Натрия нитропруссид. Со стороны нервной системы и органов чувств

Фармакологическое действие - антигипертензивное, артериодилатирующее.
 Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.
 Содержит нитрозогруппу (соединена через группы CN с атомом железа), которая в организме трансформируется в оксид азота (NO), активирующий гуанилатциклазу. Увеличивает образование цГМФ и его концентрацию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. В механизме сосудорасширяющего действия не исключается прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы или нарушение фосфорилирования миозина.
 Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает ОПСС и венозный тонус, уменьшает АД, пост- и преднагрузку на миокард. Снижает потребность миокарда в кислороде и улучшает его функции при низком выбросе. Гипотензивный эффект сопровождается незначительным повышением ЧСС и понижением минутного объема крови, повышением активности ренина. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.
 У больных с острым инфарктом миокарда улучшает перфузию миокарда вследствие расширения коронарных сосудов, уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода (снижает пред- и постнагрузку), способствует уменьшению размера зоны инфаркта. У больных с сердечной недостаточностью с сАД выше 100 мм и повышенным давлением в левом желудочке может вызывать увеличение сердечного выброса без чрезмерной гипотензии. Гипотензивное действие наступает в течение 1–2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1–10 мин после ее окончания. Показана эффективность в качестве вспомогательного средства при инфаркте миокарда (в тч у пациентов с артериальной гипертензией и стойкими болями в грудной клетке или недостаточностью левого желудочка) и регургитации крови на фоне недостаточности клапанов сердца.
 Исследования по изучению канцерогенности и мутагенности у человека и животных не проводились.
 Адекватные и строго контролируемые исследования влияния на течение беременности и репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Данных по изучению тератогенного эффекта у животных нет, однако в 3-х исследованиях на беременных овцах было показано, что нитропруссид проходит через плаценту, концентрации цианида у плода зависят от доз, полученных матерью, а при введении с высокой скоростью нитропруссида беременным овцам можно создать у плода смертельные концентрации цианида.
 Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона. Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой (в реакции участвует митохондриальный фермент печени роданаза - тиосульфатцианид-сератрансфераза - и донаторы серы, в первую очередь тиосульфат, цистин и цистеин). Скорость превращения цианид-иона в тиоцианат (клиренс цианида) составляет 1 мкг/кг/мин и соответствует скорости метаболизма натрия нитропруссида (при достижении стабильной концентрации) в случае инфузии со скоростью, несколько превышающей 2 мкг/кг/мин (при большей скорости инфузии цианид начинает накапливаться). Цианид, не выведенный из организма легкими (в виде гидроцианида) и почками (в виде тиоцианата) связывается с митохондриальными цитохромами и нарушает окислительный метаболизм (клетки переходят на анаэробный метаболизм или гибнут от гипоксии).
 Метаболизм нитропруссида приводит к образованию метгемоглобина как в результате диссоциации цианметгемоглобина, получающегося в ходе первоначальной реакции нитропруссида с гемоглобином, так и вследствие прямого окисления гемоглобина при высвобождении нитрозогрупп.
 Т1/2 нитропруссида из плазмы крови - около 2 мин, Т1/2 тиосульфата (после в/в инфузии) - около 20 мин, тиоцианата - около 3 дней (при недостаточности почек может увеличиваться в 2–3 раза).

Входит в состав препаратов

C.02.D.D.01 Нитропруссид натрия

- острая и хроническая (IIБ-III стадии, резистентная к терапии диуретиками и сердечными гликозидами) сердечная недостаточность;

- гипертонический криз;

- управляемая гипотензия во время хирургических операций;

- спазм сосудов, вызванный отравлением спорыньей;

- пароксизмальная гипертензия при оперативном вмешательстве по поводу феохромоцитомы (до и во время операции).

IX.I10-I15.I10 Эссенциальная [первичная] гипертензия

IX.I10-I15.I15 Вторичная гипертензия

IX.I30-I52.I50.9 Сердечная недостаточность неуточненная

XIX.T36-T50 Отравления лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами

XXI.Z40-Z54.Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство

- врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия;

- компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании;

- острая застойная сердечная недостаточность;

- нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).

- недостаточность мозгового и коронарного кровообращения, повышение внутричерепного давления (энцефалопатия и другое);

- нарушение функции печени, почек и легких;

- гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание йода);

- гиповитаминоз B 12 ;

- анемия и гиповолемия (при использовании для управляемой гипотензии);

- беременность и период грудного вскармливания;

- пожилой возраст.

Латинское название

Химическое название

Динатриевая соль пентакис(циано-C)нитрозилферрата (2-) (и в форме дигидрата)

Брутто-формула

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика

Красновато-коричневые кристаллы (или порошок). Легко растворим в воде.

Фармакология

Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.

Содержит нитрозогруппу (соединена через группы CN с атомом железа), которая в организме трансформируется в оксид азота (NO), активирующий гуанилатциклазу. Увеличивает образование цГМФ и его концентрацию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. В механизме сосудорасширяющего действия не исключается прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы или нарушение фосфорилирования миозина.

Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает ОПСС и венозный тонус, уменьшает АД, пост- и преднагрузку на миокард. Снижает потребность миокарда в кислороде и улучшает его функции при низком выбросе. Гипотензивный эффект сопровождается незначительным повышением ЧСС и понижением минутного объема крови, повышением активности ренина. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

У больных с острым инфарктом миокарда улучшает перфузию миокарда вследствие расширения коронарных сосудов, уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода (снижает пред- и постнагрузку), способствует уменьшению размера зоны инфаркта. У больных с сердечной недостаточностью с сАД выше 100 мм рт.ст. и повышенным давлением в левом желудочке может вызывать увеличение сердечного выброса без чрезмерной гипотензии. Гипотензивное действие наступает в течение 1-2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1-10 мин после ее окончания. Показана эффективность в качестве вспомогательного средства при инфаркте миокарда (в т.ч. у пациентов с артериальной гипертензией и стойкими болями в грудной клетке или недостаточностью левого желудочка) и регургитации крови на фоне недостаточности клапанов сердца.

Исследования по изучению канцерогенности и мутагенности у человека и животных не проводились.

Адекватные и строго контролируемые исследования влияния на течение беременности и репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Данных по изучению тератогенного эффекта у животных нет, однако в 3-х исследованиях на беременных овцах было показано, что нитропруссид проходит через плаценту, концентрации цианида у плода зависят от доз, полученных матерью, а при введении с высокой скоростью нитропруссида беременным овцам можно создать у плода смертельные концентрации цианида.

Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона. Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой (в реакции участвует митохондриальный фермент печени роданаза — тиосульфатцианид-сератрансфераза — и донаторы серы, в первую очередь тиосульфат, цистин и цистеин). Скорость превращения цианид-иона в тиоцианат (клиренс цианида) составляет 1 мкг/кг/мин и соответствует скорости метаболизма натрия нитропруссида (при достижении стабильной концентрации) в случае инфузии со скоростью, несколько превышающей 2 мкг/кг/мин (при большей скорости инфузии цианид начинает накапливаться). Цианид, не выведенный из организма легкими (в виде гидроцианида) и почками (в виде тиоцианата) связывается с митохондриальными цитохромами и нарушает окислительный метаболизм (клетки переходят на анаэробный метаболизм или гибнут от гипоксии).

Метаболизм нитропруссида приводит к образованию метгемоглобина как в результате диссоциации цианметгемоглобина, получающегося в ходе первоначальной реакции нитропруссида с гемоглобином, так и вследствие прямого окисления гемоглобина при высвобождении нитрозогрупп.

Т 1/2 нитропруссида из плазмы крови — около 2 мин, Т 1/2 тиосульфата (после в/в инфузии) — около 20 мин, тиоцианата — около 3 дней (при недостаточности почек может увеличиваться в 2-3 раза).

Применение

Острая и хроническая (IIБ — III стадии, резистентная к терапии диуретиками и сердечными гликозидами) сердечная недостаточность, гипертонический криз, управляемая гипотензия во время хирургических операций, спазм сосудов, вызванный отравлением спорыньей, пароксизмальная гипертензия при оперативном вмешательстве по поводу феохромоцитомы (до и во время операции).

Противопоказания

Гиперчувствительность, врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия (ассоциируются с дефектностью или отсутствием роданазы), компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании; острая застойная сердечная недостаточность, обусловленная понижением ОПСС; нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).

Ограничения к применению

Недостаточность мозгового и коронарного кровообращения, повышение внутричерепного давления (энцефалопатия и др.), нарушение функции печени, почек и легких, гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание иода), гиповитаминоз B 12 ; анемия и гиповолемия (при использовании для управляемой гипотензии), беременность, кормление грудью, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Потенциальная польза для матери может оправдывать использование, несмотря на возможный риск для плода. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют, но, учитывая серьезные потенциальные побочные эффекты, следует прекратить прием препарата или приостановить грудное вскармливание (в случае необходимости продолжить лечение).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: шум в ушах, миоз, головокружение, нервозность, тревога, мышечные подергивания, гиперрефлексия, двигательное беспокойство, повышение внутричерепного давления.

Cо стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): чрезмерная гипотензия, феномен «рикошета» (тяжелая гипертензия) при быстром прекращении инфузии, тахикардия, брадикардия, изменения на ЭКГ, метгемоглобинемия, уменьшение агрегации тромбоцитов.

Со стороны органов ЖКТ: боль в животе, в т.ч. в области желудка, непроходимость кишечника.

Прочие: гипотиреоз, головная боль, потливость, боль или покраснение в месте введения, гиперемия лица, кожная сыпь.

Взаимодействие

При одновременном применении с добутамином возможно повышение минутного объема сердца и понижение давления заклинивания в легочных капиллярах. Гипотензивный эффект могут снижать эстрогены и симпатомиметические средства, повышать — другие антигипертензивные препараты.

Передозировка

Передозировка натрия нитропруссида.

Симптомы: чрезмерная гипотензия (нарушение кровоснабжения жизненно важных органов, необратимые ишемические повреждения, возможен летальный исход), метгемоглобинемия.

Лечение: при гипотензии — замедление или прекращение инфузии, придание больному положения Тренделенбурга; при развитии гипотензии от доз, эффективных для восстановления насосной функции при левожелудочковой застойной сердечной недостаточности, возможно дополнительное применение инотропных средств (дофамин, добутамин), при метгемоглобинемии — введение метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг в/в в течение нескольких минут.

Отравление тиоцианатом.

Симптомы: атаксия, головокружение, головная боль, шум (звон) в ушах, нечеткость зрения, тошнота и рвота, одышка, делирий, потеря сознания.

Лечение: гемодиализ (клиренс во время диализа может приближаться к скорости кровотока в диализаторе).

Отравление цианидом.

Симптомы: отсутствие рефлексов, кома, выраженный мидриаз, розовые кожные покровы, громкие тоны сердца, слышные на расстоянии, гипотензия, слабый пульс, поверхностное дыхание, метаболический ацидоз.

Лечение: начинают при возникновении обоснованного подозрения (до получения результатов лабораторных тестов). 1 схема: введение натрия нитрита (3% раствор) в дозе 4-6 мг/кг в/в в течение 2-4 мин или ингаляция амилнитрита, затем (непосредственно после инфузии натрия нитрита) — натрия тиосульфат в дозе 150-200 мг/кг инфузионно (стандартная доза для взрослых 50 мл 25% раствора). Эту схему можно повторить через 2 часа используя половинные дозы.

2 схема: введение оксикобаламина (в/в в течение 15 мин) в дозе, равной двойной суммарной дозе натрия нитропруссида (раствор оксикобаламина готовят разведением 0,1 г в 100 мл 5% раствора глюкозы), затем раствор натрия тиосульфата (12,5 г в 50 мл 5% раствора глюкозы в/в в течение 10 мин). Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы

В/в, инфузионно. Начальная доза — 0,3 мкг/кг/мин, обычная доза — 3 мкг/кг/мин, максимальная доза для взрослых до 10 мкг/кг/мин (в течение не более 10 мин) или 500 мкг/кг (при кратковременной инфузии).

Меры предосторожности

Во время лечения необходим непрерывный мониторинг АД (сАД должно снизиться не более чем до 100-110 мм рт.ст.), контроль КЩС, уровня метгемоглобина (рекомендуется при дозе более 10 мг/кг и наличии признаков ишемии) и тиоцианата (с суточными интервалами на фоне продолжительных инфузий в дозе более 3 мкг/кг/мин) в крови. При назначении по поводу застойной сердечной недостаточности необходим мониторинг гемодинамики (инвазивные методы) и диуреза.

Если введение в течении 10 мин со скоростью 10 мкг/кг в 1 мин не вызывает адекватного понижения АД, рекомендуется немедленно прекратить инфузию.

Вводится только в/в инфузионно с помощью инфузионного, предпочтительно волюметрического, насоса (использование обычных в/в систем, вследствие недостаточной точности дозирования, исключается). Необходимо избегать внесосудистого введения вследствие возможного раздражающего действия.

Следует учитывать, что при скорости инфузии, превышающей 2 мкг/кг/мин, цианидные ионы образуются быстрее, чем организм может их вывести.

Буферный эффект метгемоглобина в отношении цианида истощается при дозе натрия нитропруссида 500 мкг/кг (инфузия со скоростью 10 мкг/кг/мин в течение менее 1 ч), при превышении этого уровня токсическое действие цианида может быть быстрым, тяжелым и смертельным.

Одновременное введение натрия тиосульфата со скоростью в 5-10 раз превышающей скорость инфузии натрия нитропруссида может уменьшить риск отравления цианидом, однако следует учитывать возможность усиления гипотензивного эффекта (одно сообщение), отравления тиоцианатом и гиповолемии.

При чрезмерной гипотензии необходимо замедлить или прекратить инфузию; симптомы исчезают быстро (в течение 1-10 мин).

Необходимо учитывать возможность наличия толерантности.

Особые указания

Раствор готовят непосредственно перед применением. Растворы не следует хранить более 24 ч.

Свежеприготовленный раствор имеет коричневатый оттенок. Если раствор имеет желто-коричневый, оранжевый, ярко-красный, синий или зеленый цвет, он подлежит замене и уничтожению.

После приготовления сосуд с раствором следует обернуть непрозрачной черной бумагой, пластиковой пленкой или металлической фольгой, приложенной к упаковке (раствор чувствителен к некоторым длинам световых волн). Инфузионные капельницы и трубки не обертываются.

В инфузионную жидкость, содержащую нитропруссид, нельзя добавлять другие препараты.

У больных, одновременно получающих антигипертензивные ЛС, дозы нитропруссида следует уменьшить.

Год последней корректировки

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия препаратов с действующим веществом

Периферические вазодилататоры.

Состав Натрия нитропруссид

Активное вещество - натрия нитропруссид.

Производители

Фарминдустрия Госкорпорация (Россия)

Фармакологическое действие

Артериодилатирующее, венодилатирующее, антигипертензивное.

Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает общее периферическое сопротивление сосудов и венозный тонус, уменьшает артериальное давление, пост- и преднагрузку на миокард.

Снижает потребность миокарда в кислороде и улучшает его функции при низком выбросе.

Гипотензивный эффект сопровождается незначительным повышением частоты сердечных сокращений и понижением минутного объема крови, повышением активности ренина.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

У больных с острым инфарктом миокарда улучшает перфузию миокарда вследствие расширения коронарных сосудов, уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода (снижает пред- и постнагрузку), способствует уменьшению размера зоны инфаркта.

Гипотензивное действие наступает в течение 1-2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1-10 мин после ее окончания.

Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона.

Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой.

Побочное действие Натрия нитропруссид

Со стороны нервной системы и органов чувств:

• шум в уша,
• головокружени,
• нервозност,
• тревог,
• мышечные подергивани,
• гиперрефлекси,
• двигательное беспокойств,
• повышение внутричерепного давления. Cо стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворени,
• гемостаз): чрезмерная гипотензи,
• феномен "рикошета" (тяжелая гипертензия) при быстром прекращении инфузи,
• тахикарди,
• брадикарди,
• изменения на ЭК,
• метгемоглобинеми,
• уменьшение агрегации тромбоцитов.

Со стороны органов ЖКТ:

• боль в живот,
• в т.ч. в области желудк,
• непроходимость кишечника.

Прочие:

• гипотирео,
• головная бол,
• потливост,
• боль или покраснение в месте введени,
• гиперемия лиц,
• кожная сыпь.

Показания к применению

Острая и хроническая (IIБ - III стадии, резистентная к терапии диуретиками и сердечными гликозидами) сердечная недостаточность, гипертонический криз, управляемая гипотензия во время хирургических операций, спазм сосудов, вызванный отравлением спорыньей, пароксизмальная гипертензия при оперативном вмешательстве по поводу феохромоцитомы (до и во время операции).

Противопоказания Натрия нитропруссид

Гиперчувствительность, врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия (ассоциируются с дефектностью или отсутствием роданазы), компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании; острая застойная сердечная недостаточность, обусловленная понижением общего периферического сопротивления сосудов; нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).

Ограничения к применению:

• Недостаточность мозгового и коронарного кровообращения, повышение внутричерепного давления (энцефалопатия и др.), нарушение функции печени, почек и легких, гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание иода), гиповитаминоз B12; анемия и гиповолемия (при использовании для управляемой гипотензии), беременность, кормление грудью, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью:

• следует прекратить прием препарата или приостановить грудное вскармливание.

Способ применения и дозировка

Начальная доза - 0,3 мкг/кг/мин, обычная доза - 3 мкг/кг/мин, максимальная доза для взрослых до 10 мкг/кг/мин (в течение не более 10 мин) или 500 мкг/кг (при кратковременной инфузии).

Передозировка

Симптомы:

• чрезмерная гипотензия (нарушение кровоснабжения жизненно важных органо,
• необратимые ишемические повреждени,
• возможен летальный исход,
• метгемоглобинемия.

Лечение:

• при гипотензии - замедление или прекращение инфузии, придание больному положения Тренделенбурга;
• при развитии гипотензии от доз, эффективных для восстановления насосной функции при левожелудочковой застойной сердечной недостаточности, возможно дополнительное применение инотропных средств (дофамин, добутамин), при метгемоглобинемии - введение метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг в/в в течение нескольких минут.

Взаимодействие

При одновременном применении с добутамином возможно повышение минутного объема сердца и понижение давления заклинивания в легочных капиллярах.

Гипотензивный эффект могут снижать эстрогены и симпатомиметические средства, повышать - другие антигипертензивные препараты.

Особые указания

Во время лечения необходим непрерывный мониторинг артериального давления, контроль КЩС, уровня метгемоглобина и тиоцианата в крови, мониторинг гемодинамики и диуреза.

Вводится только внутривенно инфузионно с помощью инфузионного, предпочтительно волюметрического, насоса.

Необходимо избегать внесосудистого введения вследствие возможного раздражающего действия.

При чрезмерной гипотензии необходимо замедлить или прекратить инфузию; симптомы исчезают быстро (в течение 1-10 мин).

Необходимо учитывать возможность наличия толерантности.

Раствор готовят непосредственно перед применением.

Свежеприготовленный раствор имеет коричневатый оттенок.

В инфузионную жидкость, содержащую нитропруссид, нельзя добавлять другие препараты.

У больных, одновременно получающих антигипертензивные ЛС, дозы нитропруссида следует уменьшить.

Условия хранения

Хранить при комнатной температуре, в сухом прохладном месте, вдали от детей.

Нитровазодилататоры - группа лекарств, оказывающих сосудорасширяющее действие и различающихся между собой по химической структуре и преимущественному месту действия. Их объединяет механизм действия: при применении всех нитровазодилататоров в организме образуется оксид азота, который и определяет фармакологическую активность этих препаратов. В анестезиологической практике традиционно применяются два ЛС этой группы: нитроглицерин и нитропруссид натрия. Другие нитровазодилататоры (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, молсидомин) находят применение в терапевтической практике.

Нитроглицерин является ложным эфиром глицерола и азотной кислоты. Строго говоря, термин «нитроглицерин» является не совсем правильным, поскольку вещество не является истинным нитросоединением (с базовой структурой С-N02), а нитратом, т.е. глицерил тринитратом. Это препараты, синтезированное еще в 1846 г. Sobrero, получило широкое распространение в клинической практике для купирования приступов стенокардии и лишь сравнительно недавно его стали использовать для коррекции гипертензии.

Нитропруссид натрия применяется как средство для краткосрочного контроля тяжелых гипертензивных реакций с середины 50-х годов прошлого столетия, хотя нитропруссид натрия был синтезирован еще в 1850 г.

Нитроглицерин и нитропруссид натрия: место в терапии

Нитроглицерин широко используется в анестезиологической практике во время операций АКШ и в послеоперационном периоде для коррекции гипертензии, управляемой гипотонии, при лечении синдрома малого СВ у больных ИБС, для коррекции ишемии миокарда во время АКШ.

Для коррекции повышенного АД во время анестезии нитроглицерин используют в виде 1% раствора под язык (1-4 капли, 0,15- 0,6 мг) или в/в инфузии в дозах 1-2 мг/ч (17-33 мкг/мин) или 1-3 мкг/кг/мин. Длительность действия при сублингвальном приеме составляет около 9 мин, при в/в - 11-13 мин. Применение нитроглицерина в дозе 1-4 капли под язык или в нос первоначально сопровождается кратковременным повышением АД на 17 ± 5 мм рт. ст. Затем наблюдается снижение САД, которое на 3-й минуте составляет 17%; ДАД снижается на 8% и среднее АД - на 16% от исходной величины. При этом отмечается снижение УО и МОС на 29%, работы левого желудочка (РЛЖ) - на 36%, ЦВД - на 37%, а также снижение давления в легочной артерии (ДЛА). К 9-й минуте показатели гемодинамики восстанавливаются до исходных цифр. Более выраженный гипотензивный эффект оказывает разовое в/в введение или инфузия его в дозе 2 мг/ч (33 мкг/мин). Снижение САД составляет при этом около 26%, среднего АД - 22% от исходной величины. Одновременно со снижением АД наблюдается существенное снижение ЦВД (приблизительно на 37%), легочное сосудистое сопротивление снижается на 36%, РЛЖ - на 44%. К 11-13-й минуте после окончания инфузии показатели гемодинамики не отличаются от исходных и в отличие от нитропруссида натрия не отмечается тенденции к выраженному повышению АД. Внутренняя «флеботомия» при инфузии нитроглицерина в дозе 17 мкг/мин составляет 437 ± 128 мл. Этим можно объяснить положительное действие нитроглицерина у некоторых больных при лечении острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких.

Инфузия небольших доз нитроглицерина (2- 5 мкг/мин) с одновременной инфузией допамина (200 мкг/мин) и восполнением ОЦК является довольно эффективным методом лечения синдрома малого СВ у больных ИБС. Динамика функции миокарда в значительной степени определяется его исходным состоянием, интенсивностью дискинезии, т.е. состоянием сократимости. У больных с сохранным миокардом или невыраженной дискинезией введение нитроглицерина не приводит к существенному изменению его функции. В то же время у больных с дискинезией средней интенсивности, а также с выраженным нарушением сократительной функции миокарда применение нитроглицерина может привести к еще большему ухудшению сократимости и показателей гемодинамики. Поэтому при подозрении на нарушение сократимости миокарда, при кардиогенном шоке вследствие инфаркта нитроглицерин следует использовать с осторожностью или вовсе отказаться от его применения. Профилактическое использование нитроглицерина во время операции не оказывает защитного антиишемического действия.

Применение нитроглицерина у больных с гиповолемией (при операциях на крупных магистральных сосудах) приводит к существенному снижению СВ. Для поддержания волемии необходима инфузия больших объемов жидкости, в результате чего в послеоперационном периоде на фоне восстановления венозного тонуса возможно развитие выраженной гиперволемии и связанных с ней осложнений.

В ряде ситуаций (при пережатии грудной аорты, при пробуждении и экстубации) применение нитроглицерина с целью снижения АД нередко оказывается неэффективным и анестезиологу приходится прибегать к другим гипотензивным ЛС (нитропруссид натрия, нимодипин и др.).

Нитропруссид натрия является мощным и эффективным гипотензивным ЛС, широко применяемым для коррекции гипертензии во время анестезии и операции, при пробуждении и экстубации больных, а также в послеоперационном периоде. Нитропруссида натрия можно использовать также при лечении острой сердечной недостаточности, особенно с признаками начинающегося отека легких, гипертензии, осложненной острой сердечной недостаточностью. Чрезвычайно быстрое начало (в пределах 1- 1,5 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают хорошую управляемость ЛС. Инфузия нитропруссида натрия в дозе 1- 6 мкг/кг/мин вызывает быстрое (в течение 1-3 мин) снижение АД на 22-24%, ОПС - на 20-25% от исходных величин (по сравнению с 12-13% снижением, наблюдаемым при использовании НГ). Также снижаются ДЛА (на 30%), потребление кислорода миокардом (на 27%), а также МОС и УО (до исходной величины). ЛС быстро нормализует АД, УО, МОС и ОПС без существенного изменения показателей сократимости миокарда, dp/dt (максимальная скорость нарастания давления в аорте) и Q (отношение длительности периодов изгнания (LVET) и предизгнания - PEP). После наступления максимально необходимого эффекта введение нитропруссида натрия прекращают или уменьшают дозировку, регулируя скорость инфузии для поддержания АД на желаемом уровне.

По сравнению с нитроглицерином нитропруссид натрия является более эффективным и предпочтительным ЛС для коррекции АД при пережатии грудной аорты во время операций по поводу аневризм нисходящего отдела аорты. Нитропруссид натрия считают ЛС выбора для стабилизации АД у больных с расслаивающейся аневризмой грудного отдела аорты. В этих случаях дозу нитропруссида натрия подбирают так, чтобы стабилизировать САД на уровне 100-120 мм рт. ст. с целью профилактики дальнейшего расслоения аорты во время подготовки больного к операции. Поскольку ЛС вызывает увеличение скорости изгнания ЛЖ (укорочение LVET) и нередко развитие тахикардии, его часто применяют в сочетании с бета-адреноблокаторами (пропранолол в/в, начиная с 0,5 мг и далее по 1 мг каждые 5 мин, пока пульсовое давление не уменьшается до 60 мм рт. ст.; эсмолол, лабеталол), а также с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).

Механизм действия и фармакологические эффекты

В отличие от антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов, местом приложения которых является поверхность клеточной мембраны, органические нитраты действуют внутриклеточно. Механизм действия всех нитровазодилататоров заключается в повышении содержания в гладкомышечных клетках сосудов оксида азота. Оксид азота обладает мощным вазодилатирующим действием (эндотелиальный релаксирующий фактор). Малая продолжительность его действия (Т1/2 составляет менее 5 сек) обусловливает кратковременность действия нитровазодилататоров. В клетке оксид азота активирует гуанилатциклазу - фермент, обеспечивающий синтез цГМФ. Этот фермент контролирует фосфорилирование ряда белков, участвующих в регуляции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц.

Нитроглицерин в отличие от нитропруссида натрия, являющегося смешанным вазодилататором, оказывает преимущественное венодилататирующее действие. Это различие обусловлено тем, что расщепление нитроглицерина с образованием активного компонента, оксида азота, осуществляется ферментативным путем. Расщепление нитропруссида натрия с образованием оксида азота происходит спонтанна В некоторых отделах сосудистого ложа, особенно в дистальных артериях и артериолах, находится относительно небольшое количество фермента, необходимого для расщепления нитроглицерина, поэтому действие нитроглицерина на артериолярное русло значительно менее выражено по сравнению с нитропруссидом натрия и проявляется при использовании больших доз. При концентрации нитроглицерина в плазме около 1-2 нг/мл он вызывает венодилатацию, а при концентрации свыше 3 нг/мл - расширение как венозного, так и артериального русла.

Основные терапевтические эффекты нитроглицерина обусловлены релаксацией гладкой мускулатуры преимущественно кровеносных сосудов. Он также оказывает релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, матки, мочевого пузыря, кишечника и желчевыводящих путей.

Нитроглицерин обладает выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием, а в больших дозах - антигипертензивным.

Известно, что у больных с поражением коронарных артерий любое увеличение потребления кислорода миокардом (физическая нагрузка, эмоциональная реакция) неизбежно приводит к гипоксии миокарда и таким образом развитию приступа стенокардии. Нарушение кровоснабжения миокарда в свою очередь приводит к снижению его сократимости. При этом, как правило, отмечается повышение конечно-диастолического давления левого желудочка (КДДЛЖ) вследствие увеличения остаточного объема крови в полости ЛЖ в конце систолы. Этот объем значительно увеличивается в конце диастолы за счет поступления притекающей крови. С повышением КДДЛЖ увеличивается давление на стенку ЛЖ, что еще в большей степени нарушает питание сердечной мышцы за счет сдавления артериол. Причем сопротивление в коронарных артериях прогрессивно повышается от эпикарда к эндокарду. Недостаточное кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда приводит к развитию метаболического ацидоза и снижению сократимости. Через барорецепторы организм пытается исправить положение повышением тонуса симпатической нервной системы, что приводит к развитию тахикардии и повышению сократимости, правда, только в наружных слоях миокарда, кровоснабжение которых остается еще более или менее адекватным. Это вызывает неравномерное сокращение эндокардиальных и эпикардиальных слоев миокарда, что еще в большей степени нарушает его сократимость. Таким образом, развивается своеобразный порочный круг.

Нитроглицерин вызывает депонирование крови в крупных емкостных сосудах, что уменьшает венозный возврат и преднагрузку на сердце. При этом происходит более выраженное снижение КДДЛЖ по сравнению с диастолическим давлением в аорте. Снижение КДДЛЖ приводит к уменьшению сдавления тканями коронарных сосудов субэндокардиальной зоны миокарда, что сопровождается снижением потребления кислорода миокардом и улучшением кровотока субэндокардиальной зоны миокарда. Именно этим механизмом объясняется его антиангинальное действие при развитии приступа стенокардии.

Нитроглицерин может увеличивать доставку кислорода к зонам ишемии миокарда за счет расширения коронарных артерий, коллатералей и устранения спазма коронарных артерий. Исследования на изолированных коронарных артериях показывают, что в отличие от аденозина (мощный артериальный вазодилататор) нитроглицерин в больших дозах (8-32 мкг/кг) вызывает релаксацию гладкой мускулатуры крупных коронарных артерий (но не коронарных артериол), подавляя коронарную ауторегуляцию, о чем свидетельствует увеличение коронарного кровотока и насыщения кислородом гемоглобина крови коронарного синуса. После прекращения инфузии нитроглицерина и уменьшения концентрации нитратов в крови наблюдается снижение коронарного кровотока ниже исходного уровня и нормализация насыщения гемоглобина крови коронарного синуса. Однако уменьшение внутрисосудистого объема у больных с нормальным или несколько повышенным КДДЛЖ, чрезмерное снижение АД и СВ может привести к уменьшению коронарного перфузионного давления и усугублению ишемии миокарда, поскольку миокардиальный кровоток больше зависит от перфузионного давления.

Нитроглицерин расширяет легочные сосуды и вызывает увеличение шунтирования крови в легких со снижением Ра02 на 30% от исходной величины.

Нитроглицерин расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока. Повышение внутричерепного объема может вызвать повышение внутричерепного давления.

Все нитровазодилататоры подавляют АДФ и вызываемую адреналином агрегацию тромбоцитов и уменьшение содержания фактора 4 тромбоцитов.

Нитропруссид натрия оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая расширение артерий и вен. В отличие от нитроглицерина, нитропруссид натрия не обладает антиангинальным эффектом. Он уменьшает снабжение миокарда кислородом, может вызывать снижение миокардиального кровотока в зонах ишемии миокарда у больных с ИБС и увеличение сегмента ST у больных с инфарктом миокарда.

Нитропруссид натрия вызывает расширение сосудов головного мозга, нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока и повышает внутричерепное давление и давление спинномозговой жидкости, еще в большей степени нарушая перфузию спинного мозга. Как и нитроглицерин, он вызывает расширение легочных сосудов и выраженное внутрилегочное шунтирование крови со снижением Ра02 на 30-40% от исходной величины. Поэтому при применении нитропруссида натрия, особенно у больных с явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения РаО2 следует увеличивать процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-8 мм водного столба.

В ряде случаев прием нитратов может быть связан с развитием толерантности, т.е. ослаблением, а иногда и исчезновением их клинического действия. Механизм развития толерантности остается неясным. В большей степени этот феномен имеет клиническую значимость при регулярной терапии нитратами. В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. У некоторых больных привыкание к нитратам может развиться очень быстро - уже в течение нескольких дней или даже часов. Например, нередко при в/в введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения.

Привыкание к нитратам - более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.

Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6-8 ч, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам - метод их прерывистого применения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь нитроглицерин быстро всасывается из ЖКТ, большая часть его расщепляется уже при первом прохождении через печень и лишь очень небольшое количество поступает в кровоток в неизмененном виде. Нитроглицерин не связывается с белками плазмы. Подобно другим органическим эфирам азотной кислоты нитроглицерин подвергается нитрогенации под действием глютатион-нитрат-редуктазы, главным образом в печени и эритроцитах. Образующиеся при этом динитриты и мононитриты в виде глюкуронидов частично выводятся из организма почками или подвергаются дальнейшей денитрогенации с образованием глицерола. Динитриты обладают значительно более слабым сосудорасширяющим действием, чем нитроглицерин. Т1/2 НГ составляет лишь несколько минут (2 мин после в/в введения и 4,4 мин при приеме внутрь).

Нитропруссид натрия представляет собой нестабильное соединение, которое для получения клинического эффекта необходимо вводить методом постоянной в/в инфузии. Молекула нитропруссида натрия спонтанно распадается на 5 цианидных ионов (CN-) и активную нитрозо-группу (N = О). Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываются с метгемоглобином с образованием цианметгемоглобина; под воздействием роданазы в печени и почках они связываются с тиосульфатом с образованием тиоцианата; вступая в соединение с цитохромоксидазой, препятствуют тканевому окислению. Тиоцианат медленно выводится почками. У больных с нормальной функцией почек его Т1/2 составляет 3 дня, у больных с почечной недостаточностью - значительно больше.

Противопоказания

ЛС этой группы не следует использовать у больных с анемией и выраженной гиповолемией из-за возможности развития гипотензии и усугубления ишемии миокарда.

Введение НПН противопоказано у больных с повышенным внутричерепного давления, атрофией зрительного нерва. Его следует с осторожностью применять у больных пожилого возраста, а также страдающих гипотиреозом, нарушением функции почек. Не рекомендуется введение ЛС детям и беременным.

Переносимость и побочные эффекты

При длительном применении распространенным побочным эффектом нитроглицерин является возникновение головных болей (вследствие расширения мозговых сосудов и растяжения чувствительных тканей, окружающих менингеальные артерии). В анестезиологической практике это не имеет существенного значения, поскольку ЛС применяется у больных во время анестезии.

Побочные эффекты, возникающие при кратковременном введении нитроглицерина и НПН, обусловлены в основном избыточной вазодилатацией, приводящей к гипотонии. В случае передозировки или повышенной чувствительности к этим ЛС, а также при гиповолемии больному после приема нитратов следует принять горизонтальное положение с приподнятым ножным концом кровати для обеспечения венозного возврата крови к сердцу.

Гипотония, вызываемая нитропруссидом натрия, иногда сопровождается компенсаторной тахикардией (прирост ЧСС составляет около 20%) и повышением активности ренина

плазмы. Эти эффекты чаще наблюдаются в условиях сопутствующей гиповолемии. Нитропруссид натрия вызывает развитие синдрома обкрадывания коронарного кровотока.

Как нитроглицерин, так и нитропруссид натрия при операциях на торакоабдоминальном отделе аорты могут вызывать развитие синдрома обкрадывания спинного мозга, снижая перфузионное давление спинного мозга ниже уровня пережатия аорты и способствуя его ишемии, увеличивая частоту неврологических нарушений. Поэтому указанные ЛС не используют для коррекции АД во время таких операций. Предпочтение отдается ингаляционным анестетикам (изофлуран, фторотан) в сочетании с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).

Повышение уровня ренина и катехоламинов в плазме при применении нитропруссида натрия является причиной выраженного повышения АД после прекращения его инфузии. Сочетанное применение коротко действующих бета-блокаторов, таких как эсмолол, позволяют корригировать развивающуюся при его применении тахикардию, уменьшить его дозу и снизить риск развития гипертензии после прекращения инфузии нитропруссида натрия.

Значительно реже нежелательные эффекты обусловлены накоплением в крови продуктов метаболизма нитропруссида натрия: цианидов и тиоцианатов. К этому может приводить длительная инфузия ЛС (свыше 24 ч), применение его в больших дозах или у больных с почечной недостаточностью. Состояние отравления проявляется развитием метаболического ацидоза, аритмий и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (в результате неспособности тканей поглощать кислород). Ранним признаком отравления является тахифилаксия (необходимость постоянного увеличения дозы ЛС для достижения необходимого гипотензивного эффекта).

Лечение цианидного отравления заключается в проведении ИВЛ чистым кислородом, в/в введении тиосульфата натрия (150 мг/кг в течение 15 мин), окисляющего гемоглобин до метгемоглобина. Тиосульфат натрия и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижают его количество в крови, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой. При явлениях отравления цианидами используют также оксикобаламин, который вступает в реакцию со свободным цианидом с образованием цианокобаламина (витамин В12). Оксикобаламин (0,1 г в 100 мл 5% раствора глюкозы) вводят в/в, затем в/в медленно вводят раствор тиосульфата натрия (12,5 г в 50 мл 5% раствора глюкозы).

Для лечения метгемоглобинемии, развивающейся при введении больших доз нитровазодилататоров, применяют 1% раствор метиленового синего (1-2 мг/кг в течение 5 мин), восстанавливающий метгемоглобин до гемоглобина.

Взаимодействие

Глубокий уровень анестезии, предварительное применение нейролептиков, других гипотензивных средств, антиад-ренергических ЛС, блокаторов Са2+, бензодиазепинов могут значительно потенцировать гипотензивный и вазодилатирующий эффект нитроглицерина и нитропруссида натрия.

Нитропруссид натрия не взаимодействует с миорелаксантами непосредственно, но снижение мышечного кровотока при вызываемой им артериальной гипотонии косвенно замедляет развитие НМБ и увеличивает ее продолжительность. Ингибитор фосфодиэстеразы эуфиллин способствует увеличению концентрации цГМФ, тем самым потенцируя гипотензивный эффект нитропруссида натрия.

Предостережения

Применение нитроглицерина вызывает снижение РаО2 в среднем на 17% от исходной величины. Поэтому у больных с нарушением оксигенирующей функции легких, явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения Ра02 следует увеличить процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять ПДКВ в пределах 5-8 мм водного столба. С осторожностью следует назначать нитроглицерин больным с подозрением на нарушение сократительной функции миокарда, больным с низким АД, при инфаркте миокарда, в состоянии кардиогенного шока, гиповолемии и т.п.

Инфузию ЛС следует проводить под прямым (инвазивным) контролем АД из-за возможности резкого падения АД. На случай резкого падения АД у анестезиолога под рукой должны находится вазопрессоры.