1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Распространенность СКВ в мире составляет 4-250 случаев на 100 000 населения в год. Чаще всего заболевание выявляют у женщин репродуктивного возраста (соотношение женщин и мужчин - 10:1); пик заболеваемости приходится на возраст 15-25 лет. Смертность больных СКВ втрое выше, чем в среднем в популяции. С учетом вышеуказанного овладение профессиональными навыками диагностики, дифференциальной диагностики и лечения больных СКВ необходимо всем врачам общей практики и других специальностей.

2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ

Разработать программу диагностического поиска и ведения больных с подозрением на СКВ на основании знания клинических проявлений, методов диагностики и дифференциальной диагностики, основных принципов лечения.

3. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

1. Определение СКВ.

2. Патогенетические механизмы развития СКВ.

3. Классификация СКВ.

4. Основные клинические проявления СКВ.

5. Лабораторные и инструментальные методы диагностики СКВ.

6. Критерии диагностики СКВ.

7. Дифференциальная диагностика СКВ.

8. Принципы лечения СКВ.

9. Прогноз.

4. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ

1. Наиболее характерные кожные поражения при СКВ:

A. Волчаночная «бабочка». Б. Фотодерматит.

B. Папулезно-сквамозные высыпания. Г. Лихенификация.

Д. Дискоидные высыпания.

2. Выберите неверные утверждения относительно СКВ:

A. Дебют заболевания в возрасте 60-70 лет.

Б. Чаще (в 10-20 раз) встречается у женщин, чем у мужчин.

B. Основными видами лечения являются кортикостероидная и цитотоксическая терапия.

Г. Вирусная этиология заболевания. Д. Все утверждения неверны.

3. Обострение СКВ провоцируют чаще всего:

A. Погрешности в диете. Б. Инсоляция.

Г. Прием оральных контрацептивов. Д. Вакцинация.

4. Для суставного синдрома при СКВ характерно:

A. Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава стопы.

Б. Наличие стойких и выраженных деформаций.

B. Артралгии, не соответствующие выраженности объективных признаков.

Г. Симметричный неэрозивный полиартрит.

Д. Поражение коленных и тазобедренных суставов.

5. Варианты течения СКВ:

A. Непрерывно-рецидивирующее. Б. Острое.

B. Прогрессирующее. Г. Подострое.

Д. Хроническое.

6. Для поражения почек в рамках СКВ характерно:

A. Иммунокомплексный механизм развития.

Б. Развитие хронической почечной недостаточности - одна из частых причин смерти больных СКВ.

B. Протеинурия. Г. Нефролитиаз.

Д. Макрогематурия.

7. Основные причины смертности больных СКВ:

A. Поражение почек.

Б. Интеркуррентная инфекция.

B. Легочное кровотечение.

Г. Атеросклероз сосудов с развитием сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт).

Д. Острая почечная недостаточность.

8. Нехарактерные изменения в клиническом анализе крови больных СКВ:

A. Гемолитическая анемия.

Б. Выраженный тромбоцитоз.

B. Эозинофилия. Г. Лейкопения. Д. Лимфопения.

9. Для подтверждения диагноза СКВ используют следующие методы диагностики:

A. Рентгенологическое исследование суставов. Б. Иммунологический анализ крови.

B. Общий анализ крови.

Г. Исследование синовиальной жидкости. Д. Общий анализ мочи.

10. Основные группы препаратов для лечения СКВ:

A. Кортикостероиды. Б. Препараты золота.

B. Аминохинолиновые препараты. Г. Сульфасалазин.

Д. Цитостатики.

5. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

5.1. Определение

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной природы, возникающее на основе генетически обусловленного дефекта иммунорегуляции, в результате чего развивается гиперпродукция широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и интенсивное образование иммунных комплексов, что вызывает, в свою очередь, иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушение функции внутренних органов.

5.2. Этиология

Этиология СКВ до настоящего времени не известна. Обсуждается роль разнообразных инфекционных агентов, некоторых лекарственных препаратов и других факторов, однако прямых убедительных доказательств непосредственной роли какого-либо из факторов в развитии болезни не найдено.

5.3. Патогенез

На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная В-клеточная активация иммунитета, в дальнейшем - Т-клеточная. Фундаментальное иммунное нарушение, лежащее в основе СКВ, - врожденные или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоза). Механизмы, определяющие повреждение внутренних органов, сопряжены в первую очередь с синтезом антиядерных антител. Системное иммунное воспаление может быть связано с повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и комплемента. В развитии тромботических осложнений особое значение имеют антитела к фосфолипидам. Кроме того, в патогенезе СКВ важную роль играют гормональные нарушения, связанные с избытком эстрогенов и пролактина (стимуляторов иммунного ответа) и недостатком андрогенов (обладающих иммуносупрессивными свойствами).

5.4. Варианты течения

Характерная особенность СКВ - чрезвычайное многообразие клинических проявлений и вариантов течения болезни. Для характеристики вариантов течения в России традиционно используют классификацию В.А. Насоновой (1972):

Острое течение - быстрое развитие полиорганных проявлений, включая поражение почек, и высокая иммунологическая активность.

Подострое течение - периодически возникающие обострения, не столь выраженные как при остром течении, развитие поражения почек в течение первого года болезни.

Хроническое течение - в клинической картине длительно превалирует один или несколько симптомов (дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения, феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки и др.). Хроническое течение патогномонично для сочетания СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС).

5.4.1. Клинико-иммунологические варианты

СКВ в пожилом возрасте (начавшаяся после 50 лет). Более благоприятное течение заболевания, чем при дебюте в молодом возрасте. В клинической картине преобладают конституциональные проявления, поражение суставов (обычно крупных), органов дыхания (пневмонит с ателектазами, легочный фиброз), синдром Шегрена, периферическая невропатия. При лабораторном исследовании антитела к ДНК выявляют реже, а антитела к Ro-антиге- ну - чаще, чем у молодых.

Неонатальная СКВ. Наблюдают у новорожденных, матери которых страдают СКВ или имеют в сыворотке крови антитела к Ro-анти- гену или к другим рибонуклеопротеиду (РНП). Клинические проявления развиваются через несколько недель или месяцев после рождения; к ним относятся: эритематозная сыпь, полная поперечная блокада сердца и другие признаки СКВ.

"Подострая кожная красная волчанка. Распространенные фоточувствительные чешуйчатые папулосквамозные (напоминающие псориатические высыпания) или анулярные полициклические бляшки. Антинуклеарные антитела (АНАТ) нередко отсутствуют, но с высокой частотой (70 %) обнаруживают антитела к Ro- антигену.

5.5. Характерные клинические симптомы и синдромы, осложнения

Клинические проявления варьируют у разных больных, в то же время активность заболевания у одного и того же больного с течением времени может изменяться.

5.5.1. Конституциональные симптомы

Слабость, похудание, лихорадка, анорексия - типичны и отражают активность патологического процесса.

5.5.2. Поражение кожи

Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями.

Эритема лица, шеи, груди «зоны декольте», в области крупных суставов. Типична эритема носа и щек с образованием фигуры «бабочки».

Фотосенсибилизация - повышение чувствительности кожи к воздействию солнечного излучения.

Подострая кожная красная волчанка - распространенные полициклические анулярные очаги на лице, груди, шее, конечностях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией.

Алопеция (выпадение волос) - диффузная или очаговая.

Различные проявления кожного васкулита (пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые микроинфаркты).

Сетчатое ливедо (livedo reticularis).

5.5.3. Поражение слизистых оболочек

Хейлит и безболезненные эрозии на слизистой оболочке полости рта выявляют у трети больных.

5.5.4. Поражение суставов

Артралгии практически у всех больных.

Артрит - симметричный (реже асимметричный) неэрозивный полиартрит, чаще всего затрагивающий мелкие суставы кистей, лучезапястные и коленные суставы.

Хронический волчаночный артрит со стойкими деформациями и контрактурами, напоминающими поражение суставов при РА («шея лебедя», ульнарная девиация).

Асептический некроз (чаще головки бедренной или плечевой кости).

5.5.5. Поражение мышц

Миалгия и/или проксимальная мышечная слабость, очень редко - синдром миастении.

5.5.6. Поражение органов дыхания

Плеврит, сухой или выпотной, чаще двусторонний, у 20-40 % больных.

Волчаночный пневмонит (обнаруживают сравнительно редко).

Легочная гипертензия, обычно вследствие рецидивирующих тромбоэмболий легочных сосудов при АФС (выявляется крайне редко).

5.5.7. Поражение сердца

Сухой перикардит обнаруживают примерно у 20 % больных СКВ; экссудативный перикардит встречается редко.

Миокардит с нарушениями ритма и проводимости диагностируют обычно при высокой активности болезни.

Поражение эндокарда с утолщением створок митрального (реже аортального) клапана обычно протекает бессимптомно и выявляется только при эхокардиографии.

Васкулит коронарных артерий (коронариит) и даже инфаркт миокарда могут возникать на фоне высокой активности СКВ.

5.5.8. Поражение почек

Возникает почти у каждого второго больного. Картина волчаночного нефрита крайне разнообразна: от стойкой невыраженной протеинурии и микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита и терминальной стадии ХПН. По клинической классификации И.Е. Тареевой (1995), различают следующие формы волчаночного нефрита:

Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит;

Нефрит с нефротическим синдромом;

Нефрит с выраженным мочевым синдромом;

Нефрит с минимальным мочевым синдромом;

Субклиническая протеинурия.

По классификации ВОЗ выделяют следующие морфологические типы волчаночного нефрита:

Класс I (отсутствие изменений);

Класс II (мезангиальный);

Класс III (очаговый пролиферативный);

Класс IV (диффузный пролиферативный);

Класс V (мембранозный);

Класс VI (хронический гломерулосклероз).

5.5.9. Поражение нервной системы

Головная боль, чаще мигренеподобная, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам.

Судорожные припадки (большие, малые, по типу височной эпилепсии).

Поражение черепных, особенно глазных, нервов с формированием зрительных расстройств.

Инсульты, поперечный миелит (редко), хорея.

Периферическая невропатия: симметричное поражение чувствительных или двигательных волокон; изредка - множественный мононеврит, очень редко - синдром Гийена-Барре.

Острый психоз - как проявление самой СКВ, так и осложнение терапии высокими дозами кортикостероидов.

Органический мозговой синдром с эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, интеллектуально-мнестическими расстройствами.

5.5.10. Гематологический синдром

Периферическая лимфоаденопатия.

Спленомегалия.

Панцитопения.

Геморрагический синдром.

5.5.11. Синдром Шегрена

5.5.12. Синдром Рейно

5.5.13. Антифосфолипидный синдром

5.6. Беременность и роды

У женщин, больных СКВ, существует риск невынашивания беременности в I и II триместрах, а также риск преждевременных родов. В то же время риск обострения СКВ возрастает во время беременности и в послеродовом периоде.

5.7. Схема диагностического поиска

При подозрении на СКВ необходимо проведение следующих клинических исследований:

Клинический анализ крови с определением СОЭ, числа лейкоцитов (и лейкоцитарной формулы), эритроцитов и тромбоцитов;

Иммунологический анализ крови с определением антиядерных антител;

Общий анализ мочи;

Рентгенография грудной клетки;

Электрокардиография, эхокардиография.

5.7.1. Лабораторные исследования

Клинический анализ крови:

Увеличение СОЭ часто наблюдается при СКВ, но плохо коррелирует с активностью заболевания. Формально необъяснимое увеличение СОЭ может быть признаком интеркуррентной инфекции.

Лейкопения (обычно лимфопения) ассоциируется со степенью активности заболевания.

Гипохромная анемия может быть связана с хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением, приемом некоторых лекарственных препаратов. Нередко выявляют легкую или умеренную анемию. Выраженную аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса наблюдают менее чем у 10 % больных.

Тромбоцитопения обычно развивается у пациентов с АФС, очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, обусловленная синтезом аутоантител к тромбоцитам.

Общий анализ мочи. Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, выраженность которых зависит от клинико-морфологического варианта волчаночного нефрита.

Биохимические исследования. Изменения биохимических показателей не специфичны и зависят от преобладающего поражения внутренних органов в различные периоды болезни. Увеличение СРБ не характерно и определяется, как правило, при сопутствующей инфекции.

5.7.2. Иммунологические исследования

Антинуклеарные антитела (АНАТ) - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра. В высоком титре АНАТ выявляют у 95 % больных СКВ; отсутствие АНАТ свидетельствует, как правило, против диагноза СКВ.

Антиядерные антитела:

"Антитела к двухспиральной ДНК относительно специфичны для СКВ и выявляются у 50-90 % больных.

"Антитела к гистонам более характерны для лекарственной волчанки.

"Антитела к РНК-содержащим молекулам (малым ядерным рибонуклеопротеинам):

- антитела к Sm высоко специфичны для СКВ, но выявляются только у 10-30 % пациентов;

- антитела к Ro/SS-A ассоциируются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена;

- антитела к La/SS-B часто определяются вместе с антителами

"Антитела к фосфолипидам: ложноположительная реакция Вассермана, волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину.

Другие лабораторные нарушения. У многих больных обнаруживают LE-клетки (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал), циркулирующие иммунные комплексы, РФ, однако клиническое значение этих лабораторных находок невелико. У больных с волчаночным нефритом отмечается снижение общей гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов (С3 и С4), коррелирующее с активностью нефрита.

Диагноз устанавливают на основании клинических проявлений заболевания, данных лабораторных методов обследования и классификационных критериев заболевания Американской ассоциации ревматологов. Наличия 1 симптома заболевания или 1 выявленного лабораторного изменения недостаточно для диагностики СКВ.

5.7.3. Критерии Американской ревматологической ассоциации для диагностики системной красной волчанки

Сыпь на скулах - фиксированная эритема на скуловых выступах, имеющая тенденцию распространения к носогубной зоне.

Дискоидная сыпь - эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубцы.

Фотосенсибилизация - кожная сыпь, возникающая в результате необычной реакции на солнечный свет.

Язвы в ротовой полости - изъязвление полости рта или носоглотки, обычно безболезненные.

Артрит - неэрозивный артрит, поражающий 2 или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом.

Серозит:

Плеврит - плевральные боли или шум трения плевры или наличие плеврального выпота или

Перикардит - подтверженный ЭхоКГ или шум трения перикарда или наличие перикардиального выпота.

Поражение почек:

Персистирующая протеинурия >0,5 г в сутки или

- цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, гранулярные канальцевые или смешанные цилиндры).

Поражение ЦНС:

Судороги или

Психоз (в отсутствии приема лекарств или при метаболических нарушениях).

Гематологические нарушения:

Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или

Лейкопения <4000/мм 3 , зарегистрированная 2 и более раз или

- тромбоцитопения <100000/мм 3 (в отсутствии приема препаратов).

Иммунологические нарушения:

Антитела к двуспиральной ДНК или

Антитела к Sm или

Антитела к фосфолипидам:

□ увеличение уровня IgG- или IgM- антител к кардиолипину;

□ положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов;

□ ложноположительный серологический тест на сифилис, положительный в течение 6 мес и подтвержденный методом иммобилизации бледной трепонемы и методом абсорбции флюоресценции.

Антиядерные антитела - повышение титра антиядерных антител (в отсутствии приема лекарств, вызывающих волчаночноподобный синдром).

Диагноз СКВ устанавливают при выявлении 4 или более из 11 вышеперечисленных критериев.

5.7.4. Дифференциальная диагностика системной красной волчанки

Основные заболевания, с которыми необходимо дифференцировать СКВ:

Системная склеродермия;

Дерматомиозит;

Узелковый периартериит;

Хронический активный гепатит с системными проявлениями;

5.8. Принципы лечения

5.8.1. Цели лечения

Достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания, предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь почек и ЦНС.

5.8.2. Немедикаментозное лечение Общие рекомендации

Максимально ограничить инсоляцию.

Активно лечить сопутствующие инфекции.

В период обострения болезни и на фоне лечения цитотоксическими препаратами необходима эффективная контрацепция. Не следует использовать оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов; эти препараты могут вызвать обострение СКВ.

Для профилактики остеопороза следует прекратить курение, ввести в рацион продукты с высоким содержанием кальция и витамина D, выполнять физические упражнения.

Для профилактики атеросклероза показано: диета с низким содержанием жиров и холестерина, прекращение курения, контроль массы тела, физические упражнения.

5.8.3. Медикаментозная терапия

Наиболее важные лекарственные препараты в лечении СКВ: кортикостероиды, иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн), гидроксихлорохин, НПВС.

НПВС в стандартных терапевтических дозах применяют при поражении костно-мышечной системы, лихорадке и умеренно выраженном серозите.

Гидроксихлорохин в первоначальной дозе 400 мг в сутки назначают при поражении кожи, суставов и конституциональных нарушениях. Его применение позволяет предотвратить обострения СКВ, снизить уровень липидов и уменьшить риск тромботических осложнений.

При недостаточной эффективности НПВС и гидроксихлорохина больным с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы кортикостероидов (преднизолон менее 10 мг в сутки). Больным с умеренной активностью болезни (обострение артрита, полисерозита и др.) назначают средние дозы кортикостероидов (20-40 мг в сутки). При лечении тяжелых поражений ЦНС, выраженного гломерулонефрита, тромбоцитопении, гемолитической анемии используют высокие дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов. Абсолютным показанием для применения высоких доз кортикостероидов (1 мг/ кг в сутки и более) служит высокая активность СКВ, на фоне которой (при отсутствии лечения) очень быстро развивается необратимое поражение жизненно важных органов. Длительность приема высоких доз кортикостероидов колеблется от 4 до 12 нед в зависимости от кли-

нического эффекта. Дозы кортикостероидов снижают постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем; поддерживающие дозы (5-10 мг в сутки) больные должны принимать в течение многих лет.

Пульс-терапия (1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение не менее 30 мин 3 дня подряд) показана больным с высокой активностью СКВ для достижения быстрого терапевтического эффекта.

Циклофосфамид представляет собой препарат выбора при пролиферативном и мембранозном волчаночном нефрите и тяжелом поражении ЦНС. Применение циклофосфамида часто позволяет контролировать клинические проявления, рефрактерные к монотерапии высокими дозами кортикостероидов, в том числе тромбоцитопению, поражение ЦНС, легочные кровотечения, интерстициальный легочный фиброз, системный васкулит.

Для лечения менее тяжелых, но резистентных к кортикостероидам проявлений, или в качестве компонента поддерживающей терапии используют азатиоприн (100-200 мг/сут), метотрексат (7,5-15мг в неделю), микофенолата мофетил (1-3 г/сут) и циклоспорин А (<5 мг/кг в сутки).

Азатиоприн используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита, при резистентных к кортикостероидам формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, поражении кожи и серозите. Аналогичным действием обладает микофенолата мофетил (наряду с меньшим числом побочных эффектов). Метотрексат целесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии кортикостероидами волчаночном артрите и поражении кожи. Циклоспорин А (<5 мг/кг в сутки) рассматривают как препарат 2 ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Использовать плазмаферез рекомендуют обычно при панцитопении, криоглобулинемии, васкулите, поражении ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Этот метод применяют для лечения наиболее тяжелых больных с быстро нарастающим нарушением функции жизненно важных органов в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и глюкокортикоидами.

В комплексной терапии кожных проявлений СКВ следует также предусматривать применение солнцезащитных кремов (против УФ-А и

УФ-В) и топических кортикостероидов (но не фторированных препаратов), особенно на кожу лица, в связи с риском развития атрофии кожи.

5.9. Прогноз

Выживаемость больных СКВ в настоящее время существенно повысилась и достигает через 10 лет после установления диагноза 80 %, а через 20 лет - 60 %. В начале заболевания больные СКВ погибают вследствие тяжелых поражений внутренних органов (в первую очередь почек и ЦНС) и интеркуррентной инфекции, а на поздних этапах болезни - в связи с атеросклеротическим поражением сосудов.

6. КУРАЦИЯ БОЛЬНЫХ

Задачи курации:

Формирование навыков опроса и осмотра больных СКВ;

Формирование навыков постановки предварительного диагноза на основании данных опроса и осмотра;

Формирование навыка составления программы обследования и лечения, исходя из предварительного диагноза.

7. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР БОЛЬНОГО

Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под непосредственным руководством преподавателя. Задачи клинического разбора:

Демонстрация методики осмотра и опроса больных СКВ;

Контроль у студентов навыков осмотра и опроса больных СКВ;

Демонстрация методики постановки диагноза на основании данных опроса, осмотра и обследования пациентов;

Демонстрация методики составления плана обследования и лечения.

В ходе занятия разбираются наиболее типичные случаи СКВ. В конце разбора формулируется структурированный предварительный или окончательный диагноз, составляется план обследования и лечения пациента.

8. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Клиническая задача? 1

Больная З., 28 лет, поступила в ревматологическое отделение с жалобами на головную боль, ухудшение памяти, рассеянность, плаксивость, снижение настроения, нарушения сна, головокружение, «шаткость» походки, сужение полей зрения, усиленное выпадение волос, болезненность во рту при приеме кислой пищи, образование «язвочек» во рту, геморрагические корочки на губах, сукровичное отделяемое из носа, распространенные эритематозные высыпания на туловище, лице и конечностях, сопровождающиеся шелушением, мокнущие эритематозные высыпания с изъязвлением на пальцах стоп, «зябкость» и побеление пальцев рук на холоде, боль и припухлость в области II пястнофалангового сустава справа, миалгии конечностей, повышение температуры тела до 38,5-39 °С с ознобом, похудание (за год на 10 кг).

Анамнез заболевания. Считает себя больной с 26 лет, когда без видимой причины сначала возник артрит II пястнофалангового сустава справа, а затем боль в других пястнофаланговых суставах. Через 2 нед присоединились артриты коленных и левого голеностопного сустава, субфебрилитет. При обследовании обнаружено: СОЭ - 43 мм/ч, лейкоциты - 3,8х10 9 , антитела к ДНК - 100, титр АНАТ - 1/640. Поставлен диагноз: «системная красная волчанка», назначен мети- пред* в дозе 16 мг/сут. Самочувствие больной улучшилось; изредка возникали «летучие» артралгии в суставах рук, исчезавшие без лечения в течение 1-2 дней. Через 1 год больная самостоятельно отменила метипред*, после чего самочувствие ухудшилось, увеличились частота и выраженность артралгий, стали появляться «летучие» артриты, температура тела повышалась до 37,5 °С, начали усиленно выпадать волосы. К этому присоединились незначительные миалгии, эритематозные высыпания на лице (скулы, подбородок), снижение массы тела. В крови: Hb - 89 г/л, СОЭ - 65 мм/ч. Самостоятельно возобновила прием метипреда * в прежней дозе. Летом после отдыха на южном побережье Крыма (активно загорала) появились распространенные эритематозные высыпания с выраженным шелушением на лице, ушных раковинах, спине, передней грудной стенке, плечах; выраженный хейлит (с геморрагическими корочками). Затем присоединились фебрильная лихорадка, усиленное выпадение волос, артралгии, миалгии, язвенный стоматит, снижение настроения, нарушения сна,

отеки стоп, нижней трети голеней и параорбитальных областей. За 2 мес похудела на 4 кг. Осенью была госпитализирована в ревматологическое отделение.

При осмотре состояние средней тяжести. Конституция - нормостеническая, питание - пониженное, вес - 53 кг при росте 172 см. Генерализованные эритематозные высыпания с пластинчатым шелушением на лице, туловище, верхних конечностях и бедрах, на стопах - с мокнущими изъязвлениями и гиперкератозом. Кожные покровы бледные, сухие. Дистрофические изменения ногтей. Хейлит с геморрагическими корочками. Диффузная алопеция. Разлитая энантема на твердом нёбе. Язвенный стоматит. Пальпируются слегка болезненные подчелюстные и шейные лимфоузлы диаметром 0,5 см. Тонус и сила мышц достаточные, гипотрофия мышц конечностей и туловища. Болезненность при пальпации и дефигурация за счет экссудативных явлений II пястнофалангового сустава справа и левого лучезапястного сустава. Несколько снижен объем сгибания в пястнофаланговых суставах кистей. В других суставах движения сохранены в полном объеме, пальпация их безболезненна, артритов нет. Левая граница относительной тупости сердца смещена кнаружи на 0,5 см. Тоны сердца слегка приглушены, ритм правильный. ЧСС - 96 в минуту. АД - 135/85 мм рт.ст. Систолический шум на верхушке и в V точке аускультации. В легких дыхание везикулярное, несколько ослабленное в нижних отделах, хрипов нет. ЧД - 20 в минуту. Живот обычной формы, при пальпации - мягкий, слегка болезненный в подреберьях и левой подвздошной области. Печень перкуторно и стетоакустически у края реберной дуги, размеры по Курлову: 10x8x7 см. Селезенка не пальпируется, перкуторно - 11x4 см. Стул в норме. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Диурез: никтурия (1 раз за ночь). Пастозность нижней трети голеней, стоп и параорбитальных областей.

Клинический анализ крови: Hb - 68 г/л; эритроциты - 2,39х10 12 /л; гематокрит - 20,7 %, лейкоциты - 6,7х10 9 /л, палочкоядерные - 10 %, сегментоядерные - 64 %, лимфоциты - 17 %, моноциты - 6 %, эозинофилы - 3 %; тромбоциты - 156х10 9 /л; СОЭ - 65 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза - 5,9 ммоль/л, креатинин - 202 мкмоль/л, мочевина - 14,4 ммоль/л, ®-ЛП - 86 Ед, общий белок - 45 г/л, альбумины - 36,75 %, калий - 6,96 ммоль/л.

Иммунологический анализ крови: криопреципитины - +1; антиДНК АТ - 64 Ед (N - до 20 Ед); титр АНАТ - 1/320.

Проба Кумбса положительная: +4 - с холодовыми антигенами, +1 - с тепловыми.

Общий анализ мочи: относительная плотность - 1006, белок - 2,7 г/л, эритроциты - 20-30 в поле зрения, лейкоциты - 30-40 в поле зрения, цилиндры - 1-3 в поле зрения (гиалиновые, зернистые, восковидные).

Анализ мочи на суточную протеинурию: 5,25 г/сут.

1. Сформулируйте диагноз.

2. На основании каких диагностических критериев был установлен диагноз?

3. Проведение каких диагностических методов целесообразно у данной пациентки и какие результаты вы ожидаете получить?

4. Чем обусловлено развитие анемии в данном случае?

5. Какова тактика лечения данной пациентки?

Клиническая задача? 2

Больная Ф., 30 лет, дизайнер, поступила в отделение ревматологии с жалобами на эпизодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, боль в коленных суставах, высыпания на щеках, одышку при незначительной физической нагрузке, сердцебиение, «зябкость» и посинение пальцев рук на холоде, выраженную общую слабость и утомляемость, похудание (на 6 кг за 4 мес).

Анамнез заболевания. Считает себя больной в течение 8 лет. В возрасте 22 лет у нее впервые появилась боль в плечевых, коленных и локтевых суставах, боль и припухлость мелких суставов кистей. При обследовании выявлены перикардит (с минимальным объемом жидкости в перикарде) и следовая протеинурия. Установлен диагноз: «ревматоидный артрит». Назначена терапия НПВС; внутрисуставно вводились кортикостероиды. В последующие годы продолжала принимать НПВС, другой терапии не получала. Эпизодически возникала боль в суставах. Через 2 года перенесла первый эпилептиформный припадок, в последующие годы припадки рецидивировали, протекая по типу petit mal. Больная принимала клоназепам в качестве противосудорожного средства. Состояние оставалось удовлетворительным, хотя наблюдались посинение и выраженная зябкость пальцев рук на холоде. Однажды перенесла тромбофлебит глубоких вен правой голени; лечилась гепарином, местно использовала троксевазин * . За 2 мес до настоящей госпитализации после инсоляции появилась эритема на лице с повышением температуры тела до 37,5 °С. Госпитализирована в

отделение ревматологии для уточнения диагноза и коррекции терапии.

При осмотре состояние удовлетворительное. Конституция гиперстеническая, повышенного питания. Рост - 176 см. Вес - 77 кг. На щеках эритематозные высыпания с шелушением и гиперкератозом. Сетчатое ливедо на коже верхних конечностей и бедер. Гипотермия и синюшность пальцев кистей. Хейлит. Энантема на слизистой оболочке твердого нёба. Пальпируются подчелюстные лимфатические узлы диаметром 0,5 см. Тонус и сила мышц достаточные, атрофий не обнаружено. Суставы при осмотре не изменены; пальпация их безболезненна; движения в суставах сохранены в полном объеме. Левая граница относительной тупости сердца смещена кнаружи на 0,5 см. Тоны сердца слегка приглушены, ритм правильный. Систолический шум на верхушке сердца и над мечевидным отростком. ЧСС - 100 в минуту. АД - 115/85 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД - 18 в минуту. Живот обычной формы, при пальпации - мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги, размеры по Курлову 11x8x7 см. Селезенка не пальпируется, перкуторно ее размеры 11x5 см. Физиологические отправления в норме. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет.

Клинический анализ крови: Hb - 92 г/л; эритроциты - 3,5x10 12 /i; лейкоциты - 4,2x10 9 /i, палочкоядерные - 5 %, сегментоядерные - 68 %, лимфоциты - 18 %, моноциты - 5 %, эозинофилы - 4 %; тромбоциты - 229x10 9 /i; СОЭ - 34 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза - 4,8 ммоль/л, холестерин - 4,6 ммоль/л, креатинин - 72 мкмоль/л, мочевина - 4,1 ммоль/л, общий белок - 66 г/л, калий - 4,3 ммоль/л, общее железо сыворотки - 10 мкмоль/л.

Иммунологический анализ крови: криопреципитины - +1; антиДНК АТ - 54 Ед (N - до 20 Ед); титр АНАТ - 1/320, антикардиолипиновые АТ (IgG) - 94 г/л (N - до 30 г/л).

Проба Кумбса положительная: +3 - с холодовыми антигенами, +4 - с тепловыми.

Общий анализ мочи: относительная плотность - 1010, белок - 0,9 г/л, эритроциты - 6-8 в поле зрения, лейкоциты - 3-4 в поле зрения, гиалиновые цилиндры - 3-5 в поле зрения, зернистые цилиндры - 2-4 в поле зрения.

ЭхоКГ: аорта не уплотнена, не расширена. Левое предсердие не увеличено. Полость левого желудочка не расширена. Сократительная способность миокарда левого желудочка удовлетворительная. ФВ - 55 %. Зоны дискинезии не выявлены. МЖП и ЗСЛЖ не утолщены. Створки митрального, аортального и трикуспидального клапанов уплотнены. Перикард утолщен. Обнаружены признаки недостаточности митрального (3-й степени), аортального (0-1-й степени), трикуспидального (2-й степени) и легочного (1-й степени) клапанов.

1. Сформулируйте диагноз.

2. Какие диагностические критерии позволили установить диагноз? С чем мог быть связан длительный промежуток от начала заболевания до установления окончательного диагноза?

3. С чем может быть связано поражение клапанов сердца у данной больной? Какие клинические и лабораторные проявления могут подтвердить данную концепцию?

4. Чем может объясняться развитие у больной эпилептиформных припадков?

5. Какова тактика дальнейшего ведения больной?

9. ИТОГОВЫЕ ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. Какие из перечисленных клинических признаков относятся к диагностическим критериям СКВ?

A. Артралгии. Б. Нефрит.

B. Феномен Рейно. Г. Серозит.

Д. Дискоидная сыпь.

2. Какие из перечисленных ниже лабораторных изменений относятся к диагностическим критериям СКВ?

A. Ускорение СОЭ.

Б. Лейкопения менее 4x10 9 /i.

B. Антитела к ДНК.

Г. Тромбоцитопения менее 150x10 9 /i. Д. Антиядерные антитела.

3. Какие кожные проявления характерны для больных СКВ? А. Фотодерматит.

Б. Дискоидная сыпь.

В. Витилиго. Г. Алопеция. Д. Узловатая эритема.

4. Выберите верные утверждения относительно особенностей СКВ, начавшейся в пожилом возрасте:

A. В клинической картине заболевания преобладает суставной синдром.

Б. Редкое развитие алопеции, лимфаденопатии.

B. Неблагоприятный прогноз.

Г. Антитела к ДНК выявляются практически у всех больных. Д. Все утверждения правильны.

5. Что не характерно для суставного синдрома у больных СКВ?

A. Наличие эрозий суставных поверхностей. Б. Артралгии.

B. Асимметричный олиго- и моноартрит суставов стопы. Г. Поражение суставов позвоночника.

Д. Развитие в большинстве случаев стойких деформаций суставов.

6. Какие виды поражения слизистых оболочек наиболее характерны для СКВ?

A. Резко болезненные афты на слизистой полости рта. Б. Глоссит.

B. Язвенный стоматит. Г. Хейлит.

Д. Оральный кандидоз.

7. Отметьте наиболее частые виды поражения ЦНС при СКВ:

A. Головная боль.

Б. Эпилептические припадки.

B. Геморрагический инсульт. Г. Менингит.

Д. Полиневропатии.

8. К морфологическим видам поражения почек при СКВ относят все нижеперечисленные, кроме:

A. Интерстициального нефрита. Б. Мезангиального нефрита.

B. Очагового пролиферативного нефрита. Г. Диффузного пролиферативного нефрита. Д. Острого канальцевого некроза

9. Укажите основные клинико-иммунологические варианты СКВ: А. СКВ в пожилом возрасте.

Б. Хроническая СКВ.

В. Неонатальная СКВ.

Г. Подострая кожная красная волчанка.

Д. Антифосфолипидный синдром.

10. Какие иммунологические нарушения не относятся к диагностическим критериям СКВ?

A. Антиядерные антитела. Б. Антитела к ДНК.

Г. Криоглобулины.

Д. Антитела к Sm-антигену.

11. Выберите верные утверждения относительно поражения сердца

A. Часто выявляется перикардит.

Б. Наблюдаются выраженные пороки сердца, приводящие к сердечной недостаточности.

B. Поражение клапанов ассоциируется с обнаружением антикардиолипиновых антител.

Г. Отмечается увеличение смертности от инфаркта миокарда. Д. Типичное возникновение кардиомиопатии.

12. Какие из следующих факторов повышают риск тромбоза коронарных сосудов при СКВ?

A. Терапия кортикостероидами.

Б. Дебют заболевания в подростковом возрасте.

B. Наличие антифосфолипидных антител. Г. Цитостатическая терапия.

Д. Развитие нефротического синдрома.

13. Наиболее характерные патоморфологические изменения при СКВ:

A. Наличие гематоксилиновых телец.

Б. Гранулематозное воспаление с наличием гигантских многоядерных клеток.

B. Феномен «луковичной шелухи».

Г. Выраженная гистиоцитарная инфильтрация. Д. Фибриноидный некроз.

14. Укажите наиболее характерные изменения в легких при СКВ:

A. Плеврит.

Б. Фиброзирующий альвеолит.

B. Внутригрудная лимфаденопатия. Г. Пневмонит.

Д. Первичная легочная гипертензия.

15. На основании каких признаков можно диагностировать нефрит с нефротическим синдромом при СКВ?

A. Гипопротеинемия. Б. Макрогематурия.

B. Отеки нижних конечностей.

Г. Уменьшение клубочковой фильтрации до 20 мл/мин. Д. Протеинурия >3 г/сут.

16. Какие виды терапии применяются в типичных случаях для лечения поражения кожи и суставов при СКВ?

A. Плазмаферез.

Б. Кортикостероиды в невысоких дозах.

B. Циклофосфан.

Д. Аминохинолиновые препараты.

17. Высокие дозы кортикостероидов показаны для лечения следующих клинических проявлений СКВ:

A. Нефрит с нефротическим синдромом. Б. Люпус-артрит.

B. Поперечный миелит. Г. Плеврит.

Д. Тромбоцитопения (менее 50x10 9 /i).

18. Основные показания к назначению цитотоксических препаратов при СКВ:

A. Нефрит.

Б. Тромбоцитопения, резистентная к терапии кортикостероидами.

B. Полисерозит. Г. Алопеция.

Д. Поражение ЦНС.

19. Что из нижеперечисленного относят к побочным эффектам лечения кортикостероидами?

A. Остеопороз.

Б. Геморрагический цистит.

B. «Лунообразное» лицо.

Г. Артериальную гипертензию. Д. Алопецию.

20. Что такое пульс-терапия?

А. Пероральный прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг в сутки).

Б. Ежедневное внутримышечное введение кортикостероидов. В. Внутривенное болюсное введение кортикостероидов. Г. Внутривенное капельное введение высоких доз кортикостероидов.

Д. Все утверждения неверны.

10. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

10.1. Ответы на тестовые задания исходного уровня

10.2. Ответы на ситуационные задачи

Клиническая задача? 1

1. Диагноз: СКВ подострого течения, высокая активность: люпуснефрит с нефротическим синдромом, поражение ЦНС (интеллектуально-мнестические и эмоциональные нарушения), фотосенсибилизация, кожный васкулит, хейлит, энантема, язвенный стоматит, синдром Рейно, диффузная алопеция, суставной синдром, миалгии, лихорадка, похудание, гематологические (Кумбс-позитивная анемия) и иммунологические нарушения, АНАТ «+».

2. Диагноз был установлен на основании следующих критериев:

Нефрит (с уровнем протеинурии более 0,5 г/сут);

Фотодерматит;

Язвы на слизистой полости рта;

Артрит 2 периферических суставов;

Гематологические нарушения (гемолитическая анемия);

Иммунологические нарушения (антитела к ДНК в высоком титре, наличие антиядерных антител (АНАТ)).

Таким образом, у больной выявляется 7 из 11 диагностических критериев СКВ, а для установления диагноза достаточно 4.

3. Данной больной необходимо провести биопсию почки. Результаты этого исследования могут выявить диффузный пролиферативный гломерунефрит с «полулуниями» и фибриноидным некрозом. Наряду с этим желательно уточнение характера почечной патологии посредством выполнения пробы Реберга (можно предполагать снижение скорости клубочковой фильтрации), анализа мочи по Нечипоренко (возможно выявление выраженной эритроцитурии, лейкоцитурии и цилиндрурии). Целесообразна также рентгенография органов грудной полости (возможно обнаружение плеврального выпота) и ЭхоКГ (вероятно выявление экссудативного перикардита).

4. Возникновение анемии у данной больной обусловлено выработкой антител к эритроцитам с развитием аутоиммунной гемолитической анемии, о чем свидетельствует положительная проба Кумбса.

5. Тактика дальнейшего ведения больной заключается в назначении высоких доз кортикостероидов внутрь (не менее 1 мг/кг в сутки в пересчете на преднизолон) наряду с внутривенным капельным введением высоких доз кортикостероидов (не менее 1000 мг метилпреднизолона ежедневно 3 дня подряд) в сочетании с высокими дозами циклофосфамида (1000 мг). Показано лечение антикоагулянтами и антиагрегантами, переливание одногруппной свежезамороженной плазмы и альбумина.

Клиническая задача? 2

1. Диагноз: СКВ хронического течения, активность умеренная: эритематозные высыпания, хейлит, энантема, синдром Рейно, артралгии, адгезивный перикардит, люпус-нефрит, поражение ЦНС (эписиндром), гематологические (Кумбс-позитивная анемия) и иммунологические нарушения, АНАТ «+».

2. Диагноз установлен на основании:

Характерного поражения кожи, возникшего вследствие инсоляции (фотодерматит);

Признаков адгезивного перикардита, нефрита (с уровнем протеинурии более 0,5 г/сут);

Поражения ЦНС (эписиндром);

Гематологических нарушений (аутоиммунная гемолитическая анемия);

Иммунологических изменений, типичных для СКВ (наличие высоких титров антител к ДНК, АНАТ и антикардиолипиновых антител).

В пользу этого диагноза свидетельствуют также полиартрит и экссудативный перикардит в анамнезе. Таким образом, в клинике у больной зарегистрированы 8 критериев из 11 и анамнестическое указание на наличие 9-го критерия (артрита 2 и более суставов), а для установления диагноза достаточно 4 критериев.

Длительный период времени, прошедший от начала заболевания до момента установления диагноза, может быть связан с хроническим, практически моносиндромным течением СКВ (в виде изолированного суставного синдрома) в дебюте болезни с последующим присоединением эпилептиформного синдрома при отсутствии характерных проявлений болезни. Типичный для СКВ набор клинических и лабораторных признаков возник лишь через 8 лет с момента дебюта заболевания.

3. Поражение клапанов сердца у данной больной может быть связано с наличием антикардиолипиновых антител и развитием вторичного антифосфолипидного синдрома. В пользу данной концепции свидетельствуют анамнестические данные (тромбоз глубоких вен голени), а также высокие титры антикардиолипиновых антител класса IgG.

4. Развитие судорожных припадков может быть вызвано как аутоиммунным поражением ЦНС в рамках СКВ, так и тромбозами сосудов головного мозга (вследствие вторичного антифосфолипидного синдрома).

5. Дальнейшая тактика ведения больной заключается в назначении высоких доз кортикостероидов (преднизолон - 1 мг/кг в сутки) в сочетании с аминохинолиновыми препаратами (плаквенил* - 400 мг/сут). При неэффективности комбинированной терапии кортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами целесообразно добавление к терапии циклофосфамида. Необходима постоянная антикоагулянтная терапия (предпочтительнее варфарин под контролем показателей МНО) и антиагрегантная терапия.

10.3. Ответы на итоговые тестовые задания

5. А, В, Г, Д.

Диагностика системной красной волчанки (СКВ)

Лабораторные данные

Скрининговым диагностическим тестом на СКВ является реакция флуоресценции, выявляющая антинуклеарные антитела; частота обнаружения этих антител (обычно в высоких титрах) при СКВ превышает 98%. Положительная реакция на такие антитела должна служить поводом для проведения более специфичного теста - исследования антител к ДНК (их определяют в реакции Фарра или с помощью несколько менее чувствительного метода с использованием критидий). Высокие титры антител к ДНК бывают почти исключительно при СКВ.

При заболеваниях соединительной ткани диагностическое значение имеют и различные другие антинуклеарные, а также антицитоплазматические антитела (например, Ro, La, Sm, RNP, Jo-1). Так как Ro - преимущественно цитоплазматический антиген, антитела к нему иногда обнаруживаются у больных СКВ при отсутствии антинуклеарных антител.

У 5-10% больных СКВ могут отмечаться ложноположительные реакции на сифилис. Эти больные имеют так называемый волчаночный антикоагулянт, выявляемый по удлинению частичного тромбопластинового времени. Оба этих лабораторных показателя отражают наличие антифосфолипидных антител, таких как антитела к кардиолипину. Присутствие этих антител сопряжено с предрасположенностью к тромбозам, спонтанным абортам и тромбоцитопении.

В активной фазе болезни обычно снижается уровень комплемента в сыворотке крови, часто он особенно низок (хотя это не обязательно) у больных с активным нефритом. Важно отметить, что и уровень С-реактивного белка при СКВ на удивление низок, даже при одновременном значительном повышении СОЭ (более 100мм/ч). Во время активной фазы болезни СОЭ возрастает почти всегда. При этом, как правило, отмечается снижение лейкоцитов в крови, в особенности лимфоцитов. Иногда развивается гемолитическая анемия.

Поражение почек может присоединиться в любом периоде болезни, даже тогда, когда других проявлений СКВ нет. Биопсия почек для диагностики обычно не нужна, но она может быть полезна для оценки течения патологического процесса и выбора лекарственной терапии. На ранней стадии поражения почек (подтвержденного биопсией) повторные анализы мочи могут не выявлять никакой патологии; и все же при наблюдении за больным в период клинической ремиссии их следует производить регулярно с интервалами 4-6 мес. Эритроцитарные и зернистые цилиндры указывают на активный нефрит.

Диагноз

Диагноз СКВ очевиден в тех случаях, когда у больного (особенно у женщины в молодом возрасте) развивается лихорадка в сочетании с эритематозной кожной сыпью, полиартритом, признаками поражения почек, интермиттирующими плевральными болями, лейкопенией и гиперглобулинемией, причем выявляются антитела к ДНК. На ранних стадиях бывает трудно отличить СКВ от других болезней соединительной ткани, например от ревматоидного артрита, если у больного преобладает поражение суставов. Для постановки правильного диагноза может потребоваться тщательное обследование и длительное наблюдение. Следует учесть, что начальными проявлениями СКВ могут быть мигрень, эпилепсия или психозы.

Больных с дискоидными изменениями кожи нужно обследовать с целью отличить дискоидную волчанку от СКВ. Некоторые лекарственные препараты (например, гидралазин, прокаинамид и Р-блокаторы) могут вызывать появление антинуклеарных антител, а иногда и развитие волчаночноподобного синдрома. Если эти препараты быстро отменить, возникшие проявления исчезают.

Американский колледж ревматологии (прежнее название - Американская ревматологическая ассоциация) предложил классификационные (но не диагностические) критерии для СКВ. Признается достаточным наличие любых четырех критериев из следующего перечня:

1. сыпь в области скуловых дуг;
2. дискоидная сыпь;
3. повышенная светочувствительность кожи;
4. язвы в полости рта;
5. артрит;
6. серозит;
7. поражение почек;
8. лейкопения (
9. неврологические расстройства;
10. наличие LE-клеток или антител к ДНК, или антител к Sm-антигену, или ложноположительной реакции на сифилис;
11. повышенный титр антинуклеарных антител.

При смешанном соединительнотканном заболевании наряду с клиническими признаками СКВ имеются также симптомы прогрессирующего системного склероза и полимиозита (или дерматомиозита).

Ред. Н. Алипов

"Диагностика системной красной волчанки (СКВ)" - статья из раздела

Волчанка является довольно распространенным аутоиммунным заболеванием: например, в США ею страдают примерно полтора миллиона человек. Это заболевание поражает различные органы, такие как головной мозг, кожа, почки и суставы. Симптомы волчанки легко спутать с симптомами других болезней, что усложняет ее диагностику. Полезно знать симптомы и методы диагностики волчанки, чтобы она не застала вас врасплох. Следует также знать о причинах волчанки, чтобы избегать потенциальных факторов риска.

Внимание: информация в данной статье носит исключительно ознакомительный характер. При появлении нижеописанных симптомов проконсультируйтесь с врачом.

Шаги

Симптомы волчанки

Проверьте, нет ли у вас на лице сыпи в форме крыльев бабочки. В среднем у 30 процентов больных волчанкой на лице появляется характерная сыпь, о которой часто говорят, что она напоминает по форме бабочку или волчий укус. Сыпь покрывает щеки и нос и иногда доходит до самых глаз.

• Проверьте также, нет ли у вас дискообразной сыпи на лице, коже головы и шее. Такая сыпь имеет вид красных приподнятых пятен и может быть настолько сильной, что после нее остаются шрамы.
• Обратите особое внимание на сыпь, которая появляется или усиливается под воздействием солнечных лучей. Чувствительность к естественному или искусственному ультрафиолетовому излучению может вызвать сыпь на освещенных солнцем участках тела и ухудшить сыпь в виде бабочки на лице. Такая сыпь более обильна и появляется быстрее, чем при обычном солнечном ожоге.

1. Проверьте, нет ли язв во рту и носовой полости. Если у вас часто появляются язвы на верхнем небе, в уголках рта, на деснах или в носу, это служит еще одним тревожным признаком. Обратите особое внимание на безболезненные язвы. Как правило, при волчанке язвы во рту и в носу не болят.

   • Светочувствительность язв, то есть их обострение под воздействием солнечного света, является еще одним признаком волчанки.

2. Присмотритесь к признакам воспаления. У больных волчанкой часто наблюдается воспаление суставов, легких и тканей вокруг сердца (околосердечной сумки). Обычно воспаляются и соответствующие кровеносные сосуды. Воспаление можно определить по отеку ступней, ног, ладоней и глаз.

   Обратите внимание на работу почек. Хотя в домашних условиях сложно оценить состояние почек, это все же можно сделать по некоторым признакам. Если из-за волчанки почки не в состоянии отфильтровывать мочу, могут отечь ступни ног. Более того, развитие почечной недостаточности может сопровождаться тошнотой и слабостью.

   Присмотритесь к возможным проблемам с мозгом и нервной системой. Волчанка может поразить нервную систему. Некоторые симптомы, например чувство тревоги, головная боль и проблемы со зрением, наблюдаются и при многих других заболеваниях. Вместе с тем волчанка может сопровождаться и такими очень серьезными симптомами, как судороги и изменения личности.

   • Хотя волчанка часто сопровождается головной болью, по этой боли очень сложно выявить данную болезнь. Головная боль является распространенным симптомом и может быть вызвана самыми разными причинами.

3. Посмотрите, не чаще ли вы чувствуете усталость, чем обычно. Сильная усталость служит еще одним признаком волчанки. Хотя чувство усталости может быть вызвано самыми разными причинами, часто эти причины связаны с волчанкой. Если усталость сопровождается жаром, это является еще одним признаком волчанки.

   Присмотритесь к другим необычным признакам. Под воздействием холода пальцы на руках и ногах могут менять свой цвет (белеть или синеть). Это явление называют болезнью Рейно, и оно часто сопутствует волчанке. Возможны также сухость глаз и затрудненное дыхание. Если все эти симптомы наблюдаются одновременно, у вас может быть волчанка.

   Узнайте о тестах, в которых используются визуальные методы диагностики. Если врач заподозрит, что волчанка могла затронуть легкие или сердце, он может назначить исследование, которое позволит увидеть внутренние органы. Чтобы выяснить состояние ваших легких, вас могут направить на стандартную флюорографию грудной клетки, в то время как эхокардиограмма позволит судить о здоровье вашего сердца.

   • На рентгеновском снимке грудной клетки иногда видны затененные области в легких, которые могут указывать на скопление жидкости или воспаление.
   • При эхокардиографии используются звуковые волны для того, чтобы измерить сердцебиение и выявить возможные проблемы с сердцем.

4. Узнайте насчет биопсии. Если врач подозревает, что волчанка привела к повреждению почек, он может назначить биопсию почки. У вас возьмут образец ткани почки для анализа. Это позволит оценить состояние почек, степень и тип их повреждения. Биопсия поможет врачу определить оптимальные методы лечения волчанки.

Системная красная волчанка (СКВ)-одно из наиболее распространенных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифических) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называемых больших коллагенозов.

Частота СКВ в разных странах варьирует; например, в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100 000 населения. Однако установлено, что чернокожее население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.

Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста частота возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100000 населения с соотношением женщины: мужчины – 3:1.

Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани – ревматоидного артрита и склеродермии.

Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа.

Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:

• Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов и только у 5% дизиготных;
• Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и генами HLA DR2/DR3,Gm-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;
• Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;
• Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.

Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными:

• У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;
• Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фенитоина, гидантои-на, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилл амина и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;
• Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных инфекций.

Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1).

Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента подтверждается следующими данными:

• Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;
• Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;
• Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных;
• Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;
• Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;
• Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи.

Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ Т-лимфоциты:

• Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител;
• Снижение количества и функции супрессорных клеток;
• Снижение количества “наивных” Т-лимфоцитов (CD4V8 CD45RA+);
• Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29. CD45RO+);
• Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).

В-лимфоциты:

• Поликлональная активация В-лимфоцитов;
• Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым сигналам;
• Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает снижение способности моноцитов продуцировать ИЛ-1, а также снижение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.

При активации заболевания обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.

Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.

В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к СЗb. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.

При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для персистенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита.

Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными механизмами:

• Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела; последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.
• Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-, тромбопении и анемии.
• Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так называемого антифос-фолипидного синдрома.

Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что; 1) в принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы.

Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соединительной ткани, разработаны Американской ревматологической ассоциацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Graziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание – SOAP BRAIN MD (SOAP-мыло; BRAIN-мозг; MD – medical doctor):

• S – серозиты, плевральные или перикардиальные;
• 0–оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании;
• А–артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;
• Р–фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на солнце;
• В–кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в 1 мл), лимфопения (< 1500 мм3), тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);
• R – почки (renal): протеинурия (>0,5 г/день) или цилиндрурия;
• А – антитела антиядерные;
• I – иммунные тесты: анти-dsДНК-антитела, анти-Sm-антитела, ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
• N – неврологические нарушения: судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или кетоацидоз;
• М – сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;
• D – дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев.

Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных больных.

Лабораторные признаки СКВ

Антитела к dsДНК > 80% (ds – двуспиральная) Антиядерные антитела (высокие титры; IgG)- 95% Повышение уровня IgG в сыворотке крови – 65% Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента – 60% Антитромбоцитарные антитела – 60% Криоглобулинемия – 60%

Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:

Антитела к фосфолипидам – 30-40%

ревматоидный фактор (низкие титры) – 30%

Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4- 75%

Увеличение СОЭ – 60%

Лейкопения- 45%

Волчаночный антикоагулянт – 10-20%

Ложноположительная реакция Вассермана- 10%

Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)

Протеинурия – 30%

По мнению Н. Chapel, M. Haeney (1995), определение LE-клеток является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом.

При лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические, серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным следствием заболевания, обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.

Многие тесты (например, уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины.

Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направленных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуляции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.

Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больны х. Лу чше всего они выявляются с помощью метода не прямой иммуно-флюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).

Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к dsДHK, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам. Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам- Sm, UT-RNP, Scl 70 (ДНК топоизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др. Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом. Хотя метод непрямой иммуно-флюоресценции является очень чувствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый.

Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной – ds) ДНК и од-носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-нофлюоресцентный. аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. аутоантителам к ds-ДНК принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии.

Аутоантитела к негистоновым структурам.

1. аутоантитела к Sm (Smith) антигену и рибону-клеопротеиновым антигенам. Термин “экстрагируемые ядерные антигены” (ENA) включает два антигена – Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из пяти различных уридилат – обогащенных рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную единицу – сплайсеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические аутоанти-тела. аутоантитела к U1-RNP получили название антиUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопреципитацию. аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40-50% и 10-30% больных СКВ соответственно. Ayто-Sm-антитела очень специфичны для СКВ. аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у больных с СКВ, у которых одновременно выявляется синдром Рейно и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют анти-ds-ДНК антитела, основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявляется нечасто.

2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть малых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген – белок (молекулярная масса 6,0-5,2 104 KD), ассоциирующийся с одним из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (молекулярная масса 4.8-104 KD) первоначально был обнаружен в цитоплазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих антигенов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их локализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция ау-тоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ. Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у 25-40% и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются только вместе с анти-SS-A\Ro антителами. У больных с анти-SS-A\Ro антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные симптомы синдрома Ше-грена, ревматоидный фактор и гипергаммаглобулинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%) и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.

Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антитела, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно, что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные антитела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться следующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здоровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнительными. Например, если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32 и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител, тем более высокая информативность их определения для постановки диагноза. Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения эти антитела могут выявляться в низких титрах.

Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4 типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению, на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами, как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко выраженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анамнезе – кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть предварительным и такой больной должен находиться под наблюдением врача.

Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в некоторых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является определение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными HLA-антигенами.Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарственного средства у больных развивались расстройства, напоминающие СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симптомов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, лихорадку, анемию и лейкопению. аутоантитела при этой форме СКВ имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюоресцентном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоно-вые антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуцированной СКВ никогда не выявляются.

После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает через 4-6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще 6-12 месяцев.

Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являются причиной различного рода тромбоэмболиче-ских осложнений, таких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит, эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход заболевания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, когда одновременно с антифосфолипидньми антителами выявляются функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без видимой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ранний признак СКВ.

Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей, поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выкидыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раздел “Иммунология репродукции”).

У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных осложнений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще всего это наблюдается у больных с поражением почек и цент ра льной нервной системы, которым при ходится на значать высокие дозы гликокортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохранных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные поражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными кокками) повышена. Причина этого – антителоиндуцированная лейкопения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента, так называемая функциональная аспления и др.

Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести заболевания и лабораторных показателей определяется та или иная тактика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:

• Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;
• Запрет курения;
• Регулярная программа физических упражнений;
• Поддержание идеальной массы тела;
• Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания на солнце в середине дня.

При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено на решение двух задач:

• предотвращение антигенных стимулов или влияния факторов окружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механизмами активации заболевания;
• контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрессивных воздействий.

Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а также вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обострение развивается после инфекций, инсоляции, стрессов и других воздействий факторов окружающей среды.

Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении больных СКВ

• Нестероидные противовоспалительные препараты
• Антималярийные препараты
• Гидроксихлорохин (плаквенил)
• Хлорохин
• Кортикостероиды
• Преднизон или преднизолон
• Метилпреднизолон (в\в)
• Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)
• Азатиоприн
• Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
• Противоопухолевые средства с иммунодепрессивным действием
• Метотрексат
• Циклофосфамид
• Антибиотики
• Хлорамбуцил
• Андрогены
• 19-Нортестостерон
• Даназол
• Эфферентные методы лечения
• Плазмаферез, плазмасорбция
• Лимфоцитоферез
• Диета
• Аналоги арахидоновой кислоты
• Иммунотерапия
• Иммуноадсорбция анти-ДНК-антител

Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток. Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффективным может быть применение наружных кортикостероидных препаратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспалительных средств. В случае их неэффективности следует перейти к назначению противомалярийных препаратов. Как правило, это гид-роксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие системных поражений. Стартовая доза обычно – 400 мг/день с постепенным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролировать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат обладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке. Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и суставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кортикостероидов (преднизолон по 5-10 мг/день).

Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препараты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и вовлечении в процесс почек и других органов. Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают преднизолон per os в дозе 50-100 мг/день или прерывистую внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном (500-1000 мг). При достижении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортикостероидов постепенно снижают.

При резистентности к глюкортикоидам и неэффективности другой терапии назначают ци-клофосфамид, внутривенное введение которого (курсами по 4-6 недель; до 6 курсов и более) более эффективно и менее токсично, чем длительный ежедневный прием per os. При длительном пероральном введении возможен риск развития инфекционных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опухолей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.

Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако монотерапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще используется как второй препарат в сочетании с преднизоло-ном, позволяя снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу кортикостероидов ниже 12-15 мг/день без риска повышения активности заболевания.

О механизме действия циклоспорина. А более подробно будет сказано в разделе “Ревматоидный артрит”. Здесь же следует отметить, что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом синдроме новой лекарственной формы циклоспорина – сандиммуна-неорала.

Антитела к нуклеопротеидам можно определить с помощью иммунологических реакций.

1. Тест на выявление LE-клеток. В 1948 г. Hargraves и соавт. в мазках костного мозга и периферической крови больных СКВ обнаружили при инкубации, 37°С, лейкоциты с особыми включениями, которые были названы LE-клетками. Haserick и соавт. показали, что аналогичные клетки появляются и в тех случаях, когда лейкоциты здоровых лиц инкубируют с сывороткой или плазмой больных СКВ. Тест на LE-клетки оказывается положительным в 75% случаев. Особенно часто их определяют в остром периоде. LE-клетки не специфичны для СКВ, но чем чаще воспроизводится положительный тест при повторных исследованиях, тем выше вероятность данного диагноза.

В незначительном проценте случаев этот феномен обнаруживают и при других заболеваниях, сопровождаемых выработкой АНФ. Последние относятся к антителам класса IgG. Согласно мнению большинства авторов, ответственным антигеном служат структуры нуклеопротеидов, другие исследователи придают особое значение антителам к ДНК.

В феномене LE различают две фазы:

А) иммунологическая. Повреждение клетки с деформацией (набуханием) ядра и утратой хроматина, базофилия, что служит предпосылкой для проявления активности антител. Далее следует фиксация антител на ядре, что маскируется благодаря отрицательному заряду нуклеиновых кислот;

Б) неспецифическая. Материал ядра в виде серовато-дымчатой массы фагоцитируется клетками, которые становятся типичными для красной волчанки. Определенное значение как при воздействии антител, так и при фагоцитозе имеет комплемент. LE-феномен является следствием как реакции антител, так и фагоцитоза опсонизированного материала клеточных ядер. Фагоциты - это в первую очередь полиморфно-ядерные нейтрофильные, а реже эозинофильные и базофильные гранулоциты. Так называемые свободные частицы имеют разнообразную форму. Они могут быть гомогенно и негомогенно окрашенными. В одних случаях это измененные нефагоцитированные ядра, а в других - структуры ядра, которые уже были фагоцитированы и появились из разрушившихся фагоцитов. Крупные, окрашенные гематоксилином структуры возникают в результате флоккуляции. Это же происходит и в тканях.

In vivo LE-клетки присутствуют в периферической крови, нерикардиальном и плевральном выпотах, а также в области поражения кожи.

Тест на LE-клетки имеет следующие модификации:

Прямой тест с использованием проб крови и костного мозга больного;

Непрямой тест с использованием донорских лейкоцитов в качестве субстрата для анализа сыворотки больного и оценки фагоцитоза.

На практике обычно применяют прямой вариант теста. Информативен также метод Rebuck.

2. Реакция розеткообразования. Наблюдаемые розетки состоят из круглых или неправильной формы LE-частиц, окруженных полиморфно-ядерными гранулоцитами. Вероятно, центральные структуры представляют собой промежуточную стадию между «loose bodies» и LE-клетками.

3. «В-клетки» по Heller и Zimmermann напоминают типичные LE-клетки, однако включения менее гомогенны, поэтому различия в окраске между включениями и ядрами фагоцитирующих клеток выражены слабо.

4. Нуклеофагоцитоз, т. е. обнаружение фагоцитоза ядер без типичных изменений их структур, что не имеет диагностического значения для СКВ.

5. Другие методы выявления антител к нуклеопротеидам: РСК, иммунофлюоресценция по Friou, а также агглютинация частиц носителя, конъюгированного нуклеопротеидами. В целом отмечают четкую корреляцию с пробой на LE-клетки.

Конфигурация нуклеопротеидов, выступающих в роли антигенов, еще неизвестна. Tan и соавт., использовав фосфатный буфер, экстрагировали растворимую фракцию нуклеопротеида из клеток вилочковой железы телят. Этот антиген реагировал с антителами к нуклеопротеидам больных СКВ, а также некоторых больных РА. После обработки препарата трипсином и дезоксирибонуклеазой антигенность утрачивалась. Авторы предположили, что в образовании антигенных детерминант участвуют как гистоны, так и ДНК, однако большая часть антител к нуклеопротеидам реагирует с нерастворимым нуклеопротеидом и даст гомогенную флюоресценцию. Для антител к растворимой фракции нуклеопротеидов характерна преимущественно периферическая окраска (связывание), которая свойственна также антителам к ДНК. Анти-ДНК-сыворотки содержат большей частью и антитела к нуклеопротеидам.

Антитела к ДНК . Как показал анализ экспериментальных данных, нативная ДНК - это довольно слабый антиген. При использовании денатурированной ДНК и адъюванта удается индуцировать выработку антител. Это объясняет, почему изучаемые при СКВ антитела к ДНК реагируют отчасти с денатурированной ДНК, отчасти с нативной, а иногда и с той, и с другой. Последние отличаются гетерогенностью. Участки связывания с антигеном включают последовательность из пяти оснований (среди которых гуанозин играет особую роль) и, очевидно, расположены в разных зонах макромолекулы. Особое значение, вероятно, имеют аденозин и тимидин. Антитела к денатурированной ДНК часто реагируют и с денатурированной РНК.

Антитела к ДНК заслуживают пристального внимания, так как они высокоспецифичны для СКВ. Для решения вопроса о том, направлены ли они против нативной или денатурированной ДНК, используют реакцию пассивной агглютинации (антиген предварительно конъюгируют с носителем: латексом или эритроцитами). Это довольно чувствительный метод, дающий положительный результат в 50-75 % случаев. С помощью прямой преципитации в агаровом геле положительные результаты получают только в 6-10%, а при иммуноэлектрофорезе - в 35-80 % случаев. Доказательство выработки антител к нативной ДНК имеет практическое значение, поскольку данный феномен высокоспецифичен для СКВ. С этой целью используют РИМ или иммунофлюоресценцию. В первом тесте применяют меченую ДНК. После добавления Ат-содержащей сыворотки происходит разделение свободной и связанной ДНК, обычно путем осаждения сульфатом аммония или полиэтиленгликолем, фильтрования через миллипоровые фильтры (целлюлоза) или с помощью техники двойных антител. Последний метод более специфичен, так как устраняет влияние неспецифического связывания основного белка на ДНК. Способность к связыванию сывороток больных СКВ может быть в 30-50 раз выше, чем у здоровых лиц. Критическими факторами являются различная молекулярная масса ДНК, а также примеси денатурированной ДНК и других белков. На практике часто используют технику «твердая фаза»: ДНК фиксируется на поверхности пластика или целлюлозы. На втором этапе осуществляется инкубация с исследуемой сывороткой. Для связывания антител используют меченый анти-Ig. Происхождение ДНК в этих реакциях не играет существенной роли. При разделении комплексов антиген - антитело всегда происходит определенная денатурация. Обычные методы очистки не гарантируют абсолютного устранения этой ДНК. Значительно более стабильна ДНК бактериофага. Аналогичным образом можно использовать ELISA-технику.

Благодаря применению трипаносом или Crithidia luciliae возможно определение антител к ДНК иммунофлюоресцентным методом. У этих жгутиковых ДНК локализуется в гигантских митохондриях. При соответствующей обработке и применении непрямого метода иммунофлюоресценции можно выявить только антитела ДНК. Чувствительность этого теста несколько ниже, чем РИМ. При помощи анти-С3-сыворотки, меченной флюоресцеинизотиоцианатом, можно обнаружить С-связанные антитела к ДНК, что, очевидно, ценно для определения активности процесса.

Антитела к нативной ДНК имеют диагностическое значение практически только при СКВ (в остром периоде в 80-98%, в ремиссии - 30-70 %); лишь иногда их обнаруживают при определенных формах увеита. При других заболеваниях дискутируется вопрос, идет ли речь именно об антителах к нативной ДНК. Высокий титр не всегда сочетается с выраженной активностью процесса. Одновременное изменение концентрации комплемента позволяет предположить поражение почек. IgG-антитела играют, вероятно, большую патогенетическую роль, чем IgM. Однократный положительный тест на выявление антител к ДНК позволяет сделать диагностический, но не прогностический вывод, и лишь поддержание в течение длительного времени повышенного уровня этих антител можно расценивать как прогностически неблагоприятный признак. Снижение уровня предвещает ремиссию или (иногда) летальный исход. Некоторые авторы отмечают более выраженную корреляцию активности процесса с содержанием комплементсвязывающих антител.

При иммунофлюоресценции антитела к ДНК обнаруживают преимущественно по периферии ядра, однако иногда в виде нежного сетчатого образования они распределены и в других участках. С помощью достаточно чувствительных методов удается выявить в сыворотке ДНК с концентрацией до 250 мг/л.

Антитела к РНК , или антирибосомные антитела, обнаруживают у 40-80 % больных СКВ. Их титр не зависит от уровня антител к ДНК и степени активности процесса. Гораздо реже антитела к РНК определяют при Myasthenia gravis, склеродермии , ревматоидном артрите , включая синдром Шегрена, а также среди близких больного и у здоровых лиц. Они реагируют как с нативной, так и синтетической РНК. При других заболеваниях они почти не встречаются. При синдроме Шарпа определяются антитела преимущественно к РНП. Антитела при СКВ относительно гетерогенны и реагируют преимущественно с уридиновыми основаниями, а при склеродермии - с урациловыми основаниями РНК. Антитела к синтетической полирибоадениловой кислоте при СКВ обнаруживают у 75%, при дискоидной волчанке у 65 %, при других заболеваниях соединительной ткани у 0-7 % больных. Часто антитела выявляют у родственников больных СКВ (преимущественно IgM). Рибосомные антитела реагируют в ряде случаев со свободной рибосомой РНК.

Антитела к гистону . Гистоны - это смесь низкомолекулярных белков, которые посредством своих оснований-структур связывают ДНК. Антигистоновые Ат определяются при волчанке (прежде всего вызванной лекарствами) и РА. Они проявляют отчасти разную специфичность. Так, при СКВ эти антитела направлены в основном против HI, Н2В и Н3. Их выявляют у 30-60 %, а в низком титре даже у 80% больных. Антитела к Н2В ассоциируются с фоточувствительностью. При prokainamid-индуцированной волчанке определяемые АНФ направлены прежде всего против гистонов. При клинических проявлениях это главным образом IgG-антитела к Н2А-Н2В-комплексу, при асимптомных состояниях - IgM-антитела, у которых нельзя распознать их специфичность к определенному классу гистонов. Самый высокий титр антигистоновых антител описан при ревматоидном васкулите (лишь отчасти это обусловлено перекрестно реагирующим РФ). Высокочувствительные методы, такие как иммунофлюоресценция, РИМ, ELISA, иммуноблоттинг, позволяют проводить анализ при использовании наиболее очищенных гистонов. Антитела к гистонам не обладают видо- или тканеспецифичностью.

Антитела к негистоновым белкам - к экстрагируемым антигенам ядра. Ответственный антиген гетерогенен. Его основными фрагментами являются антигены Sm и РНП. Вероятно, имеются и другие фракции, о чем свидетельствуют данные иммуноэлектрофореза при использовании экстрактов вилочковой железы кролика и теленка.

Иммунофлюоресценция демонстрирует картину пятна. Локализацию антител установить довольно сложно. Весь пул антител к негистоновым белкам можно определить в тесте пассивной агглютинации и РСК. Положительные результаты получены при СКВ в 40-60%, при ревматоидном артрите - в 15,5% и при других заболеваниях соединительной ткани - в 1 % случаев. Особое место занимает синдром Шарпа.

Антиген экстрагируют из фракции клеточных ядер с использованием фосфатного буфера. Он стабилен к воздействию рибо- и дезоксирибонуклеаз, трипсина, эфира, а также нагревания до 56 °С. В химическом отношении это гликопротеид. При СКВ антитела к Sm-антигену обнаруживают почти в 30 % случаев посредством преципитации в геле и пассивной агглютинации, и наоборот: при выявлении данных антител 85 % обследуемых болели системной красной волчанкой .

Sm-антитела преципитируют пять малых РНК (U1, U, U4- U6). РНП-антитела распознают 5s-нуклеотидную последовательность вместе с определенной полипептидной структурой. Фактически с помощью антител можно блокировать сплайсинг, однако до сих пор отсутствуют данные, указывающие на патогенетическую роль этих механизмов. Согласно новым исследованиям, участки связывания для двух видов антител расположены на одной молекуле, причем с разными эпитопами. Sm-Ar может присутствовать также в свободной форме. Sm-антитела связываются на нуклеотидной последовательности вблизи белковой структуры.

Антитела к антигенам центромеры направлены против кинетоструктур центромеры. Антиген определяется в метафазе. Для его обнаружения наиболее пригодны быстро делящиеся клеточные линии, например, НЕр-2-линия, полученная из культивируемых клеток карциномы гортани.

РМ-1-комплекс . Очевидно, это гетерогенный, чувствительный к нагреванию и обработке трипсином антиген. Отмечено высокое содержание в вилочковой железе телят, в частности, также в ядрышках. Антитела к этому антигену встречаются при сочетании полимиозит - склеродермия в 12% случаев, при полимиозите в 9 % и склеродермии в 8 % случаев. Иногда РМ-1-антитела служат единственным видом выявляемых аутоантител и тем самым представляют особую диагностическую ценность. Ранее сообщенные данные о высоком уровне этих антител были вызваны наличием примесей.

PCNA . Антитела к этому антигену были обнаружены с помощью полиморфной иммунофлюоресценции при использовании клеточной линии.

Mi-система . Как показали относительно новые исследования, в качестве антигена функционирует IgG, но в несколько измененном виде, однако попытка идентифицировать антитела, используя в реакциях ревматоидный фактор, оказалась безуспешной. Вопрос о диагностическом значении антител можно считать несостоятельным.

Антитела к ядрышкам также выявляют при СКВ (примерно в 25% случаев), но значительно чаще (более 50%) и в высоком титре при генерализованной форме склеродермии, кроме того, почти у 8 % больных ревматоидным артритом.

Для оценки иммунной системы больных СКВ целесообразно определять уровень антител к ДНК и активность комплемента. Крайне низкий уровень последнего при довольно высоком титре комплементсвязывающих антител к ДНК свидетельствует об активной фазе заболевания с вовлечением в процесс почек. Снижение титра комплемента часто предшествует клиническому кризу. С активностью иммунных реакций при СКВ особенно коррелирует уровень IgG-антител (к ДНК и РНК).

Терапия кортикоидами и иммуносупрессантами часто приводит к быстрому снижению способности ДНК-связывания, что можно объяснить не только снижением выработки антител. При лекарственных формах, в частности при лечении гидралазином, иногда обнаруживают антитела к ДНК.

При РА часто выделяют СКВ-подобные формы течения, при которых выявляют LE-клетки. В соответствии с этим наблюдают иммунофлюоресценцию и определяют антитела к нуклеопротеидам. В исключительных случаях обнаруживают антитела к ДНК, тогда при этом возможно сочетание двух заболеваний. АНФ при ревматоидном артрите чаще относятся к иммуноглобулинам класса М.

При склеродермии также довольно часто выявляют АНФ (60-80 %), однако титр их, как правило, ниже, чем при РА. Распределение по классам иммуноглобулинов соответствует таковому при СКВ. В 2/3 случаев флюоресценция бывает пятнистой, в 1/3 - гомогенной. Довольно характерна флюоресценция ядрышек. В половине наблюдений антитела связывают комплемент. Обращает на себя внимание определенное расхождение между положительными результатами общего определения АНФ и отсутствием или выработкой в низком титре антител к нуклеопротеидам и ДНК. Это показывает, что АНФ в основном направлены против субстанций, не содержащих хроматина. Между присутствием АНФ и длительностью, а также степенью тяжести заболевания не отмечается взаимосвязи. Чаще всего корреляции обнаруживают у тех больных, сыворотка которых содержит также ревматоидный фактор.

Кроме ревматических заболеваний, АНФ обнаруживают при хроническом активном гепатите (30-50% наблюдений). Титр их иногда достигает 1:1000. По данным разных авторов, при дискоидной красной волчанке АНФ выявляют максимально у 50 % больных.

Практически идеальным скрининг-методом является иммунофлюоресценция. При титре Ат ниже 1:50 она малоинформативна (особенно у пожилых лиц). Титр выше 1:1000 наблюдают только при СКВ, люпоидном гепатите и иногда при склеродермии. Чаще всего обнаруживают антитела к нуклеопротеидам (94%). Информативным тестом считают выявление антител к ДНК.