессора, все заболевания желчевыводящих путей принято делить на внепеченочный холестаз и внутрипеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе визуализируется ахолия стула, у внепеченочного – наоборот. В сообщении докладчик также подробно остановилась на синдроме Байлера. По словам докладчика, дети с таким синдромом составляют группу риска по развитию онкологических заболеваний. Тактика ведения детей с ПВСХ 1 и 2 типов (болезнь Байлера): информирование семьи о том, что возможен риск развития злокачественных новообразований, а также рождения больного ребенка при повторных беременностях. Также, детей с синдромом Байлера необходимо наблюдать один раз в течение двух-трех месяцев. Поддерживающая терапия будет состоять из лечебного питания, использования жирорастворимых витаминов, микро- и макроэлементов, препаратов, уменьшающих кожный зуд. Профессор в рамках сообщения упомянула и о ведении детей с синдромом Алажилль. Прогноз жизни при синдроме Алажилль зависит от течения заболевания, попытки хирургической коррекции ошибочны. Анна Владимировна подробно остановилась и на вопросе диагностики и лечения неонатального гепатита – воспалении печени, вызванном гепатотропными возбудителями: оппортунистическими чаще всего. Участникам конференции были представлены и метаболические нарушения. К ним относятся: тирозинемия, фруктоземия, нарушения синтеза желчных кислот, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, муковисцидоз и другое. Заподозрить такие метаболические нарушения можно, если в семейном анализе присутствуют случаи смерти предыдущих детей от сепсиса с неустановленным возбудителем, синдрома внезапной смерти, неустановленной причины. Помимо этого симптомами метаболических нарушений являются нарушения общего состояния: срыгивания, рвота, потеря веса.

Далее с сообщением выступил заведующий кафедрой госпитальной терапии КГМУ, профессор В.П. Булатову. Он представил доклад «Желчнокаменная болезнь в детском возрасте: дифференцированный подход к терапии». «Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – это болезнь цивилизации», начал свое выступление профессор. Согласно сообщению, частота желчнокаменной болезни (холелитиаза) возросла среди лиц молодого возраста 16-35 лет, при УЗИ новорожденных первых четырех дней желчные камни обнаруживаются в 0,5%. Увеличение роста холелитиаза объясняется улучшением диагностики, а истинный рост заболевания связан с особенностями питания, гиподинамией, ухудшением экологической обстановки. Причинами образования холестериновых желчных камней являются снижение сократительной функции желчного пузыря, перенасыщение желчи холестерином. По словам профессора, билиарный сладж (инородное скопление желчи) формируется у женщин, принимающих оральные контрацептивы и у беременных, а также пациентов, находящихся на парентералом питании или у голодающих. Также к факторам формирования билиарного сладжа относится использование низкокалорийных диет с целью снижения массы тела, а также такие заболевания как: микроцитарная и серповидно-клеточная анемия, цирроз печени, вирусные гепатиты. С 1997 по 2012 год в Детской республиканской клинической больнице МЗ РТ было пролечено 99 больных с ЖКБ, преобладающее число среди них девочки в возрасте 12-14 лет. У 30% больных отмечалась наследственная предрасположенность в основном по материнской линии. Таким больным рекомендуется диета – стол №5. «Это 50% эффективного лечения», отметил профессор. В своем сообщении профессор также выделил показания к консервативной терапии при второй стадии ЖКБ. При обнаружении желчных камней и без отсутствия желчной колики у детей до трех лет рекомендуется только наблюдение. В возрасте от трех до двенадцати лет – операция показана. У детей в подростковом возрасте рекомендуется только выжидательная тактика.

В рамках конференции специалисты также обсудили такие темы как «Синдром холестаза при фетальных гепатитах», были проанализированы причины синдрома холестаза у детей, а также лечение детей с билиарной атрезией.

В завершении конференции участники обменялись мнениями и задали свои вопросы лекторам.

Альфия Хасанова

-- [ Страница 5 ] --

Наиболее значимым показателем мы считаем уровень билирубина, нормализация которого является прогностически благоприятным признаком, свидетельствующим о высокой вероятности легкого варианта течения болезни и отсутствии показаний к ТП в течение всей жизни. Независимо от варианта течения, формирование цирроза печени не типично для синдрома Алажиля, тогда как показанием к ТП являются осложнения, длительно сохраняющегося холестаза, значительно нарушающие качество жизни ребенка. Следует особенно подчеркнуть, что любое хирургическое вмешательство на желчевыводящей системе при данном синдроме значительно ухудшает состояние ребенка и способствует формированию билиарного цирроза, что показано у 3-х детей в нашем исследовании.

Динамически обследовано также 15 детей с болезнью Байлера в возрасте от 10 дней жизни до 6 лет. Болезнь Байлера всегда является показанием к ТП. Оптимальные сроки ее проведения определяются появлением патологических состояний, нарушающих качество жизни или признаков билиарного цирроза. В нашем исследовании сроки проведения ТП варьировали от 9 месяцев до 8 лет. Во всех случаях своевременно определены показания и эффективно выполнена данная операция. Установлен высокий риск развития онкологических заболеваний гепатобилиарной системы, которые были выявлены у 4 детей (27%), в среднем в возрасте 2,2+0,5 лет: печеночно-клеточная карцинома –у 3-х и холангиокарцинома – у одного больного. Полученные результаты определили необходимость рекомендовать УЗИ мониторинг и динамическое определение уровня а-ФП в процессе наблюдения детей с болезнью Байлера.

С целью выявления патогномоничных морфологических изменений и определения показаний к проведению биопсии печени изучены результаты гистологического исследования при различных заболеваниях гепатобилиарной системы. У детей с БА установлены различной степени выраженности холестаз, пролиферация желчных протоков и фиброз (таб 4).

Таб 4. Основные морфологические изменения печени у детей с билиарной атрезией в зависимости от возраста.

* р < 0,05, 1 – у 3-х детей 1 группы и 2 - у 1-го пациента 2 группы гистологические признаки фиброза в препаратах отсутствовали.

У всех отмечались воспалительные изменения низкой или минимальной степени активности по Кнодель. Степень выраженности холестаза и пролиферации желчных протоков была минимально выражена в 1 месяц и значительно нарастала к 3 месяцам жизни. Аналогичные закономерности выявлены в динамике формирования фиброза. Выявлена прямая зависимость между степенью выраженности морфологических изменений и возрастом ребенка (r-0,92, p<0,05). Суммарная активность воспаления по Кнодель у детей гр.1 была выше по сравнению с больными гр. 2 и ниже чем у детей гр 3, однако статистически значимых отличий не выявлено. У детей гр.2 степень выраженности воспаления была достоверно ниже, чем у детей гр.3 (р<0,05). Вместе с тем, следует отметить невысокую суммарную оценку воспаления по Кнодель у всех обследованных больных, соответствующую низкой или очень низкой гистологической степени активности.

Выявлена обратная зависимость между активностью сывороточного уровня фермента ГГТ и степенью выраженности фиброза по шкале Десмет у детей старше 1 месяца жизни (r-0,93, p<0,05), что позволяет говорить о диагностической ценности данного биохимического показателя (рис 4).

Рис.4. Взаимосвязь между степенью выраженности фиброза (в баллах по Десмет) и сывороточным уровнем фермента ГГТ у детей с билиарной атрезией (r -0,93, p<0,05).

Повышение ГГТ менее чем в 10 раз с высокой вероятностью свидетельствует о значительной степени (3-4 балла по шкале Десмет) выраженности фибротических изменений в ткани печени. Других клинико-лабораторных показателей, достоверно отражающих степень морфологических изменений при БА, выявить не удалось. При заболеваниях, проявляющихся внутрипеченочным холестазом, с целью уточнения диагноза морфологическое исследование биоптата печени проведено 35 детям в возрасте от 1 до 4 месяцев жизни. Из них с болезнью Байлера 9 детей, с синдромом Алажиля -11, с несиндромальной формой гипоплазии желчных протоков 4 ребенка, с ПСВХ 3 типа - 4, с дефицитом а-1-АТ 3 ребенка, с неонатальным гемохроматозом двое и с галактоземией двое. У всех детей выявлен холестаз, минимальная или низкая степень активности воспаления по Kнодель и фибротические изменения. Максимальная степень выраженности фиброза описана при 3 типе ПСВХ (3,75+0,5 баллов), достоверно отличающаяся от детей с болезнью Байлера (1,5+0,5 баллов) и синдромом Алажиля (1,3+0,5 баллов) (р<0,05). Характерным гистологическим признаком синдрома Алажиля является гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков. Во всех исследованиях отношение внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам было меньше 0,6. Кроме того, единичные желчные протоки, которые определялись в препаратах, в большинстве случаев оказывались аномальными (рис 5). Типичным для болезни Байлера является внутриклеточное скопление крупных гранул желчи «желчи Байлера» наряду со значительным увеличением размеров гепатоцитов, выявленное у всех детей (рис 5). Характерным проявлением неонатального гемохроматоза служит внутриклеточное скопление железа (рис 5), дефицита а-1-АТ - ПАС-позитивные включения.

а б
в

Окр. по Ван-гизону Окр. гематоксилином и эозином, Окр. по Перлсу

Рис 5. Аномальный желчный проток при синдроме Алажиля (а), внутриклеточное скопление глыбок желчи – «желчь Байлер» при болезне Байлера (б), Внутриклеточное скопление железа при неонатальном гемохроматозе (в).

С целью изучения роли вирусных инфекций в генезе заболеваний гепатобилиарной системы нами проведено исследование ДНК вирусов семейства Герпес и вирусов гепатита В и С методом ПЦР в биоптате печени и в крови. Параллельно проводилось гистологическое исследование биоптата печени. В исследование включен больной с генерализованной ЦМВ инфекцией, одним из проявлений которой был гепатит. В биоптате печени ДНК ЦМВ выявлена у большинства детей с БА и у больного с генерализованной формой ЦМВИ (таб 5.). При других заболеваниях, имеющих известный этиопатогенез, данный вирус выявлен только у 2 детей.

Таб 5. Частота выявления ДНК ЦМВ в биопатате печени детей с заболеваниями гепатобилиарной системы.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение экскреции желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Впервые описано у детей, потомков Джакоба Байлера, и с тех пор названо его именем.

КОД ПО МКБК76.8 - Другие уточненные болезни печени.

ЭТИОЛОГИЯ

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз - следствие генетически-детерминированного нарушения структуры канальцевой мембраны гепатоцита. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и включает три основных типа: 1тип (болезнь Байлера), II тип (синдром Байлера), III тип (дефицит MDR3 гена). В основе I и II типа лежит нарушение экскреции желчных кислот, тогда как III тип обусловлен нарушением экскреции фосфолипидов.

Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в регионе длинного плеча 18-й хромосомы (18q21), протяженностью 7сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64.

ПАТОГЕНЕЗ

В основе болезни Байлера лежит дефицит мембрана-связанного фермента - П-типа АТФ-азы, играющего ключевую роль в транспорте жирорастворимых соединений и желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Вследствие этого дефекта первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени и оказывают на них повреждающее действие, способствуя их разрушению (пусковой фактор апоптоза). С другой стороны, первичные желчные кислоты не поступают в желчную систему и, следовательно, в кишечник, что приводит к нарушению процессов всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Появление первых признаков холестаза в большинстве случаев отмечают в период новорожденнсти, реже в возрасте 1-10 месяцев жизни. Описаны также случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, которые предшествовали появлению других клинических признаков болезни. Характерна желтуха, умеренно выраженная гепатомегалия, непостоянная ахолия стула и темный цвет мочи. Типичный признак болезни Байлера - кожный зуд, появляющийся уже в течение первых трех месяцев жизни. Отставание ребенка в физическом развитии и наличие признаков дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехиальная сыпь и/или кровоточивость слизистых) - также характерны для данного заболевания. Синдром холестаза при болезни Байлера имеет волнообразное течение. Факторами, способствующими нарастанию клинико-лабораторных признаков холестаза, служат инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и другие интеркурентные заболевания.

ДИАГНОСТИКА

Пренатальиая

Указанные генетические маркеры 18-й хромосомы могут быть также использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования.

Физикальное исследование

Необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи. У детей старше трех месяцев жизни может быть кожный зуд.

Лабораторные исследования

Низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркеров холестаза, и в том числе ЩФ, прямой фракции билирубина и желчных кислот.

Характерно повышение ферментов цитолиза и отсутствие изменений белок-синтетической функции печени.

Часто отмечают удлинение ПВ или снижение протромбинового индекса, генез которого связан с нарушением всасывания витамина К в кишечнике.

Для уточнения диагноза при болезни Байлера возможно проведение молекулярно-генетического тестирования специфического локуса длинного плеча 18-й хромосомы (18q21), протяженностью 7сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64.

Инструментальные исследования

При проведении пункционной биопсии печени отмечают наличие преимущественно внутриклеточного холестаза. Вторично наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальца и формирование билирного цирроза печени. Электронная микроскопия обнаруживает желчь в виде грубых гранул («желчь Байлера») в гепатоцитах и внутрипеченочных желчных канальцах.

Дифференциальная диагностика

Проводят с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ (синдром Цельвейгера, нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии).

Показана консультация клинического генетика.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

Коррекция осложнений длительно сохраняющегося холестаза.

Немедикаментозное лечение

Медикаментозное лечение

Урсодезоксихолевая кислота в дозе 20-30 мг/(кгхсут) в 2 приема - постоянно. Жирорастворимые витамины, макро- и микроэлементы (см. лечение АВЖП). У детей более старшего возраста при развитии кожного зуда используют следующие препараты: холестерамин в дозе 4-16 г/день, рифампицин 10 мг/кгхсут) и другие, фототерапия, плазмоферез. Используют также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие, как ментоловое масло, ланолин, теплые ванны и т.д.

Хирургическое лечение

При развитии патологических состояний, нарушающих качество жизни больного (кожный зуд, отставание в физическом развитии, изменения, обусловленные дефицитом жирорастворимых витаминов), проводят трансплантацию печени.

Дальнейшее ведение

Медикаментозное лечение проводят постоянно. Динамическое амбулаторное обследование 1 раз в 1-2 месяца или по показаниям.

Без трансплантации печени прогноз заболевания неблагоприятный. Больные умирают в возрасте от 2 до 15 лет. Описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Кроме того, по мере прогрессирования заболевания возможно развитие рака печени и желчевыводящей системы.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз II типа (синдром Байлера)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение экскреции преимущественно одной первичной желчной кислоты (хенодезоксихолевой), через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина.

КОД ПО МКБ-К76.8 - другие уточненные болезни печени.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание встречается в изолированных популяциях на Среднем Востоке. Гренландии и Швеции.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген, ответственный за развитие данного заболевания, локализуется во 2-й хромосоме (2q24). Этот ген имеет молекулярную структуру, похожую на таковую гена, ответственного за развитие I типа прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, в связи с чем его обозначают «сестринским». В основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа лежит нарушение экскреции преимущественно хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина.

ПАТОГЕНЕЗ

Не отличается от 1 типа прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ДИАГНОСТИКА

Пренатальная

Указанные генетические маркеры 2-й хромосомы могут быть использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования.

Физикальное исследование

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

Лабораторные исследования

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

Дифференциальная диагностика

Проводят с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ. Показана консультация клинического генетика.

Этиопатогенетическое.

Цели лечения: коррекция осложнений длительно сохраняющегося холестаза.

Немедикаментозное лечение

Лечебное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов.

Медикаментозное лечение

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

Хирургическое лечение

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

Дальнейшее ведение

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

Билирубин - производная гемоглобина. Продолжительность жизни содержащих гемоглобин красных кровяных телец (эритроцитов) - всего четыре месяца. Потом они разрушаются, и вместо них формируются новые. Гемоглобин, не содержащийся внутри эритроцитов, токсичен, и организм его разрушает. Белковая его часть удаляется, железо перерабатывается и используется для формирования новых эритроцитов, а остаток превращается в билирубин. Столько усилий - и все впустую, потому что билирубин все равно токсичен и должен выводиться из организма.

Билирубин - вещество жирорастворимое и потому не может выводиться вместе с мочой или желчью, состоящими из воды и водорастворимых веществ. К счастью, печень способна комбинировать (конъюгировать) билирубин с другими веществами; связанный билирубин может растворяться в воде и выделяться вместе с желчью. Именно билирубин придает фекалиям их специфический цвет (и объясняет, почему при некоторых болезнях печени стул становится белым). Связанный билирубин в кишечнике не усваивается. Но, находясь там, часть билирубина снова делается жирорастворимой и вновь всасывается в кровь. Это называется кишечно-печеночной циркуляцией билирубина.

Все это происходит в организме как у ребенка, так и у взрослого, но не у плода. Плод не может выделять билирубин с желчью (в утробе он не испражняется, хотя во время родов такое случается и указывает на патологическое состояние плода), так что билирубин у него выводится через плаценту в печень матери. Для того чтобы проходить через плаценту, билирубин должен быть жирорастворимым. Печень плода не может связывать билирубин, потому что в противном случае связанный билирубин не мог бы проникать через плаценту И оставался бы в крови ребенка, постепенно накапливаясь там вплоть до смертельной концентрации.

С родами для ребенка все меняется легкие, до того наполненные водой, теперь должны дышать воздухом. Раньше всю пишу он получал через плаценту, теперь он должен есть, переваривать и усваивать полезные вещества. Почки, которым раньше не приходилось выводить из организма токсичные вещества (амниотическая жидкость - по сути моча плода - безвредна, потому что плод ее же и пьет), теперь должны начать их отфильтровывать и выделять. И в то же время его печень должна начать связывать билирубин. У большинства новорожденных все эти перемены происходят быстро, одновременно и без проблем.

На то, чтобы печень младенца заработала в полную силу, требуется время, и первые несколько дней билирубин в его организме накапливается, отчего ребенок становится немного желтушным. То, что печень запускается так медленно, - это скорее всего не дефект, а, наоборот, специально задумано природой. Взрослым билирубин вреден, но у новорожденных он выполняет функцию антиоксиданта. Небольшая желтушность новорожденным полезна. Но не слишком сильная; чересчур высокий уровень билирубина в крови может вызвать серьезное поражение головного мозга (билирубиновую энцефалопатию).

Природа не могла предусмотреть, что мы станем разлучать новорожденного с матерью, совать ему соски и бутылочки и позволять кормиться грудью только раз в четыре часа. Младенцы, которые мало сосут грудь, меньше испражняются, так что выделенный в желчь связанный билирубин надолго остается в кишечнике и всасывается обратно в кровь. Печень не в состоянии связать весь вернувшийся к ней из кишечника билирубин, и ребенок становится все более желтушным. Это то, что называется «желтуха грудного вскармливания», хотя некоторые считают, что правильнее было бы называть ее «желтуха дефицита грудного вскармливания». Лучший способ предотвратить ее развитие - начать правильно кормить грудью: первое кормление - прямо в родильной палате, потом круглосуточно оставлять ребенка с матерью, кормить по требованию и добиваться, чтобы медсестры и акушерки помогали матери кормить в правильном положении.

Поскольку в небольших количествах билирубин ребенку полезен, в молоке матери содержится вещество, помогающее какому-то количеству билирубина становиться в кишечнике жирорастворимым. У детей на искусственном вскармливании физиологическая желтуха полностью проходит где-то за неделю, тогда как младенцы на грудном вскармливании могут оставаться желтоватыми по нескольку недель, даже вплоть до двух или трех месяцев. Это обычно и называют «желтухой грудного вскармливания». Название глупое, людей оно вводит в заблуждение, и полагаю, через несколько лет кто-нибудь на Западе додумается его изменить. Но пока что приходится жить с таким.

Некоторые педиатры, не имеющие достаточного опыта наблюдения младенцев на нормальном грудном вскармливании (до недавнего времени они были редкостью) от такой продолжительной желтушности пугаются и требуют делать малышу анализ за анализом. В этом нет необходимости. Если младенец очень желтый, сделайте анализ крови. Если уровень билирубина очень высокий (18 мг/дл), имеет смысл подождать пару дней и сделать еще один анализ - проверить, не поднялся ли билирубин еще выше. Если же второй анализ показал, что уровень билирубина понизился, продолжать следить, как он снижается с 16 до 13, потом до 11, 8, 5, 7 и т. д. не нужно. И так уже ясно, что он продолжит постепенно снижаться и что на это уйдет несколько недель.

У почти трети всех здоровых, но остающихся желтушными дольше месяца новорожденных оказывается синдром Жильбера - передающаяся по наследству мутация в гене, влияющем на связывание билирубина печенью (это не болезнь, люди с синдромом Жильбера доживают хоть до ста лет). Во взрослом возрасте синдром Жильбера может периодически вызывать легкую желтуху, часто совпадающую с началом других болезней, например гриппа. Неприятность в том, что когда такое происходит, врачи паникуют и посылают делать анализы - думают, что у пациента гепатит. Узнать, что это всего лишь синдром Жильбера и беспокоиться не о чем, для человека - всегда большое облегчение. Если вы знаете, что у вас в семье были люди с синдромом Жильбера (или не знаете, но догадываетесь - скажем, у какого-то родственника периодически подозревали желтуху, но врачи ничего не находили), скажите об этом своему педиатру.

Поскольку билирубин выводится через печень, а не с мочой, пить больше жидкости бесполезно. Капельницей с глюкозой желтуху нельзя ни предотвратить, ни вылечить.

При очень высоких уровнях билирубина в крови применяют фототерапию. Свет от специальных ламп, попадая на кожу, разрушает билирубин. Если все, что нужно вашему младенцу, - это фототерапия, помещать его в отделение реанимации новорожденных не требуется; лампы для фототерапии легко передвигаются, и при необходимости их можно привезти и установить в вашей палате. Настаивайте на том, чтобы ребенку разрешили остаться вместе с вами. Его обязательно нужно как можно чаще кормить грудью - во-первых, чтобы уровень билирубина понизился, во-вторых, от жара ламп ему будет требоваться больше жидкости (обычно для этого достаточно увеличить частоту кормлений, но в некоторых случаях может понадобиться допаивать его водой). Много лет назад считалось, что, если у новорожденного началась желтушность, ему нужно несколько дней не давать грудь. Некоторые врачи до сих пор это советуют, хотя уже доказано, что делать так не нужно. В тех случаях, когда желтуха вызвана каким-либо другим заболеванием или резус-конфликтом, прерывать грудное вскармливание также не следует.

В тех редких случаях, когда уровень билирубина в крови новорожденного настолько высокий, что младенцу угрожает реальная опасность, приходится делать переливание крови, полностью заменять его собственную кровь свежей. При «нормальной» желтухе, причина которой в том, что младенец банально недополучает молока, и которую врачи называют физиологической желтухой новорожденных (или парафизиологическим, то есть «почти нормальным», состоянием), такое случается крайне редко. Тем не менее у желтухи может быть множество иных причин: несовместимость по группе крови или резус-фактору, проблемы с печенью, инфекции и т. д. В зависимости от возраста ребенка и симптомов врачи могут захотеть сделают ребенку необходимые анализы, чтобы убедиться, что нет ничего серьезного.

В наше время здоровым двух-трехдневным младенцам фототерапию назначают, только если уровень билирубина у них в крови доходит до 20, а переливание крови - при 25. В прежние времена фототерапию назначали гораздо раньше, но доказано, что реальной необходимости в этом не было. Для больных или недоношенных детей желтуха представляет гораздо большую опасность, и поэтому начинать лечить ее приходится раньше.

Сегодня на Западе из роддомов выпускают еще прежде, чем младенец успевает стать желтушным. Проверяйте, какого цвета ваш малыш - лицо, ножки, белки глаз. Если спустя несколько дней по возвращении домой вы явно видите, что ребенок сделался желтее, посетите поликлинику или возвращайтесь снова в роддом. Всегда проверяйте цвет кожи при дневном освещении, свет от ламп часто желтоватый и может ввести в заблуждение.

Многие врачи и медсестры для борьбы с желтухой советуют класть младенца под прямые солнечные лучи. Это ошибка. В роддоме детей под лампами фототерапии держат круглыми сутками (и перекладывают только для кормления). Но в нашем, испанском климате без защитного крема (со степенью защиты не менее 30 единиц) нельзя оставлять младенца под прямыми солнечными лучами дольше, чем на десять минут. Если оставить его на солнце, не намазав солнцезащитным кремом, на целый час, серьезный солнечный ожог ребенок заработает, а вот от желтухи это ему не поможет, потому ч\о час для этого - слишком мало. Не обращайте на такие советы внимания. Ребенку либо требуется фототерапия (в роддоме или, если у вас есть профессиональная лампа для фототерапии, дома), либо нет (и, значит, на солнце его выставлять не нужно). Что ему действительно требуется, так это частое кормление грудью.

Билирубин (единицы измерения): 1 мг/дл соответствует 17,1 мкмоль/л.

Лабораторно определяются различные фракции:

• Общий билирубин (ТВ).
• Неконъюгированный билирубин (Вu).
• Вс: конъюгированный билирубин (связанный с глюкуроновой кислотой).
• [D]-билирубин: ковалентно связанный с альбумином.
• Прямой билирубин: сумма ди- и моноконъюгированного билирубина + [D]-билирубин.
• Схема билирубиновых фракций.

Физиологическая желтуха: начинается с 3-х суток жизни, длится максимально 8 дней. Максимальный уровень билирубина у доношенных новорождённых не превышает 17 мг/дл.

Патологическая желтуха:

• билирубин в пуповинной крови > 6 мг/дл.
• Icterus praecox - уровень билирубина в первые 36 часов жизни > 12 мг/дл (200 мкмоль/л).
• Icterus gravis - уровень общего билирубина > 20 мг/дл.
• Icterus prolongatus (затянувшаяся желтуха) сохраняется после 2 недель жизни (> 14 дней).

Причины желтухи у новорожденных детей

Желтухи у новорожденных могут быть обусловлены самыми разнообразными причинами, в основе которых лежит повышение уровня неконъюгированного либо конъюгированного билирубина. Спектр состояний, приводящих к развитию гипербилирубинемии преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, согласно R.S. Chandra и J.Th. Stacker, включает следующие состояния.

Повышенное образование неконъюгированного билирубина:

• гемолитическая болезнь новорожденного, обусловленная несовместимостью по резус-фактору, реже - по системе АВО или другим группам;
• сепсис;
• эритроцитопатии;
• гемоглобинопатии;
• гематомы, родовые травмы;
• полицитемия, материнско-фетальная или фето-материнская трансфузия;
• лекарства.

Нарушение транспорта билирубина в крови:

• гипоксия;
• ацидоз;
• гипоальбуминемия;
• лекарства;
• Intralipid.

Нарушение процессов транспорта и конъюгации билирубина в печени:

• уменьшение синусоидальной перфузии;
• синдром Жильбера;
• желтуха от материнского молока;
• гипогликемия;
• гипотиреоз;
• высокая кишечная непроходимость;
• дефицит глюкуронилтрансферазы I и II типов;
• лекарства.

Нарушение процессов печеночно-кишечного транспорта билирубина:

• низкая кишечная непроходимость;
• меконеальный илеус.

Состояния, при которых имеет место повышение уровня конъюгированного билирубина, выглядят следующим образом.

Внепеченочная обструкция:

• атрезия желчных протоков;
• стеноз желчных протоков;
• склерозирующий холангит;
• камни;
• опухоли;
• слизистая/желчная пробка.

Патология печени:

• гигантоклеточный гепатит;
• недостаток внутрипеченочных желчных протоков;
• синдромальный (Алажиля) гепатит;
• несиндромальный гепатит;
• синдром Байлера (прогрессирующая гепатоцеллюлярная болезнь с персистирующим внутрипеченочным холестазом);
• дефекты в метаболизме желчных кислот (trihydro-xycoprostanic acidemia).

Врожденные аномалии:

• врожденный фиброз печени;
• болезнь Кароли.

Токсические поражения:

• полное парентеральное питание;
• сепсис;
• эндотоксемия.

Хромосомные болезни:

• синдром Дауна;
• трисомия 17-18.

Врожденные нарушения метаболизма:

• аминокислот: тирозинемия;
• углеводов: галактоземия; фруктоземия; болезнь накопления гликогена, тип IV;
• липидов: болезнь Гоше; болезнь Ниманна - Пика; болезнь Вольмана;
• гликолипидов: дефицит а,-антитрипсина.

Смешанные нарушения:

• кистозный фиброз;
• неонатальная болезнь накопления железа;
• индийский детский цирроз с избыточным содержанием меди;
• цереброгепаторенальный синдром Цельвегера;
• гипопитуитаризм;
• гипотиреоз.

Инфекции:

• вирусные: цитомегаловирус; гепатит В; вирус простого герпеса; вирус Коксаки; ECHO; реовирус, тип III; парвовирус, тип В 19;
• бактериальные: туберкулез; сифилис; листериоз; простейшие; токсоплазмоз.

Системные поражения:

• лангергансовоклеточный (гистиоцитоз X);
• семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Другие:

• сердечная недостаточность.

Существует несколько наследственных синдромов нарушения метаболизма билирубина. При синдромах Криглера - Наяра и Жильбера происходит нарушение конъюгации билирубина с развитием неконъюгированной гипербилирубинемии. Конъюгированная гипербилирубинемия возникает при синдромах Дабина - Джонсона и Ротора.

Синдром Криглера - Наяра - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с полным отсутствием или недостаточностью глюкуронилтрансферазы. Он проявляется желтухой у новорожденного на 2-4-й день жизни. В зависимости от выраженности ферментопатии, а следовательно, интенсивности гипербилирубинемии и прогноза различают I и II типы синдрома. При I типе синдрома Криглера - Наяра имеет место полное отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы. что приводит к неуклонному нарастайию желтухи за счет непрямого билирубина и заканчивается смертью в течение 1-го года жизни. Печень либо имеет нормальную структуру, либо характеризуется заметным увеличением желчи в желчных канальцах. Ультраструктурные изменения неспецифичны. При II типе с аутосомно-доминантным типом наследования прогноз лучше, поскольку отмечается частичный дефицит фермента глюкуронилтрансферазы. Возможна медикаментозная коррекция гипербилирубинемии фенобарбиталом и фототерапией с последующим восстановлением фермента.

Синдром Жильбера - заболевание, характеризующееся повышением уровня непрямого билирубина и бессимптомным течением. Причиной гипербилирубинемии являются снижение проникновения непрямого билирубина в гепатоцит и относительная недостаточность фермента глюкуронилтрансферазы. Диагноз обычно устанавливается в подростковом или молодом возрасте, когда болезнь манифестирует при повышенной физической или психической нагрузке, интеркуррентных инфекциях, голодании.

Синдром Дабина - Джонсона - аутосомно-рецессивное заболевание, при котором имеется дефицит каналикулярной секреции билирубиндиглюкуронида. Гепатоциты в центральных отделах печеночной дольки содержат депозиты из гранул золотисто-коричневого пигмента, который имеет тинкториальные признаки меланина. Однако при электронной микроскопии установлено, что эти гранулы не являются меланосомами, а имеют признаки лизосом.

Синдром Ротора отличается от синдрома Дабина - Джонсона клинически и морфологически. Печень гистологически не изменена, но при электронной микроскопии выявляются незрелые желчные канальцы и осмиофильные лизосомальные гранулы.

Холестатические желтухи могут быть обусловлены как внутрипеченочными, так и внепеченочными нарушениями транспорта и выделения желчи. При внутрипеченочных нарушениях блок может быть на уровне внутрипеченочных желчных протоков, холангиол, гепатоцитов, желчного секреторного аппарата или желчных канальцев. В некоторых случаях локализация блока неизвестна. Механизмы каналикулярного холестаза включают незрелость желчных канальцев, повреждения мембранного потока и везикулярной активности, изменение мембранных липидов, соединений, нарушение связей между гепатоцитами, нарушение состава желчи в канальцах, изменения в структуре актиновых микрофиламентов в канальцах.

Несмотря на многообразие заболеваний, сопровождающихся конъюгированной гипербилирубинемией, которые перечислены выше, 70% случаев холестаза у новорожденных обусловлено неонатальным гепатитом или атрезией желчных путей.

Осложнения желтухи у новорожденных детей

Билирубиновая энцефалопатия при высоком уровне неконъюгированного билирубина. Острая билирубиновая энцефалопатия.

Ранняя фаза: летаргия, нарушения сосания.

Промежуточная фаза: умеренный ступор, раздражительность и гипертонус. Температура и пронзительный крик, сменяющийся сонливостью и гипотонией. Гипертонус с избыточным изгибом шеи (ретроколлис) и спины (опистотонус). В этой фазе, вероятно, может помочь заменное переливание крови (единичные данные). Прогрессирующая фаза: предположительно необратимые повреждения центральной нервной системы, тяжёлый ретроколлис и опистотонус, пронзительный крик, невозможность сосания, апноэ, температура, глубокий ступор, кома, иногда судороги и смерть.

• Ядерная желтуха (необратимые повреждения) с центральными двигательными нарушениями (диспноэ и атетоз), ментальная ретардация, потеря слуха, апноэ и дефекты зубной эмали оставшихся зубов.
• Холестаз и цирроз печени при высоком уровне конъюгированного билирубина.

Методы измерения билирубина

Клинически (цвет кожных покровов): желтуха видна при уровне билирубина приблизительно 5 мг/дл с диапазоном колебания 3-12 мг/дл. Визуальная оценка желтухи очень зависит от цвета кожных покровов, освещения и опыта врача, соответственно слишком ненадёжна. Поэтому нельзя пренебрегать измерением уровня билирубина в сыворотке или чрезкожным измерением билирубина. Даже у здоровых зрелых новорождённых на грудном вскармливании без явных факторов риска может развиться ядерная желтуха и/или нарушения слуха.

Внимание : опасность пропустить гипербилирубинемию, требующую терапии, возникает особенно в случае амбулаторных родов или выписке из роддома до 3-х суток жизни. Поэтому очень важно, чтобы в последующие 2 (максимально 3) дня состоялся приём у педиатра и стандартный обмен информацией о пациенте.

Чрезкожное измерение уровня билирубина (чрескожный билирубиновый индекс (tcB-индеке); билирубинометр фирмы Минолта или Bilicheck):

• аппарат Bilicheck необходимо калибровать перед каждым измерением, он показывает абсолютные значения. Однократное измерение относительно дорогое;
• метод применим только для доношенных детей с массой > 2500 г, которые не получали ни фототерапию, ни заменное переливание крови.
• измерения проводить на лбу или на грудине за исключением застойного цианоза и у представителей цветных рас;

терапевтические выводы делать только после измерения уровня билирубина в сыворотке. Лабораторный контроль необходим, напр., при:

• tcB-индеке >16 при наличии факторов риска ядерной желтухи;
• tcB-индеке >20 при отсутствии факторов риска ядерной желтухи;
• всегда в случае желтухи ргаесох (< 24 часов жизни);
• после первой недели жизни для исключения холестаза.

Внимание : уровни билирубина, измеренного чрезкожно, не стандартизированы. Имеются различия между аппаратами. Поэтому для каждого аппарата необходимо знать границы норм чрезкожного билирубинового индекса.

Наш опыт: уровень билирубина в сыворотке максимум был настолько же высок, как и чрескожный уровень, выше - никогда.

Лабораторные методы

Билирубиновые фракции (общий билирубин, неконъюгированный и конъюгированный билирубин) во многих клиниках измеряются с помощью рефлексионной спектрометрии (Kodak Ektachem). У новорождённых и недоношенных детей (из-за технических проблем) можно определять так называемый «неонатальный билирубин» (Bing, конъюгированный и неконъюгированный билирубин). Так как у новорождённых детей основную часть билирубина обычно составляет неконъюгированный билирубин, этот уровень может использоваться для принятия терапевтических решений.

Во многих местах не установлены аналитические системы для рутинного и экстренного определения уровня конъюгированного и неконъюгированного билирубина. В этом случае возможно определение общего билирубина с применением диазореагента и ускорителя реакции (кофеин) и измерение прямого билирубина без ускорителя. Непрямой билирубин представляет собой разницу этих двух билирубинов.

Определение так называемого «неонатального билирубина» - очень простой метод, малозатратный, возможен из цельной крови, но очень чувствительный к помехам. Показания к заменному переливанию крови не могут определяться только по уровню «неонатального билирубина».

Измеренный газоанализатором билирубин хорошо коррелирует с биохимическим измерением до уровня 15 мг/дл (250 мкмоль/л), и поэтому из-за небольшого объема пробы очень хорошо подходит для скрининга у иктеричных детей.

Внимание : холестаз не может быть диагностирован и оценен с помощью т.н. «неонатального билирубина».

Минимальная диагностика:

• Группа крови матери и ребенка, включая резус-фактор.
• Прямая реакция Кумбса и общий белок или альбумин у ребенка.
• Семейный анамнез.
• Проверьте, проведен ли скрининг ТТГ. В противном случае необходимо определить ТТГ, свободные Т4, Т3.
• Обследование: гематомы, кефалогематома и т.д.

Внимание : при подозрении на инфекцию выполните анализ мочи.

Расширенная диагностика:

• Альтернатива: Основные положения общества неонатальной и педиатрической интенсивной медицины: Leitlinien GNPI.
• Затянувшаяся желтуха (Icterus prolongatus): подозрение на нарушение обмена веществ.
• Холестаз: конъюгированный билирубин составляет как минимум 10 % от общего билирубина при двукратном определении или его уровень выше 2 мг/дл.

Критическая оценка гипербилирубинемии

Здоровые новорожденные дети без патологического гемолиза: длительное время дискутируется вопрос разграничения физиологической и патологической желтухи и соответственно - границ фототерапии и заменного переливания крови. Ситуация во многом упростилась, поскольку в настоящее время имеются «Основные положения общества неонатальной и педиатрической интенсивной медицины: Leitlinien GNPI, которые очень тесно перекликаются с рекомендациями Американской академии педиатрии. Рекомендации основываются на уровне общего билирубина.

Многие факты свидетельствуют о том, что эти границы могут применяться также и у недоношенных детей с гестационным возрастом > 35 недель, массой тела > 2000 г, а также при АВО-несовместимости.

Повышенный риск развития ядерной желтухи имеется при:

• Гемолизе вследствие Rh-несовместимости.
• Гипоксии, ацидозе, гипоальбуминемии, гипогликемии, гипотермии, сепсисе.
• Использовании медикаментов, вытесняющих билирубин из связи с альбумином (например, цефтриаксон, дигоксин, лазикс, валиум, тео-филлин, кофеин, ибупрофен!).
• Дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в комбинации с синдромом Crigler-Najar.

Диагностика желтухи у новорожденных детей

Клинические и биохимические данные не всегда позволяют отличить желтуху, обусловленную необструктивными повреждениями, от таковой в связи с обструкцией внепеченочных желчных протоков. Поэтому часто необходимо прибегать к биопсии печени, которая позволяет правильно установить диагноз в 90-95% случаев. Печень новорожденных реагирует на разнообразные повреждения относительно стереотипно и при холестазе у большинства детей отмечается гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. При этом значительно увеличенный в размерах гепатоцит содержит четыре ядра или более, имеет гетерогенную цитоплазму с областями бледности и уплотнения (конденсации) материала. В цитоплазме часто выявляются желчный пигмент, липофусцин и железо. Гиганто-клеточная трансформация затрагивает различное число клеток. Наиболее часто она выявляется в возрасте до 3-х месяцев, после чего частота обнаружения гигантоклеточной трансформации значительно уменьшается. Ранее существовавшая точка зрения относительно диагностической специфичности гигантоклеточной трансформации гепатоцитов при некоторых вирусных инфекциях, как было доказано, является ошибочной. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов фактически наблюдается при всех холестатических синдромах новорожденных, включая атрезию желчных протоков, неонатальный гепатит, разнообразные инфекции, метаболические нарушения, дефицит α 1 -антитрипсина и синдромы недостатка внутрипеченочных желчных протоков.

Неонатальный гепатит - заболевание печени у новорожденных неустановленной природы. Оно также известно под названием идиопатической обструктивной холангиопатии, в которую принято включать случаи неонатального гепатита, атрезии желчных путей и кисты общего желчного протока. Подразумевается, что начальное повреждение приводит к воспалению на каком-то уровне гепатобилиарной системы с преобладанием гепатоцеллюлярных нарушений, манифестирующих как неонатальный гепатит, и преобладанием повреждения внепеченочных желчных протоков, манифестирующих как атрезия желчных путей.

Интенсивный поиск вирусного агента результатов не дал, однако есть предположение о роли реовируса III типа при синдромах холестатического гепатита и атрезии желчных путей.

Макроскопически печень может быть увеличена, обычно с гладкой поверхностью и имеет темно-зеленый цвет. Гистологически обычно наблюдается холестаз внутри гепатоцитов и в желчных канальцах центральных отделов печеночных долек, редко - в междольковых желчных протоках, а также отмечается гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. Гепатоциты могут находиться также в состоянии баллонной дистрофии, ацидофильного некроза. Может отмечаться формирование псевдожелезистых структур. Мононуклеарные клетки редко встречаются как в печеночной дольке, так и в портальных трактах. Обычно выявляется экстрамедуллярный эритропоэз. Портальные области, как правило, не расширены, желчные протоки нормальные или могут выявляться с трудом. Изредка наблюдается умеренная пролиферация междольковых желчных протоков. Прогноз болезни хороший. Обычно наблюдается выздоровление, изредка возможно развитие персистирующей болезни печени.

Семейный холестаз ассоциируется с рядом синдромов, к которым относятся синдром Алажиля, синдром Байлера, норвежский холестатический синдром, доброкачественный рецидивирующий холестатический синдром и североамериканский индийский холестатический синдром. У новорожденных и детей грудного возраста самым частым является синдром Байлера. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Патология ограничена печенью. Внепеченочные проявления связаны с холестазом. Патологические изменения сводятся к гигантоклеточному гепатиту, который в некоторых случаях сочетается с недостатком внутрипеченочных желчных протоков. Болезнь быстро прогрессирует в билиарный цирроз печени, пациенты до взрослого возраста доживают редко. При электронной микроскопии в печени также отмечается холестаз и нарушения митохондрий, которые, однако, не являются па-тогномоничными.

Североамериканский индийский холестаз, впервые описанный у представителей племени коренных американцев в северо-западном Квебеке, проявляется в первые недели жизни. В материале биопсии печени имеет место картина неонатального гепатита. При электронной микроскопии выявляется утолщение в периканаликулярной области с накоплением актиновых филаментов, что, вероятно, приводит к нарушению секреции желчи. Со временем происходит прогрессирование болезни с развитием микроузлового цирроза, приводящего к смерти.

Наиболее значимыми факторами риска развития холестаза у детей, находящихся на полном парентеральном питании, является недоношенность с малым гестационным сроком и весом при рождении. Частота развития болезни нарастает при увеличении времени нахождения на парентеральном питании. Если оно превышает 60 дней, риск развития холестаза составляет 80%. Вероятность холестаза возрастает также при наличии патологии желудочно-кишечного тракта (некротизирующийся энтероколит, гастрошизис) или кишечной резекции. Наиболее ранним маркером болезни является повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови, которое может регистрироваться спустя 5 дней от начала парентерального питания. Гипербилирубинемия обычно появляется только через 3-4 недели от начала инфузий.

Гистологические изменения в печени соответствуют холестазу со скоплением желчи как внутри гепатоцитов, так и в желчных капиллярах, что особенно выражено в центре печеночных долек. Отмечаются также дискомплексация печеночных балок, баллонная дистрофия гепатоцитов, гиперплазия клеток Купфера с наличием в них липофусцина. В гепатоцитах определяется железо. Могут происходить гигантоклеточная и псевдоацинарная трансформация, встречаются рассеянные очаги некроза гепатоцитов. Может отмечаться экстрамедуллярный эритропоэз и очаговая умеренная или выраженная лимфоцитарная инфильтрация, иногда с примесью нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Пролиферация желчных протоков может быть такой же, как при внепеченочной обструкции. Стеатоз встречается редко. При электронной микроскопии отмечается расширение желчных капилляров за счет переполнения желчью, потеря микроворсинок, гипертрофия гладкого эндоплазматического ретикулума, содержащего слабо электронно-плотный материал, коллагеновые волокна в пространствах Диссе.

В большинстве случаев после восстановления энтерального питания клинические и морфологические признаки холестаза исчезают. Однако возможно развитие цирроза печени и печеночной недостаточности.

У детей с бронхопульмональной дисплазией другим осложнением полного парентерального питания является холелитиаз, обусловленный застоем желчи.

Неонатальные желтухи при инфекционных заболеваниях. Воспалительные заболевания печени инфекционной природы в неонатальном периоде могут быть вызваны вирусами, бактериями, простейшими. Способы заражения: трансплацентарный, интранатальный, постнатальный.

Вирусные гепатиты новорожденных среди причин неонатальных желтух являются частыми. Наибольшее значение имеют вирусы герпеса, краснухи, цитомегаловирус, а также вирусы гепатита А, В.

Герпес-вирусная инфекция обычно проявляется в возрасте 4-6 дней. Заражение чаще происходит во время родов от матери, у которой симптомы болезни отсутствуют, возможен также трансплацентарный путь инфицирования. Имеют место гепатомегалия и желтуха, в тяжелых случаях развивается ДВС-синдром. Макроскопическая картина поражения печени весьма характерна - определяются многочисленные белые фокусы диаметром 1-2 мм. Гистологически они представляют собой фокусы коагуляционного некроза, вокруг которых гепатоциты содержат герпетические включения I и II типов. Более часто встречаются изменения гепатоцитов по типу «пустых ядер». Инфекция может быть доказана иммуногистохимически.

Заражение краснухой происходит внутриутробно. У новорожденного обычно отмечается низкая масса тела при рождении, часто наблюдаются гепатоспленомегалия, желтуха и тромбоцитопения, а также поражение сердечно-сосудистой системы и глаз. Гистологические изменения печени схожи с проявлениями неонатального гепатита. Пролиферация желчных протоков и портальный фиброз могут быть обнаружены позже.

При цитомегаловирусной инфекции заражение может произойти трансплацентарным путем, интранатально или после рождения через зараженные секреты, при переливании крови или ее продуктов. Клинические симптомы могут отсутствовать или отмечаться желтуха и гепатоспленомегалия. При раннем внутриутробном заражении отмечается низкая масса тела при рождении, микроцефалия, кальцификаты в мозге, хориоретинит, тромбоцитопения. При гистологическом исследовании печени в дополнение к признакам неонатального холестаза выявляется характерный цитомегаловирусный метаморфоз («цитомегалы») эпителия желчных канальцев и менее часто гепатоцитов. При электронной микроскопии и иммуногистохимии можно идентифицировать вирус при отсутствии цитомегаловирусных клеток. Клинические проявления поражения печени могут быть выражены минимально, редко развивается нецирротическая портальная гипертензия. Есть сообщения о взаимосвязи цитомегаловирусной инфекции с атрезией желчных путей, а также с недостатком внутрипеченочных желчных протоков.

Вирусы гепатита А и В - редкая причина неонатального гепатита.

Возбудитель гепатита А - РНК-содержащий вирус гепатита А, относящийся к группе энтеровирусов. Заражение происходит энтеральным путем, инкубационный период длится от 2 до 7 недель. Вирус обладает цитолитическим действием на гепатоциты. Дети 1-го года жизни гепатитом А, как правило, не болеют. У новорожденных заражение может произойти при переливании крови, но обычно протекает бессимптомно.

Передача гепатита В происходит в 3-м триместре беременности от матерей, больных острым гепатитом, или в случае, когда мать является носителем HBsAg. У новорожденных обычно симптомы болезни отсутствуют, но они становятся HBsAg позитивны и могут иметь немного повышенные уровни трансаминаз. С течением времени у таких детей может развиться хронический активный гепатит с исходом в цирроз печени и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. У небольшого числа пациентов может развиться острый гепатит, в том числе его фульминантная форма.

Гистологическое проявление острого вирусного гепатита - дискомплексация печеночных долек и воспаление. Повреждения гепатоцитов представлены баллонной дистрофией и некрозом отдельных клеток с наличием ацидофильных телец Каунсильмена. Сопутствующая регенеративная активность проявляется митозами и наличием двуядерных и многоядерных клеток. Клеточный инфильтрат является мононуклеарным и располагается в дольке и портальных трактах. Портальные области однородно инфильтрированы лимфоцитами. Могут присутствовать плазматические слетки, цейтрофилы и ацидофильные гранулоциты. Инфильтрат может распространяться в перипортальную часть дольки, но в отличие от хронического активного гепатита перипоргальные некрозы не характерны и все портальные области однородно вовлечены. Отмечается гиперплазия клеток, выстилающих синусоиды, клетки Купфера загружены липофусцином.

При исследовании биоптата печени можно обнаружить непрямые маркеры вирусного гепатита В. К ним относятся матово-стекловидные гепатоциты, «песочные» ядра гепатоцитов, тельца Каунсильмена. Матово-стекловидные гепатоциты при обычной микроскопии имеют вид крупных клеток с бледно-эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, отделенной от оболочки клетки светлым ободком, ядро смещено к оболочке клетки. Для выявления таких клеток используется окраска треххромовым методом по Массону и на полутонких срезах, заключенных в эпон и окрашенных толуидиновым синим. В цитоплазме таких гепатоцитов, как правило, антиген HBsAg обнаруживается различными методами. Описанные изменения ядер характерны для антигена HBcAg. Тельца Каунсильмена представляют собой апоптотические тела. Они имеют вид округлых образований с гомогенной эозинофильной цитоплазмой, в которых отсутствует ядро или прослеживаются его остатки. Локализация: печеночные балки или просвет синусоидов, где они могут фагоцитироваться клетками Купфера. Могут выявляться также при инфекционном мононуклеозе, герпетическом поражении печени.

Различают следующие клинико-анатомические формы вирусного гепатита: острую циклическую (желтушную); безжелтушную; некротическую (злокачественную, фульминантную); холестатическую и холангиолитическую; хроническую.

Острая циклическая форма - печень увеличена, ткань ее уплотнена, красного цвета (большая красная печень). Гистологически: полнокровие, отек, пролиферация клеток Купфера, гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных трактов. Гепатоциты интактны либо отмечается их зернистая дистрофия. При электронной микроскопии в клетках обнаруживается вирус, повышение белоксинтезирующей функции гепатоцитов, гипертрофия и набухание митохондрий, гипертрофия и гиперплазия рибосом. При появлении желтухи нарастает вакуольная, баллонная дистрофия гепатоцитов с исходом в колликвационный некроз либо гиалиновокапельная дистрофия с исходом в коагуляционный некроз. Выявляются апоптотические тельца Каунсильмена, располагающиеся в перисинусоидальном пространстве. Очаговые некрозы гепатоцитов приводят к формированию узелков Бюхнера (макрофагальная реакция клеток Купфера) и развитию коллапса ретикулярной стромы с последующим склерозом. Отмечаются холестазы, гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и лимфоидная печеночных долек. Безжелтушная форма - изменения характерны для преджелтушного периода циклической формы.

Злокачественная, или молниеносная, форма характеризуется массивными некрозами печени. Холестатическая и холангиолитическая формы проявляются наличием желчных тромбов в просвете желчных капилляров и внутриклеточными холестазами, как правило, холестаз сочетается с холангиолитом, холангитом, перихолангитом. Отмечается инфильтрация долек и портальных трактов лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами.

Хроническая форма представляет собой неразрешившееся воспалительное заболевание печени, продолжительность которого превышает 6 месяцев. Биопсия печени обязательна для постановки диагноза, определения индекса гистологической активности и стадии процесса. Активность процесса определяется некрозами и дистрофией гепатоцитов, воспалительным инфильтратом, изменениями синусоидов, поражением желчных протоков. Для оценки гистологической активности и стадии (выраженности фиброза) процесса существуют несколько систем учета. Учитывая крайнюю редкость диагноза хронического вирусного гепатита у детей 1-го года жизни, в данном руководстве ранговые системы учета не приводятся, они имеются в многочисленных руководствах и монографиях, посвященных данному заболеванию.

Бактериальный гепатит - это, как правило, проявление сепсиса (чаше условно-патогенная флора). Гистологически выделяют диффузный бактериальный гепатит и абсцедирующую форму со множественными или микронодулярными абсцессами.

Врожденный сифилис у новорожденных (часто мертворожденных) - через капсулу правой доли определяется серая, плохо отграниченная область, имеющая на разрезе вид плотной, белой, волокнистой ткани, которая полностью заменяет паренхиму. Более частый вид поражения - диффузный сифилитический интерстициальный фиброз.

Врожденный токсоплазмоз - при гистологическом исследовании печени выявляются желчные стазы, дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы, перипортальные инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Могут обнаруживаться псевдоцисты или токсоплазмы могут быть идентифицированы при иммунофлюоресценции.

Физиологическая желтуха у новорожденных

Физиологическая желтуха регистрируется не у всех новорожденных, но требует к себе более пристального внимания. Обычно из-за незрелости ферментных систем клеток печени, из-за ускоренного распада эритроцитов, содержащих так называемый фетальный гемоглобин (синтезированный внутриутробно), у ребенка повышается уровень билирубина в крови, и при достижении определенной его концентрации кожные покровы приобретают умеренно желтушную окраску. Желтизна становится заметной на 2-3-й день жизни, при этом желтеют слизистые оболочки, склеры, но кал и моча остаются обычного цвета.

Изменение окраски каловых масс (обесцвечивание), темная моча, а также развитие желтухи с первого дня жизни, повторное ее нарастание после периода уменьшения или исчезновения желтизны, длительность сохранения желтухи более 10 дней у доношенных и 20 дней у недоношенных детей свидетельствуют о патологическом характере процесса. Такая симптоматика требует серьезного обследования ребенка для уточнения диагноза.

Лечение желтухи у новорожденных детей

Здоровые зрелые новорожденные:

Проба Кумбса отрицательная, групповая несовместимость отсутствует:

• При быстро нарастающем уровне транскутанного билирубина - контроль уровня билирубина в сыворотке.
• При выраженной гипербилирубинемии: повторить пробу Кумбса.
• Возможная дальнейшая диагностика.

Проба Кумбса положительная и/или групповая констелляция, Rh-несовместимость:

Опасайтесь ложно положительной пробы Кумбса как результата анти-В-профилактики на 28 неделе гестации.

Желтуха материнского молока:

• «Раннее начало»: при недостаточном прикладывании к груди и «допаивании» глюкозой
• «Позднее начало»: при высоком уровне билирубина в течение 24-48 ч сцеживать грудное молоко и ребенка кормить смесью для искусственного вскармливания. На 3 день уровень билирубина должен значительно снизиться, что означает продолжение грудного вскармливания. Обязательно убеждать мать в необходимости грудного вскармливания.
• Исключить атрезию желчных ходов (повышен уровень конъюгированного билирубина)!

Внимание : «желтуха материнского молока» является диагнозом исключения.

Больные новорожденные и недоношенные дети:

Повышенный риск при нарушенном гемато-энцефалическом барьере, например, при ацидозе (рН < 7,25), гипотермии, гипопротеинемии (общий белок < 5 г/дл), при неврологической патологии.

Точные пограничные значения неизвестны, все значения являются чисто эмпирическими.

Внимание : у очень незрелых недоношенных детей обсуждается возможность протективного действия билирубина в качестве «ловушки радикалов» (защита от ретинопатии недоношенных).

Границы для заменного переливания крови у недоношенных детей еще более спорны, чем у зрелых детей. Если, несмотря на фототерапию лампой «синего» цвета и интенсивную фототерапию, билирубин продолжает быстро повышаться и превышает следующую границу фототерапии, то решение должно приниматься индивидуально.

Практические мероприятия

Фототерапия (по возможности использовать лампу «синего» цвета с длиной волны 460 нм):

Расстояние ребенок-лампа должно быть по возможности минимальным.

Облучать максимально большую поверхность тела (маленькие или специальные пеленки!).

Глаза закрыть (RTM Eye Shields с липкой застежкой является надежной защитой глаз).

Каждые 3-4 часа менять положение ребенка для облучения живота и спины (максимально 12 часов). Билирубин может диффундировать в необлучаемую часть поверхности тела. Если изменение положения тела невозможно (например, недоношенные), то через 4 часа фототерапии требуется сделать паузу 3-4 часа

Интенсифицированная фототерапия

Облучать с двух сторон с помощью «билирубинового коврика», например, Biliblanket Plus (Ohmeda) снизу, лампа - сверху.

Инкубатор (но не лампу) обернуть алюминиевой фольгой для отражения рассеянного света.

Должна приниматься во внимание повышенная потребность в жидкости у недоношенных и новорожденных детей, находящихся в интенсивном отделении, следить за постоянной температурой в инкубаторе.

Инфузия белков:

Только при гипопротеинемии (например, Biseko).

Осторожно : многие препараты человеческого альбумина противопоказаны, т. к. используемые стабилизаторы или спиртовое фракционирование нарушают связывающую способность альбумина и константу связывания комплекса альбумин-билирубин.

Biseko по своему составу соответствует сыворотке без факторов свертывания крови с 5 % содержанием альбумина, при этом не содержит никаких стабилизаторов.

Фенобарбитал:

Очень спорно! Показан при затянувшейся желтухе Ikterus prolongatus (эффект не ранее, чем через 3 дня).

Доза: 5 мг/кг/сутки (если мать до родов получала 100 мг/день).

Несколько лет является дискуссионным: блокирование гемоксигеназы (SN-мезопорфирин) и ферменты глюкуронизации (Fluminicol).

Если пришли родители:

Фототерапию прервать, повязку с глаз снять.

Разрешается грудное вскармливание (кормление каждые 2 часа). Для уменьшения энтерогепатической рециркуляции более эффективным является наличие регулярного стула, чем только оральные дотации глюкозы!

Противопоказания к проведению фототерапии

Абсолютным противопоказанием является врожденная эритропоэтическая порфирия или указание в анамнезе на порфирию у членов семьи. Тяжелый фотодерматит с образованием пузырей и фотосенсибилизация

Использование фотосенсибилизирующих медикаментов.

Побочные явления

Синдром бронзового ребенка при проведении фототерапии у детей с холестазом

• Темное серо-коричневое прокрашивание кожи, сыворотки и мочи неясного генеза.
• Предположительно: накапливание порфиринов.
• Не является противопоказанием к фототерапии, однако снижает её эффективность.

Очень редко пурпура и буллезные изменения кожи.

Повышенные потери жидкости.

Частый жидкий стул.

Спорно: нарушение механизмов репарации ДНК и повышение ломкости хромосом.

Окисление жирных кислот с вероятным образованием токсичных продуктов: инфузионный раствор жировых эмульсий укрыть или использовать специальные светозащитные инфузионные системы.

При длительной фототерапии (в течение нескольких лет) при синдроме Crigler Naijar возможно коричневое окрашивание и атрофия кожи.

Патофизиологические основы формирования

неонатального холестаза

Мухина Ю.Г, Дегтярева А.В., Морозов И.А, Туманова Е.Л, Талалаев А.Г.

Кафедра детских болезней № 2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, Кафедра патологической анатомии педиатрического факультета, РГМУ, ЦНИИГ.

Холестаз – нарушение образования и/или экскреции желчи по желчевыводящей системе, приводящее к внутриклеточному и/или внутрипротоковому накоплению компонентов желчи и проявляющееся желтухой, постоянной или периодической ахолией стула, темным цветом мочи, увеличением размеров печени, кожным зудом, повышением уровня прямой фракции билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ), холестерина, бета-липопротеидов (b -ЛПД) и желчных кислот (ЖК).

В норме секреция желчи зависит от активности ферментных и транспортных систем гепатоцитов и желчных протоков, а также от их структурного и функционального их взаимодействия. Образование первичных ЖК (холевой и хенодезоксихолевой) происходит исключительно в печени из холестерина. Образование вторичных ЖК – дезоксихолевой и литохолевой происходит вследствие 7 a -дегидроксилирования первичных под действием бактерий кишечника. Третичные ЖК и, в основном, урсодезоксихолевая синтезируются в печени путем изомеризации вторичных ЖК. Печеночно-кишечная циркуляция ЖК включает транспорт ЖК в крови, их захват гепатоцитом, транспорт внутри гепатоцита от синусоидального (базолатерального) полюса к канальцевому, конъюгацию деконъюгированных в кишечнике и ре-синтезированных ЖК, экскрецию их в кишечник и последующую реабсорбцию как конъюгированных, так и неконъюгированных ЖК.

Экскреторная функция является жизненно важной; нарушение которой приводит не только к патологическим изменениям гепатобилиарной системы, но и вовлекает в патологический процесс другие органы и системы. Синдром холестаза способствует реализации токсических эффектов различных компонентов желчи, из которых первостепенное значение имеют желчные кислоты, билирубин, холестерин, провоспалительные медиаторы и микроэлементы. Токсические эффекты компонентов желчи представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Патологические эффекты компонентов желчи при синдроме холестаза.

Дефицит желчи в кишечнике способствует дисрегуляции желудочно-кишечного тракта, нарушению процессов всасывания и, в первую очередь, жиров и жирорастворимых витаминов, нарушению функционального состояния поджелудочной железы. Отставание детей в физическом развитии является характерным признаком хронических холестатических заболеваний гепатобилиарной системы. Вторично формирующийся дисбаланс микроэлементов нарушает процессы оссификации костной системы с развитием остеопороза и метаболических нарушений сердечно-сосудистой системы. Например, при синдроме Алажиля длительно в течение нескольких лет существующий синдром холестаза с постоянно высоким уровнем холестерина и других липидов в крови способствует атеросклеротическим изменениям сосудов уже в детском возрасте. Высокий уровень сывороточных желчных кислот является ведущим фактором в развитии кожного зуда. Основные внепеченочные проявления длительно сохраняющегося синдрома холестаза представлены в таблице 2. Крайний вариант – на фотографии.

Таблица 2.

Внепеченочные проявления синдрома холестаза, фотография ребенка М.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних признаков широкого спектра заболеваний печени и желчевыводящих протоков. В генезе заболеваний лежит несостоятельность тех или иных структур гепатобилиарной системы, являющихся неотъемлемым звеном сложной системы образования и экскреции желчи. Эти дефекты могут быть генетически детерминированными или возникать под действиемэкзогенных факторов. В таблице 3 представлены заболевания гепатобилиарной системы в зависимости от уровня первичного поражения.

Таблица 3.

Первичное поражение клеток печени характерно для большинства гепатотропных инфекционных возбудителей, кроме того может наблюдаться при эндокринных и метаболических нарушениях, а также как проявление токсического действия лекарственных препаратов и осложнение длительного полного парентерального питания.

Гепатит,протекающий с синдромом холестаза, у новорожденных детей может быть вызван широким спектром инфекционных агентов: герпес-вирусом, цитомегаловирусом, энтеровирусами, вирусом краснухи, Эпштейна-Барра, гепатита В и С, возбудителем токсоплазмоза, листериоза, сифилиса и бактериальными агентами. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, является одним из проявлений генерализованной инфекции. Выявление признаков инфекционного процесса и характерного для той или иной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. Исключение составляют вирусные гепатиты В и С, при которых могут отмечаться изменения только печени. Однако у новорожденных детей гепатиты В и С встречаются редко.

Механизм патологического действия включает непосредственное повреждающее действие гепатотропных возбудителей с развитием специфического воспаления гепатобилиарной системы. При неонатальном гепатите синдром холестаза сочетается с биохимическим синдромом цитолиза и нарушением белок-синтетической функции печени. Характерно повышение неспецифических показателей воспаления в общем и биохимическом анализах крови. Наиболее объективным доказательством неонатального гепатита являются результаты морфологического исследования биоптата печени, при котором выявляются типичные для каждой инфекции признаки. Исследования, выявляющие возбудителя и/или антитела к нему подтверждают диагноз.

В настоящее время особенный интерес представляет ЦМВ инфекция. Инфицирование плода на ранних сроках внутриутробного развития может быть одной из причин формирования пороков и/или аномалий развития, в том числе пороков желчевыводящей системы в виде атрезии внепеченочных желчных протоков или гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. При этом ребенок рождается с признаками врожденных пороков и не имеет проявлений гепатита. Нередко встречаются бессимптомные варианты течения, при которых отсутствуют изменения гепатобилиарной системы. В 10-15% случаев клинически не выраженной инфекции могут развиваться поздние проявления, такие как сенсорная глухота, трудности в обучении, а также минимальные мозговые дисфункции. Синдром острой врожденной ЦМВИ (цитомегалия, инклюзионная болезнь) встречается редко и является следствием инфицирования на поздних сроках внутриутробного развития. Типичными для данного синдрома являются: низкая масса тела при рождении, геморрагическая сыпь, тромбоцитопения, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, микроцефалия, нефрит и хориоретинит. Развитие специфического гепатита при этой форме отмечается менее чем в 50% случаев, тогда как чаще выявляется неспецифическая реакция со стороны печени. Диагноз устанавливается на основании выше перечисленного симптомокомплекса, клинико-биохимических признаков гепатита, а также результатов пункционной биопсии печени. Патогномоничным гистологическим признаком гепатита ЦМВ-этиологии является выявление гигантских клеток с ЦМВ включениями - клеток «совиный глаз» (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическое исследование биоптата печени при ЦМВ-гепатите.

Среди метаболических заболеваний манифестирующих в течении первых месяцев жизни и проявляющихся синдромом холестаза следует отметить галактоземию, фруктоземию, тирозинемию, болезнь Нимана-Пика (тип С), дефицит-a -1-антитрипсина, неонатальный гемохроматоз и некоторые типы митохондриальной недостаточности с вовлечением ферментов цепи переноса электронов. В основе этих нарушений лежит генетически обусловленный дефект ферментной системы, приводящий к накоплению существующих в норме соединений, а также промежуточных продуктов их метаболизма, обладающих токсическим эффектом на клетки различных органов и являющихся ключевым патогенетическим фактором.

Наиболее часто встречается галактоземия, которая является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанным с 9 хромосомой и включает патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС и глаз. Это заболевание встречается с частотой 1: 50.000 (1:18.000 -1:180.000) живорожденных новорожденных. Первые признаки заболевания появляются в период от нескольких часов до нескольких дней после начала энтерального питания молоком или смесью, содержащей галактозу. В основе этого заболевания лежит дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, приводящий к накоплению галактозы и галактоза-1-фосфата. Галактоза превращается в галактитол, ответственный за развитие катаракты. Галактоза-1-фосфат значительно снижает синтез энергетических соединений (АТФ, ГТФ, ЦТВ), а также активность ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе и синтезе глюкозы из гликогена, вызывая гипогликемию. Эти изменения вызывают тяжелые метаболические нарушения в клетках печени, головного мозга, почек и глаз, способствуют гемолизу эритроцитов. Галактоза-1-фосфат превращается в галактонат и галактонолактон. Эти метаболиты обладают непосредственным гепато-, нефро- и нейротоксическим действием. Описанные изменения лежат в основе характерного для галактоземии симптомокомплекса в виде нарушения общего состояния ребенка, проявляющегося срыгиваниями, рвотой, расстройством стула и др., признаками гемолитической анемии, патологическими изменениями со стороны печени в виде синдрома холестаза, синдрома цитолиза и нарушения синтетической функции. Первым клиническим признаком изменений со стороны ЦНС является внутричерепная гипертензия. Отмечаются также нарушения канальцевой функции почек и формирование катаракты. Подтверждением диагноза служит высокий уровень галактозы в крови, а также дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы.

Характерной особенностью вышеперечисленных метаболических заболеваний также являются патологические изменения со стороны различных органов. Внепеченочные признаки часто предшествуют клинико-лабораторным проявлениям холестаза. Во всех случаях выявляются патологические изменения ЦНС, почек и глаз. У этих больных отмечаются раздражительность, выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, клинические эквиваленты гипогликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе и митохондриальной недостаточности отмечается клиническая симптоматика полиорганной недостаточности. При фруктоземии существует связь между введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу и появлением первых признаков заболевания. Особенностью тирозинемии является «капустный запах» и фотофобия, связанная с развитием кератита. При метаболических нарушениях, так же как и, при инфекционных заболеваниях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии печени, а также специфические исследования, выявляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз.

Гистологические признаки имеют особое значение при болезни Нимана-Пика (тип С) и при неонатальном гемохроматозе. При болезни Нимана-Пика типе С вследствие дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, участвующей в эстерификации эндогенного холестерина отмечается его накопление в лизосомах макрофагов, что оказывает на них повреждающее действие. При гистологическом исследовании макрофаги, переполненные липидами, выглядят в виде «пенистых» клеток (рис. 2). При неонатальном гемохроматозе диагностическое значение имеет накопление железа в клетках печени, тогда как в норме накопление железа осуществляется в Купферовских клетках.

Рис. 2. Гистологическое исследование биоптата печени при болезни Нимана-Пика, тип С.

Дефицит-a -1-антитрипсина отличается от описанных метаболических нарушений. Единственным его проявлением в неонатальном периоде является синдром холестаза; общее состояние ребенка, как правило, не страдает, патологические изменения в легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с нарушением одной аминокислотной цепочки гена, локализующегося в 14 хромосоме.

Конформационные изменения a 1-антитрипсина (a 1-АТ) обуславливают его соединение с соответствующими ферментами. В связи с этим, те или иные структурные нарушения способствуют ослаблению или потере связывающей способности. Фенотипические варианты a 1-АТ отражают скорость его миграции в электрическом поле при pH между 4 и 5. Нормальный белок мигрирует в промежуточной, средней позиции и обозначается М (medium ), белок, мигрирующий более медленно, обозначают Z или S (slow ). В редких случаях отмечается нулевой фенотип - null , при котором полностью отсутствует белок. Наличие двух пар генов предполагает 6 основных вариантов фенотипа, отличающихся степенью выраженности дефицита: MM -100%, MS -75%, MZ -57%, SS -52%, SZ -37%, ZZ -16%. При Z -варианте отмечается замена глутамина на лизин в 342 положении, при S варианте глутамина на валин в 264 положении. Кроме того, при ZZ типе наряду с изменением аминокислотной последовательности имеет место нарушение эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, что приводит к нарушению образования боковых углеводородных цепей. В связи с этим только 15% синтезированных полипептидов секретируется в плазму крови, тогда как 85% откладывается в эндоплазматическом ретикулуме, образуя глобулярные включения. Накопление белковых гранул при ZZ фенотипе является ведущим патогенетическим фактором патологических изменений печени. При S варианте отсутствуют патологические изменения гепатобилиарной системы, a -1-АТ не накапливается в клетках печени, однако он имеет нестабильную структуру и подвергается частичному внутриклеточному протеолизу, что обуславливает его сывороточный дефицит. Примерно в 21-50% случаев при неонатальном холестазе, обусловленном дефицитом a 1-АТ по ZZ фенотипу, отмечается развитие ювенильного цирроза печени. Наиболее типичным бронхолегочным проявлением заболевания, встречающимся при любом фенотипе у детей старше 3-5 летнего возраста, является эмфизема легких, однако дефицит a 1-АТ играет важную роль в патогенезе и других хронических заболеваний легких и, прежде всего бронхиальной астмы. Ориентировочным тестом, свидетельствующим о дефиците a -1-антитрипсина, является низкий сывороточный уровень a -1-глобулина. Подтвердить диагноз позволяет низкий уровень a -1-АТ наряду с выявлением характерных гистологических признаков в виде ШИК положительных включений, устойчивых к ферментативному перевариванию и располагающихся преимущественно в перипортальных зонах (рис. 3).

Рис. 3. Гистологическое исследование биоптата печени придефиците a -1-АТ.

Канальцевая мембрана гепатоцита несет на своей поверхности транспортные системы, отвечающие за экскрецию различных компонентов желчи, органических и неорганических веществ, а также большинства ксенобиотиков. В генезе формирования синдрома холестаза играет роль генетически детерминированные дефекты 3-х транспортных систем канальцевой мембраны гепатоцита, лежащих в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВХ) 3-х типов (табл. 4). Н аиболее часто встречается ПСВХ 1-го типа или болезнь Байлера, в основе которой лежит дефицит II -типа АТФ-азы, играющей ключевую роль в экскреции обоих первичных желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита.При 11 типе ПСВХ отмечается нарушение экскреции преимущественно одной, хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина.

Таблица 4.

Типы и основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

Примечание: II -тип АТФ-азы - фермент, локализующийся на канальцевой мембране гепатоцита, ответственный за экскрецию преимущественно первичных желчных кислот.

II -гликопротеин - транспортный белок канальцевой мембраны гепатоцита, обеспечивающий

экскрецию, преимущественно хенодезоксихолевой кислоты.

MDR 3 - II -гликопротеин - транспортная система канальцевой мембраны гепатоцита, ответственная за экскрецию фосфолипидов и прежде всего фосфатидилхолина.

Вследствие этих дефектов первичные ЖК накапливаются в клетках печени, а по мере достижения определенной критической концентрации оказывают токсическое действие на гепатоциты и поступают в кровь, способствуя развитию кожного зуда. Неполный вариант синдрома холестаза, имеющий место при этих заболеваниях, проявляющийся нарушением экскреции только ЖК, значительно нарушает процессы кишечного всасывания. Клинические проявления включают синдром холестаза со значительной степенью выраженности кожного зуда, а также отставание детей в физическом развитии и признаки дефицита жирорастворимых витаминов.Характерной лабораторной особенностью I и II типов служит низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркеров холестаза. Фермент ГГТ является мембрано-связанным, локализующимся преимущественно во внутрипеченочных желчных протоках. Основным стимулом для его выделения служат ЖК и, следовательно, заболевания, при которых ЖК не поступают во внутрипеченочную систему, не будут сопровождаться повышением уровня данного фермента. Следует отметить, что в большинстве случаев низкий уровень ГГТ сыворотки крови сочетается с низким уровнем холестерина. Диагностическое значение имеет исследование ЖК, позволяющее определить высокий их уровень в крови и отсутствие или следовые концентрации в желчи.Морфологически выявляется преимущественно внутриклеточное скопление крупных гранул желчи – желчи Байлера (рис. 4).

Рис. 4. Электронно-микроскопическое исследование биоптата печени при болезни Байлера.

В основе III типа ПСВХ (дефицита MDR 3-гена) лежит нарушение экскреции фосфолипидов и, прежде всего фосфатидилхолина, через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности MDR 3-П-гликопротеина. Основным патогенетическим фактором является повреждение внутрипеченочных желчных протоков поступающими в их просвет свободными, несвязанными с фосфолипидами, желчными кислотами. Характерно вовлечение в патологический процесс мелких желчных капилляров, тогда как другие уровни желчевыводящей системы остаются интактными. При гистологическом исследовании определяется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием фиброза. При ретроградной или чрезкожной холангиографии изменения не выявляются. Подтверждением диагноза является отсутствие фосфолипидов в желчи и повышенное их содержание в крови.

Важными структурными элементами гепатобилиарной системы являются межклеточные соединения, состоящие из эпителия двух типов: плотного и рыхлого, проницаемого для воды и растворов, обеспечивающие осмотическое равновесие между кровью и желчью, а также межклеточный обмен глюкозой, ионами и аминокислотами (рис. 5а). Межклеточные плотные контакты имеют сложную белковую структуру, схематическое изображение которых представлено на рис. 5б.

Рис. 5 (а). Межклеточные соединения (плотные контакты) в норме (электронная микроскопия)

Рис. 5 (б). Схематичное изображение м ежклеточных плотных контактов.

При развитии холестаза отмечается грубое, неселективное увеличение проницаемости межклеточных соединений, позволяющее осуществлять обратную диффузию канальцевого содержимого, что рассматривается как механизм “предохраняющий” гепатоцит от повреждения. С другой стороны генетически детерминированный дефект межклеточных соединений может быть причиной внутрипеченочного холестаза (рис. 6). Описанный дефект способствует повышенному содержанию компонентов желчи в крови, изменению коллоидных свойств желчи, что приводит к более длительному ее сохранению в клетках печени и внутрипеченочных желчных канальцах.

Рис. 6. Генетически-детерминированный дефект плотных контактов (электронная микроскопия)

Желчевыводящие протоки выполняют важную функцию окончательного формирования желчи, что достигается путем реабсорбции и секреции ее компонентов. В этом процессе задействованы различные транспортные системы и в том числе хлоридные каналы, ответственные за обмен ионов хлора и бикарбоната, а также натрия и водорода, генетический дефект которых лежит в основе муковисцидоза. Нарушение секреции воды, бикарбонатов и других веществ изменяет коллоидное состояние желчи, нарушает ее отток, приводит к длительной обструкции желчных протоков с развитием билиарного цирроза.

Эпителиальные клетки желчных протоков (холангиоциты) отвечают за секрецию биологически активных веществ – IL 6, TGF -β, NO , белка хемотаксиса моноцитов, эндотелина 1, обеспечивая тем самым взаимосвязь с клетками других органов и систем. Возможно, несостоятельность секреторной функции холангиоцитов наряду с генетическими и инфекционными факторами играет определенную роль в формировании хронического воспалительного процесса при первичном склерозирующем холангите. При этом заболевании вовлечение различных участков желчевыводящих путей неодинаковое. Оно может быть ограничено внутри- и внепеченочными желчными протоками. Диагностическими критериями являются четкообразные изменения и стеноз желчных путей, выявляемые при холангиографии (рис. 7а). Гистологически выявляется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием вокруг протоков фиброза в виде луковичной шелухи, значительное отложение меди и ступенчатые некрозы (рис. 7б).

Рис. 7.(а, б). Ретроградная холангиография (а), гистологическое исследование биоптата печени (б) при первичном склерозирующем холангите.

Врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, проявляющаяся неонатальным холестазом, может сочетаться с аномалиями и/или пороками развития других органов и соответствовать синдрому Алажиля. Диагноз данного синдрома устанавливается на основании выявления двух и более аномалий со стороны других органов (табл. 5).

Таблица 5.

Частота встречаемости диагностических критериев синдрома Алажиля.

Гипоплазия является гистологическим признаком, который оценивается на основании определения отношения желчных протоков к портальным трактам менее 0,6. В норме это отношение должно быть более 0,9.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков наряду с отсутствием характерного для синдрома Алажиля симптомокомплекса может свидетельствовать о несиндромальной ее форме. Однако гипоплазия может быть одним из проявлений целого ряда заболеваний и, в том числе хромосомных нарушений (например, синдром Эдвардса), инфекционных заболеваний и некоторых метаболических нарушений. Это диктует необходимость исключения данных заболеваний перед установлением диагноза несиндромальной формы гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

Атрезия внепеченочных желчных протоков является наиболее частой причиной не онатального холестаза. Патогенез ее можно условно разделить на 2 этапа, первый из которых включает механизмы компенсации, направленные на «сохранение» гепатоцитов. На этом этапе отмечается снижение активности транспортных систем синусоидальной мембраны гепатоцита, что приводит к уменьшению захвата ЖК и других компонентов желчи клетками печени. Отмечается значительное увеличение проницаемости межклеточных соединений, что способствует поступлению желчи из внутрипеченочных желчных протоков в кровь. Изменяется направление внутриклеточного транспорта компонентов желчи и увеличивается проницаемость синусоидальной мембраны гепатоцита для обратного тока желчи из клеток печени в кровь. На втором этапе происходит разрушение внутрипеченочных желчных протоков с формированием характерных ступенчатых некрозов и ихпролиферации, а также деструктивные изменения гепатоцитов с формированием билиарного цирроза печени. Во внутриутробном периоде функцию экскреции и печеночно-кишечной циркуляции выполняет материнский организм, в связи с чем дети с атрезией внепеченочных желчных протоков в большинстве случаев рождаются доношенными и не имеют патологических изменений при рождении.

Первым клиническим признаком является ахолия стула, однако следует помнить о возможности отхождения мекония и, следовательно, появление обесцвеченного стула лишь на 4-5 сутки жизни. Желтуха появляется на 2-3 день жизни, а к началу второй недели кожные проявления уменьшаются. Примерно у 66% больных отмечается развитие «светлого промежутка» в течение 2-х недель. Затем желтуха вновь появляется или нарастает, приобретая зеленоватый оттенок. Характерно увеличение размеров печени к концу 1 месяца жизни, хотя уплотнение ее консистенции может быть выявлено раньше. В более поздние сроки отмечается значительное увеличение и уплотнение печени, постоянная ахолия стула, появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, кожный зуд и ксантомы. Диагностическое значение имеет сочетание характерных клинических признаков с отсутствием визуализации желчного пузыря при УЗИ. Дополнительное диагностическое значение имеют результаты пункционной биопсии печени и гепатобилиарной сцинтиграфии. Гистологическое исследование биоптата печени выявляет некротически-воспалительную деструкцию как внепеченочных так и внутрипеченочных желчных протоков, признаки билирубино- и желчестаза. Могут выявляться единичные гигантские и полинуклеарные клетки, очаги экстрамедуллярного кроветворения. В последствие отмечается формирование холестаза, портального и перипортального фиброза и цирроза (рис. 8)

Рис. 8. Гистологическое исследование биоптата печени при атрезии внепеченочных желчных протоков.

Киста общего желчного протока в 2-5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящей системы и, следовательно, может быть причиной внепеченочного холестаза. В большинстве случаев киста сочетается с атрезией внепеченочных желчных протоков. Клинико-лабораторные проявления не отличаются от таковых при атрезии. Диагностическое значение имеет УЗИ, выявляющее полостное образование в проекции общего желчного протока.

Таким образом, развитие синдрома холестаза у новорожденных детей может быть следствием широкого спектра причин с локализацией первичного патогенетического дефекта на разных уровнях гепатобилиарной системы. Патогенетические механизмы различных заболеваний отражают характерный клинико-лабораторный симптомокомплекс, имеющий важное значение в диагностике. Независимо от причины нарушение оттока желчи приводит к реализации токсических эффектов различных ее компонентов и вовлечению в патологический процесс других органов и систем.