Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое приобретенное жизнеугрожающее заболевание крови. Патология вызывает разрушение красных кровяных клеток – эритроцитов. Врачи называют этот процесс гемолизом, а термин «гемолитическая анемия» в полной мере характеризует недуг. Другое название такой анемии – болезнь Маркиафавы-Микели, по именам ученых, подробно описавших патологию.
Причины и суть заболевания
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия встречается нечасто – обычно регистрируется 1-2 случая на 1 миллион человек в популяции. Это болезнь взрослых людей относительно молодого возраста, средний возраст постановки диагноза – 35-40 лет. Манифестация болезни Маркиафавы-Микели в детском и подростковом возрасте – большая редкость.
Основная причина болезни – мутация одного-единственного гена стволовых клеток под названием PIG-A. Расположен этот ген в Х-хромосоме клеток костного мозга. Точные причины и мутагенные факторы данной патологии до сих пор неизвестны. Возникновение пароксизмальной ночной гемоглобинурии тесно связано с апластической анемией. Статистически доказано, что 30% случаев выявленной болезни Маркиафавы-Микели являются последствием перенесенной апластической анемии.
Процесс формирования клеток крови называется гемопоэзом. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты формируются в костном мозге – особом губчатом веществе, расположенном в центре некоторых костных структур организма. Предшественниками всех клеточных элементов крови являются стволовые клетки, при постепенном делении которых и формируются новые элементы крови. Пройдя все процессы созревания и формирования, форменные элементы выходят в кровоток и начинают выполнять свои функции.
Для развития болезни Маркиафавы-Микели достаточно наличия мутации вышеназванного гена PIG-A в одной стволовой клетке. Аномальная клетка-предшественник постоянно делится и «клонирует» сама себя. Так вся популяция становится патологически измененной. Неполноценные эритроциты созревают, формируются и выходят в кровяное русло.
Суть изменений заключается в отсутствии на мембране эритроцитов особых белков, отвечающих за защиту клетки от собственной иммунной системы — системы комплемента. Система комплемента – набор белков плазмы крови, защищающих организм от различных инфекционных агентов. В норме все клетки организма защищены от своих иммунных белков. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии такая защита отсутствует. Это приводит к разрушению или гемолизу эритроцитов и выходу свободного гемоглобина в кровь.
Клинические проявления и симптоматика
Ввиду разнообразных клинических проявлений диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия иногда может быть достоверно выставлен только после нескольких месяцев диагностического поиска. Дело в том, что классический симптом – выделение мочи темно-коричневого цвета (гемоглобинурия) встречается только у 50% пациентов. Классическим является наличие гемоглобина в утренних порциях мочи, в течение дня она, как правило, светлеет.
Выделение гемоглобина с мочой связано с массивным разрешением эритроцитов. Медики называют такое состояние гемолитическим кризом. Спровоцировать его может инфекционное заболевание, неумеренный прием алкоголя, физические нагрузки или стрессовые ситуации.
Термин пароксизмальная ночная гемоглобинурия возник из-за убеждения, что гемолиз и активация системы комплемента запускается дыхательным ацидозом во время сна. Позже эта теория была опровергнута. Гемолитические кризы происходят в любое время суток, но накопление и концентрация мочи в мочевом пузыре в течение ночи приводит к специфическим изменениям цвета.
Основные клинические аспекты пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
- Гемолитическая анемия – снижение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие гемолиза. Гемолитические кризы сопровождаются слабостью, головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. Общее состояние на начальных этапах не коррелирует с уровнем гемоглобина.
- Тромбозы – основная причина гибели пациентов при болезни Маркиафавы-Микели. Артериальные тромбозы встречаются гораздо реже. Поражаются печеночные, мезентериальные и церебральные вены. Конкретная клиническая симптоматика зависит от вовлеченной в процесс вены. Синдром Бадда-Киари возникает при тромбозе печеночных вен, блокада мозговых сосудов имеет неврологическую симптоматику. Научный обзор по пароксизмальной ночной гемоглобинурии, опубликованный в 2015 году, говорит о том, что блокада печеночных сосудов чаще манифестирует у женщин. Тромбоз дермальных вен проявляется возвышающимися над поверхностью кожи, красными болезненными узлами. Такие очаги захватывают обширные области, например, всю кожу спины.
- Недостаточный гемопоэз — снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Такая панцитопения делает человека восприимчивым к инфекциям из-за малого количество лейкоцитов. Тромбоцитопения приводит к повышенной кровоточивости.
Выделяемый после разрушения эритроцитов гемоглобин подвергается расщеплению. В результате в кровоток поступает продукт деградации – гаптоглобин, а молекулы гемоглобина становятся свободными. Такие свободные молекулы необратимо связываются с молекулами оксида азота (NO), тем самым снижая их количество. NO отвечает за тонус гладкой мускулатуры. Его дефицит и обусловливает следующие симптомы:
- боли в животе;
- головные боли;
- спазмы пищевода и нарушения глотания;
- эректильную дисфункцию.
Выведение гемоглобина с мочой приводит к нарушению работы почек. Постепенно развивается почечная недостаточность, требующая заместительной терапии.
Диагностические и лечебные мероприятия
На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.
![](https://i2.wp.com/cardio-life.ru/wp-content/uploads/2016/10/lechenie.jpg)
Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
- Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
- Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
- Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
- Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
- Общий анализ мочи.
Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга - Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии возможно следующими группами препаратов:
- Стероидные гормоны (Преднизолон, Дексаметазон) угнетают работу иммунной системы, тем самым останавливая разрушение эритроцитов белками системы комплемента.
- Цитостатики (Экулизумаб) обладают сходным действием. Они подавляют иммунную реакцию и нивелируют признаки пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
- Иногда пациентам для коррекции уровня гемоглобина необходимы трансфузии отмытой, специально подобранной гематологами эритроцитарной массы.
- Поддерживающая терапия в виде препаратов железа и фолиевой кислоты.
Описанное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии не может избавить пациента от недуга, а лишь приглушает симптоматику. Реальная терапевтическая опция – трансплантация костного мозга. Эта процедура полностью заменяет пул аномальных стволовых клеток, излечивая заболевание.
Описанное в статье заболевание без соответствующего лечения является потенциально жизнеугрожающим. Осложнения в виде тромбозов и почечной недостаточности могут иметь серьезные последствия для жизни и здоровья. Своевременно начатое лечение может остановить развитие заболевания и продлить полноценную жизнь пациента.
Болезнь Маркиафавы-Микели - достаточно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, характеризующаяся нарушением структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, сопровождающаяся признаками внутрисосудистого разрушения эритроцитов. При этом очень часто наблюдаются увеличение гемоглобина, гемосидеринурия (гемосидерин в моче), повышение свободного гемоглобина плазмы. Болезнь нередко осложняется тромбозами периферических вен и сосудов внутренних органов.
Болезнь была подробно описана в 1928 г. Markiafava под названием «гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией», затем в том же году Micheli и названа болезнью Маркиафавы - Микели.
Общее распространенное название заболевания «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» (ПНГ).
Данное название мало соответствует сути заболевания, так как при этой болезни нет ни настоящих пароксизмов, ни обязательной гемоглобинурии.
Внутрисосудистое разрушение эритроцитов с гемосидеринурией, кроме болезни Маркиафавы - Микели, наблюдается при ряде других заболеваний. Оно обнаруживается при многих формах аутоиммунной гемолитической анемии как с тепловыми, так и с Холодовыми антителами, особенно при формах с тепловыми гемолизинами; постоянное внутрисосудистое разрушение эритроцитов выявляется при некоторых формах наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры мембраны эритроцита.
Болезнь Маркиафавы - Микели относится к числу редких форм гемолитической анемии.
Что провоцирует Болезнь Маркиафавы-Микели:
В настоящее время не вызывает сомнений, что при болезни Маркиафавы - Микели причиной повышенного разрушения эритроцитов является их дефект. Это было доказано при переливаниях донорских эритроцитов больным и эритроцитов больных здоровым людям.
Патогенез (что происходит?) во время Болезни Маркиафавы-Микели:
При болезни Маркиафавы - Микели поражаются не только эритроциты, но и лейкоциты и тромбоциты. Уменьшение количества этих форменных элементов связано, с одной стороны, с некоторым уменьшением их производства, с другой - с нарушением их структуры и ускоренным разрушением. Было доказано, что тромбоциты и лейкоциты больных синдромом Маркиафавы - Микели обладают повышенной чувствительностью к воздействию комплемента. Они во много раз чувствительнее к действию изоагглютининов, чем донорские тромбоциты и лейкоциты. Другими словами, тромбоциты и лейкоциты имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты.
На поверхности эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов не удается обнаружить иммуноглобулинов самыми чувствительными методами и таким образом показать принадлежность болезни Маркиафавы - Микели к группе аутоагрессивных заболеваний.
Убедительно доказано существование двух самостоятельных популяций эритроцитов при болезни Маркиафавы Микели. Наиболее стойкие клетки у здорового человека, ретикулоциты, оказываются наиболее хрупкими при болезни Маркиафавы - Микели.
Идентичность поражения мембраны эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов указывает на то, что патологическую информацию, скорее всего, получает клетка, следующая за стволовой: общая клетка - предшественница миелопоэза.
Описаны единичные случаи развития быстрого лейкоза на фоне этой болезни.
Главную роль в механизме развития тромботических осложнений приписывают внутрисосудистому распаду эритроцитов и стимуляции свертывания факторами, освобождающимися из клеток во время их распада. Было доказано, что ретикулоциты содержат большое количество факторов, способствующих свертыванию крови.
При болезни Маркиафавы - Микели разрушаются в основном ретикулоциты; может быть, этим следует объяснить высокую частоту тромботических осложнений при болезни Маркиафавы - Микели и сравнительную редкость таких осложнений при других формах гемолитических анемий с выраженным внутрисосудистым гемолизом.
Симптомы Болезни Маркиафавы-Микели:
Болезнь чаще начинается внезапно. Больной жалуется на слабость, недомогание, головокружение. Иногда больные обращают внимание на небольшую желтизну склер. Обычно наиболее распространенной первой жалобой является жалоба на боли: сильные головные боли, боли в области живота. Возможно бессимптомное течение заболевания, и тогда лишь склонность к повышенному тромбообразованию заставляет больного обратиться к врачу. Гемоглобинурия редко бывает первым симптомом болезни.
Приступы боли в животе - один из характерных признаков болезни Маркиафавы -Микели. Локализация боли может быть самой различной. Описаны операции в связи с подозрением на острый аппендицит, язву желудка, желчнокаменную болезнь, вплоть до удаления части желудка у таких больных. Вне криза болей в животе, как правило, не бывает. Нередко к болям в животе присоединяется рвота. Вероятно, боли в животе связаны с тромбозами мелких мезентериальных сосудов. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. Тромбофлебит встречается у 12% больных с болезнью Маркиафавы - Микели, как правило, при этом поражаются вены конечностей. Описаны тромбозы сосудов почек. Тромботические осложнения - наиболее частая причина смерти при болезни Маркиафавы - Микели.
При обследовании больного выявляются бледность с небольшим желтушным оттенком, одутловатость лица, иногда излишняя полнота. Небольшое увеличение селезенки возможно, но не обязательно. Печень нередко увеличена, хотя это также не является специфическим признаком болезни.
Болезнь Маркиафавы - Микели сопровождается признаками внутрисосудистого гемолиза, в первую очередь повышением свободного гемоглобина плазмы, наблюдаемым почти у всех больных. Однако выраженность такого повышения различна и зависит от того, в какой период болезни проводилось исследование. В период криза этот показатель значительно возрастает, увеличивается также количество метальбумина плазмы. Уровень свободного гемоглобина зависит и от содержания гаптотлобина, фильтрации гемоглобина в почках, скорости разрушения комплекса гемоглобин - гаптоглобин.
При прохождении через канальцы почек гемоглобин частично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина у большинства больных. Это важный признак болезни. Иногда гемосидеринурия выявляется не сразу, лишь в процессе динамического наблюдения за больным. Следует также отметить, что гемосидерин выделяется с мочой при ряде других заболеваний.
Диагностика Болезни Маркиафавы-Микели:
Содержание гемоглобина у больных с болезнью Маркиафавы - Микели колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения, до нормы - в период улучшения. Содержание эритроцитов снижается соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показатель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то содержание железа постепенно падает. Низкий цветовой показатель наблюдается приблизительно у половины больных. Иногда повышен уровень гемоглобина F, особенно при обострении.
У значительной части больных содержание ретикулоцитов бывает повышенным, но сравнительно невысоким (2-4%). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты. Количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы - Микели в большинстве случаев снижено. У многих больных количество лейкоцитов составляет 1,5-3,0 Ч 109/л, но иногда снижается до очень низких цифр (0,7-0,8 Ч 109/л). Лейкопения у большинства больных обусловлена уменьшением количества нейтрофилов. Однако иногда при болезни Маркиафавы - Микели содержание лейкоцитов бывает нормальным и редко повышенным до 10-11 Ч 109 г/л.
При болезни Маркиафавы - Микели снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. Тромбоцитопения тоже встречается часто, однако снижения агрегации не наблюдается. Вероятно, с этим связана редкость геморрагических осложнений, хотя количество тромбоцитов иногда падает до очень низких цифр (10-20 Ч 109/л). Обычно у большинства больных содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100 Ч 109/л. Нормальное количество тромбоцитов не исключает болезни Маркиафавы - Микели.
Исследование костного мозга выявляет в основном признаки гемолитической анемии -раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов. У ряда больных несколько снижено количество мегакариоцитов.
Уровень железа сыворотки при болезни Маркиафавы - Микели зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого разрушения эритроцитов и активности кроветворения. В ряде случаев болезнь Маркиафавы - Микели начинается с признаков гипоплазии. Запасы железа в организме у больного зависят, с одной стороны, от потери
железа с мочой, с другой - от интенсивности кроветворения. В частности, это не позволяет считать дефицит железа диагностическим признаком болезни Маркиафавы -Микели.
Болезнь Маркиафавы - Микели может протекать по-разному. П-и этом самочувствие больных вне криза не страдает, содержание гемоглобина около 8090 г/л.
Часто после инфекции возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи; в этот период появляются сильные боли в животе, повышается температура до 38-39°С и резко падает содержание гемоглобина. В дальнейшем криз проходит, содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.
При другом, также типичном, варианте общее состояние больных вне криза нарушается значительно больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий - 40-50 г/л. За все время болезни может не быть черной мочи, а если и бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов. Кроме этих двух вариантов, существует ряд переходных форм, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются. У некоторых больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводят к выраженной постоянной анемии. Кризы часто сопровождаются тромботическими осложнениями. У некоторых больных картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 9,5-100 г/л.
У части больных болезнь Маркиафавы - Микели начинается с апластической анемии.
Дифференциальная диагностика проводится с рядом заболеваний в зависимости от того, на какой симптом болезни врач обратил внимание.
Если у больного бывает черная моча, а в лаборатории не вызывает затруднений идентификация гемосидерина в моче, то диагностика облегчается. Круг болезней с внутрисосудистым разрушением эритроцитов ограничен, поэтому правильный диагноз ставят довольно быстро.
Чаще, однако, внимание врача привлекают другие симптомы болезни: боли в животе, тромбозы периферических сосудов, анемия. Нередко это заставляет заподозрить злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта. У таких больных проводят рентгенологические исследования желудка, кишечника, а если видят красную мочу, то исследуют почки.
Нередко врачи обращают внимание на высокий белок в моче и предполагают какое-либо заболевание почек. При этом не учитывается, что выраженная протеинурия, темный цвет мочи и отсутствие в ней эритроцитов чаще бывают при гемоглобинуриях, поскольку гемоглобин - это тоже белок.
В этих случаях целесообразно выполнить бензидиновую пробу Грегерсена с мочой, если в ней нет эритроцитов. Кроме гемоглобина, положительную пробу Грегерсена может обусловить миоглобин, однако миоглобинурии бывают значительно реже, чем гемоглобинурия, и при них содержание гемоглобина не снижается.
Выраженная панцитопения при болезни Маркиафавы - Микели приводит к диагностике апластической анемии. Однако для этой группы заболеваний не характерны повышение количества ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистое разрушение эритроцитов.
Гораздо труднее отличить от болезни Маркиафавы - Микели с гемолизиновой формой аутоиммунную гемолитическую анемию. Они практически почти не различаются по
клинической картине, однако количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы - Микели чаще снижено, а преднизолон практически неэффективен, тогда как при аутоиммунной гемолитической анемии лейкоциты чаще повышены, а при ее гемолизиновых формах преднизолон часто дает хороший эффект.
Диагностике помогают выявление гемолизинов сыворотки по стандартной методике и по модификациям сахарозной пробы, а также выявление на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных антител.
Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе, гипохромной анемией, тромбоцитопенией наблюдается иногда при тяжелой свинцовой интоксикации. Однако в этих случаях бывает полиневритический синдром, отсутствующий при болезни Маркиафавы - Микели. Кроме того, для болезни Маркиафавы - Микели характерны положительные сахарозная проба и проба Хема. При свинцовом отравлении они отрицательные. Свинцовое отравление сопровождается резким повышением содержания 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче.
Лечение Болезни Маркиафавы-Микели:
Методов лечения, направленных на механизм развития заболевания, не существует. Глубина анемии при болезни Маркиафавы - Микели определяется выраженностью, с одной стороны, гипоплазии, а с другой - разрушением эритроцитов. Тяжелое общее состояние больного и низкий уровень гемоглобина служат показателями для переливания крови.
Число переливаний крови определяется состоянием больного, быстротой повышения уровня гемоглобина. Многие больные постоянно нуждаются в переливаниях крови с интервалами от 3-4 дней до нескольких месяцев. Вначале больные хорошо переносят процедуры, но после месяцев или лет болезни у них нередко развиваются тяжелые реакции даже на тщательно отмытые эритроциты. Это требует подбора эритроцитов по непрямой пробе Кумбса.
Часть больных получали неробол по 5 мг 4 раза в день с некоторым эффектом. Неробол следует применять в течение нескольких месяцев под контролем функции печени в связи с возможностью развития холестатического гепатита. Действие препарата пролонгированного действия (ретаболила) слабее.
Оксиметалон значительно менее токсичен, чем неробол, назначается по 150-200 мг/сут.; холестатический эффект больших доз препарата значительно меньше, чем у неробола. Анаполон применяется по 150-200 мг/сут. в течение 3-4 месяцев.
В связи с повышенной способностью к образованию перекисей непредельных жирных кислот в мембране эритроцитов больных болезнью Маркиафавы - Микели возникает вопрос о применении препаратов токоферола. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, способен противостоять действию окислителей. В дозе 3-4 мл/сут. (0,15-0,2 мкг ацетата токоферола) препарат оказывает определенное антиоксидантное действие. В частности, его можно использовать для профилактики гемолитического криза при применении препаратов железа.
Препараты железа показаны при его значительной потере и выраженном дефиците.
Для борьбы с тромбозами при болезни Маркиафавы - Микели используют гепарин, чаще в небольших дозах (5000 ЕД 2-3 раза в день в кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.
Прогноз
Продолжительность жизни больных колеблется от 1 до 7 лет, описаны больные, жившие 30 лет. Возможны улучшение и даже выздоровление. Полное клиническое улучшение у больных говорит о принципиальной возможности обратного развития процесса.
Болезнь Маркиафавы – Микели (Пароксизмальная ночная гемоглобинурия) относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым их гемолизом.
Причины болезни Маркиафавы – Микели
Болезнь возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента
Симптомы болезни Маркиафавы – Микели
Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому могут предшествовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.
У больных отмечаются слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, иногда боли в животе, тромбофлебиты различной локализации.
Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Поскольку при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеет место преимущественно внутрисосудистый гипергемолиз, повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В период гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и возникает гемоглобинурия. Она является характерным, но не обязательным симптомом болезни. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате систематической потери железа с мочой часто развивается дефицит железа, который играет определенную роль в генезе анемии.
В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.
При болезни Маркиафавы – Микели нередко встречается увеличение печени и селезенки при развитии в ней тромбозов, инфарктов. Нехарактерным является гемо-сидероз внутренних органов, за исключением, почек. Нередко возникают инфекции и тромботические осложнения, являющиеся причиной смерти.
Диагностика болезни Маркиафавы – Микели
Важное значение имеет микроскоп
Болезнь Маркиафавы – Микели в МКБ классификации:
Онлайн консультация врача
Специализация: Кардиохирург
Елена:
11.05.2017
асслаивающаяся аневризма
Здравствуйте! Скажите пожалуйста, моему мужу сделали операцию на открытом сердце, заменили аорту, аорталтный клапан, дугу. Была остая расслаивающаяся аневризма в области грудной клетки. При транспортировке в другой город экстренно, были осложнения, произошел отрыв, пострадали сосуды питающие головной мозг. Операция длилась более 7-ми часов. На следующий день была повторная операция, сказали все почистили и зашили. До операции более двух суток лежал в реанимации под седативными препаратами. После операции еще 6 дней в реанимации. Был подключен ИВЛ и АИК, нозальный зонд и многое другое. Крайне тяжело отходил от наркоза. Сейчас уже прошло пять дней как нас выписали и мы прилетели домой. По ночам беспокоит спазмы мышц, словно после тренировки. Жение в области спины, потом плечи, живот. Ломит ноги, конечно же боль в области груди, травматического характера, шрам доходит почти до пупка. Еще температура постоянно скачет, также и давление. Скажите пожалуйста относительно спазмов - это нормально? Ему 35 лет и рост 195. Потерял за 20 дней 12 кг. Заранее благодарю за ответ. С уважением, Елена
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - заболевание, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся нестабильностью клеточных мембран клеток клона с повышенной их чувствительностью к комплементу, основным проявлением которого является хронический внутрисосудистый гемолиз с гемогло- бинурией и развитием анемии.
Этиопатогенез. Причиной возникновения патологического клона является мутация в РЮ-А гене (01усо8у1рЬо8рЬа1:ЫуНпом1:о1§1у- сап сошр1ешеп1а11оп дгоир А), располагающемся на Х-хромосоме. Это ведет к неспособности клеток продуцировать гликозилфосфа- тидилинозитольный якорь, общий для ряда протеинов на мембране клеток (СБ59, СБ58, СБ14 и других), способных подавлять активность поздних компонентов комплемента. В итоге снижения экспрессии комплементинактивирующих протеинов увеличивается чувствительность клеток к комплементу. Таким образом, эритроциты, лейкоциты и тромбоциты больных с ПНГ обладают аномально повышенной чувствительностью к комплементу нормальной активности. Мутации в Х-связанном гене, который кодирует фермент, необходимый на первом этапе биосинтеза гликозилфос- фатидилинозитольных якорей, дает преимущество выживаемости патологическому клону за счет того, что клетки становятся устойчивы к апоптотической гибели (Вуд М., Банн П., 2001). Многими исследователями отмечено наличие различных по иммунофеноти- пическим характеристикам клеток эритроидной линии у больных ПНГ с выделением двух-трех типов клеток, а также расхождения в частоте встречаемости клеток ПНГ-фенотипа (то есть с нарушенной экспрессией СР1-связанных протеинов) среди эритроидных и гранулоцитарных клеток у одного и того же больного. Такие закономерности, выявленные у больных ПНГ, позволяют предполагать наличие у них более одного клона с характерными для данного заболевания особенностями (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Это предположение подтверждается и данными исследований характера мутаций в РЮ-А гене, которые могут быть представлены в различных вариантах и сочетаниях, вследствие чего часто сосуществуют несколько патологических клонов (Рау1и I. е! а1., 1998).
Эритроциты у больных ПНГ в зависимости от их чувствительности к комплементу делятся на три типа: с нормальной реакцией на комплемент (тип I), с умеренно повышенной чувствительностью (тип II) и эритроциты, наиболее подверженные гемолизу с чувствительностью, в десятки раз превышающей чувствительность нормальных клеток (тип III). У абсолютного большинства больных имеется смешанный тип клеток с наличием эритроцитов типа I и II (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Гемолиз эритроцитов при ПНГ происходит внутри сосудов, где свободный гемоглобин связывается белком сыворотки - гаптоглобином и бета-глобулином гемо- пексином, данный комплекс в дальнейшем разрушается в рсти- кулоэндотелиальной системе. Гемолиз при ПНГ обычно столь значителен, что в конце концов связывающая способность гаптогло- бина и гемопексина исчерпывается, образуется метгемальбумин. Высвобождаемое вследствие массивного внутрисосудистого распада эритроцитов большое количество гемоглобина и железа не может быть полностью захвачено клетками ретикулоэндотелиаль- ной системы, и это проявляется гемоглобинурией и гемосидерин- урией.
Нейтрофилы больных ПНГ также обладают повышенной чувствительностью к литическому действию комплемента, однако средняя продолжительность их жизни существенно не снижается. Нарушена преимущественно функциональная активность нейтро- фильных гранулоцитов со снижением способности к фагоцитозу, хемотаксису, бактерицидное™. Дефицит СРЬсвязанных протеинов при ПНГ более выражен на миелоидных клетках и значительно менее значим у лимфоидных, но имеются определенные нарушения и в отношении функции лимфоцитов. Так, выявляется снижение уровня иммуноглобулина С, нарушение процессов апоптоза, реакции гиперчувствительности замедленного типа и ряд других функциональных нарушений (Бе8з1ег М. е! а!.. 2002). Все это ведет к повышенной подверженности пациентов к различным инфекционно-воспалительным заболеваниям. Нередко наблюдаемая при ПНГ нейтропения в большей степени бывает связана с гипоплазией костного мозга. Тем более что при данном заболевании в определенной части случаев встречаются пшопластические варианты с пониженной функциональной активностью костного мозга и тен
денцией к панцитопенни. В последние десятилетия выделяют даже отдельный вариант ПНГ, так называемый синдром апластическая анемия/пароксизмальная ночная гемоглобинурия (АА/ПНГ). По всей видимости, между этими двумя заболеваниями существуют определенные патогенетические связи (не вполне понятные на сегодняшний день) (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995; ТюЬеШ А. е! а1., 1988; 8Ьге$епте1ег Н. е! а1., 1995).
Тромбоциты при болезни Маркиафавы-Микели характеризуются повышенной чувствительностью к активации под воздействием комплемента и индукторов агрегации, что ведет к повышенной частоте тромбоэмболпческих осложнений при данном заболевании (Шиффман Ф. Д., 2000).
Клиническая картина. Заболевание выявляется преимущественно у людей молодого возраста и обычно протекает в виде гемолитических кризов, которые могут провоцироваться повышенной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, приемом некоторых препаратов (аскорбиновой кислоты, иногда - препаратов железа и гепарина) и т. д. Основными проявлениями болезни являются слабость, острые приступы болей в поясничной области как следствие внутрисосудистого гемолиза, боли в животе и головные боли. У больных, как правило, отмечается сочетание бледности и желтушностп кожи. При длительном течении заболевания у большинства пациентов определяется умеренная гепато- и спле- номегалия.
Особенностью данной патологии является то, что гемоглобинурия с потемнением мочи (иногда до черного цвета) наблюдается преимущественно в ночное время и утром. В течение дня последующие порции мочи становятся все более светлыми.
У больных ПНГ могут возникать тромбоз печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда-Киари), нарушение микроциркуляции в брыжеечных сосудах и портальной системе.
Возможны проявления кровоточивости, связанные с тромбоци- топенией, и (или) варикозные кровотечения из измененных вен пищевода и др.
Нередко отмечается нарушение функции ночек, особенно в период гемоглобинурических кризов.
У некоторых больных бывает рекуррентная бактериальная инфекция, и 10% смертей связывают с инфекциями (Вуд М., Банн П.,
Могут встречаться длительные спонтанные ремиссии.
Диагностика. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию следует заподозрить у больных с необъяснимым гемолизом в анамне
зе, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии и тромботическими эпизодами.
Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам периферической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы.
Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормо- бласты, отмечается полихроматофилия. Осмотическая резистентное 1 ь эритроцитов не изменена. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития дефицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характерный для ЖДА, - гипохромных с наклонностью к микроцитозу.
Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может наблюдаться и ианцптонения различной степени выраженности. Однако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.
В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Нередко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержание сидероцитов и сидеробластов.
В сыворотке крови повышено количество билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствую! признаки внут- рисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гапто- глобина (норма - гемоглобинсвязывающая способность 2002000 мкг/"л), повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина постоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хронического. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реагентом, то наиболее информативно его резкое снижение или отсутствие. В анализах мочи могут определяться гематурия и нротепн- урия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое значение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.
Исследование больного на наличие признаков ПНГ-фенотипа включает в себя пробы на повышенную чувствительность клеточных мембран к комплементу (проба Хема, сахарозный тест) и исследования методом проточной цитометрии с моноклональными антителами к СР1-якорным протеинам.
Эритроциты при ПНГ гораздо более чувствительны к гемолизу после активации нормального комплемента в сыворотке, чем нормальные клетки. Активация комплемента может быть получена при слабом подкислении сыворотки (тест или проба Хема с кислотным гемолизом при рН 6,4) или при уменьшении ионной силы сыворотки за счет использования сахарозы для поддержания активности комплемента (сахарозный тест на гемолиз или тест Хартмана). Второй тест более чувствителен и менее специфичен, чем тест Хема. Источником комплемента в указанных тестах служит сыворотка донора, к которой добавляют эритроциты больного.
Ранним и достоверным признаком ПНГ-фснотипа является экспрессия СРЬсвязанных протеинов: экспрессию СБ 14 и СБ48 определяют на моноцитах, СБ16 и СБббЬ - на гранулоцитах, СБ48 и СБ52 г- на лимфоцитах, СБ55 и СБ59 - на эритроцитах, СБ55, СБ58 и СБ59 - на тромбоцитах (8ЬиЬег! I. е! а1, 1991; 8Ьге$еп- те1ег Н. е! а1., 1995). Пониженная их экспрессия свидетельствует в пользу болезни Маркиафавы-Микели.
Дифференциальный диагноз проводят с другими видами гемолитических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с ап- ластической анемией.
Лечение. При ПНГ единственным радикальным средством терапии может быть трансплантация костного мозга (ТКМ), при проведении которой для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) используется циклоспорин А, в остальном лечение сводится к предотвращению осложнений заболевания.
В период гемолитических кризов проводится инфузионная дез- интоксикационная терапия. В связи с массивным гемолизом и развитием глубокой анемии при ограниченных компенсаторных возможностях у значительной части больных нередко возникает необходимость в проведении заместительной гемокомпонентной терапии. При этом используются трансфузионные среды, не содержащие плазму с комплементом: отмытые или размороженные эритроциты.
Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов в дозах 20-40 мг в сутки, андрогенов-оксиметолон в дозе 10-50 мг в сутки или других аналогичных препаратов, особенно при костномозговой гипоплазии (Воробьев П. А., 2001; Гусева С. А. и др., 2001).
Должны активно лечиться тромботические осложнения, многим больным постоянно необходимы антикоагулянты. Причем в данном случае предпочтение, по возможности, отдается антикоагулянтам непрямого действия, поскольку они не вызывают активации комплемента (Гусева С. А. и др., 200-1). При явных признаках железодефицитного состояния необходимы соответствующая коррекция диеты и прием железосодержащих препаратов с индивидуальным подбором медикаментов, учитывая их переносимость пациентом.
Предпринимались попытки лечения больных, страдающих ПНГ, антитимоцитарным глобулином (АТГ). При этом отмечалось уменьшение числа гранулоцитов с ПНГ-фенотипом, снижение трансфу- зионной зависимости и снижение активности гемолиза. Положительный эффект АТГ связывают, в частности, с его комплементак- тивирующей активностью, за счет чего происходит элиминация клеток патологического клона (ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996). Однако эффект обычно неполный и нестойкий.
Имеются сведения, указывающие на положительный опыт применения циклоспорина-А в дозах 5-10 мг/кг в день как средства самостоятельной терапии у больных ПНГ. При этом отмечается определенная положительная динамика в виде отсутствия ранее наблюдавшихся гемолитических кризов и уменьшения потребности в трансфузиях отмытых эритроцитов, но с сохранением вялотекущего гемолиза и умеренной анемии. Механизм положительного действия этого препарата при данной патологии остается неясным, и нет единого мнения о целесообразности его применения у больных ПНГ. Возможно, имеет место блокирование циклоспорином программы апоптоза в клетках кроветворной системы. Более эффективно использование и АТГ, и циклоспорина при АА/ПНГ- синдроме. У больных этой категории под влиянием циклоспорина в большинстве случаев улучшаются гематологические параметры, снижается транс фузионная зависимость, повышается доля нейтрофилов с нормальной экспрессией СР1-связанных протеинов (уап Катр Н. е! а1., 1995; ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996).