Détails
L'endothélium est l'intima des vaisseaux sanguins. Il remplit un certain nombre de fonctions importantes, notamment : régule le tonus des vaisseaux sanguins, favorise les modifications de leur diamètre, est un capteur de dommages à la paroi vasculaire et peut déclencher le mécanisme de coagulation sanguine.
1. Plan général de la structure de la paroi vasculaire.
2. Les principales fonctions de l'endothélium vasculaire.
- Régulation du tonus vasculaire et de la résistance vasculaire
- Régulation du flux sanguin
- Régulation de l'angiogenèse
- Mise en œuvre du processus d'inflammation
3. Les principales fonctions de l'endothélium sont réalisées :
1) Un déplacement de la fonction sécrétoire de l'endothélium vers des facteurs vasodilatateurs (90 % sont représentés par l'oxyde nitrique).
2) Inhibition :
- Agrégations plaquettaires
- Adhésion des globules blancs
- Prolifération des muscles lisses
Les principales fonctions de la couche endothéliale d'une cellule vasculaire sont déterminées par son phénotype synthétique - un ensemble de facteurs vasoactifs synthétisés par l'endothélium.
4. En cas de dysfonctionnement endothélial, on observe les éléments suivants :
1) Déplacement de la fonction sécrétoire de l'endothélium vers des facteurs vasoconstricteurs
2) Gagner :
- agrégation plaquettaire
- adhésion des globules blancs
- prolifération des cellules musculaires lisses
Ce qui entraîne une diminution de la lumière vasculaire, la formation de thrombus, l'apparition d'un foyer d'inflammation et une hypertrophie de la paroi vasculaire.
5. La régulation de la fluidité sanguine avec la participation de l'endothélium est normale.
6. Un déplacement de l'activité synthétique de la cellule endothéliale vers un phénotype procoagulant lorsque l'intégrité de l'endothélium est perturbée ou qu'un processus inflammatoire se produit.
7. SYNTHÈSE DE L'ENDOTHÉLIUM VASCULAIRE ET LIBÈRE DES FACTEURS VASOACTIFS CONTRACTANTS ET DILIATEURS :
8. Types d'action des facteurs vasoactifs synthétisés par l'endothélium de la paroi vasculaire.
9. Les principales voies du métabolisme de l'acide arachidonique.
Voie de la cyclooxygénase
Voie de la lipoxygénase
Voie de l'époxygénase
Voie des transacylases (membrane)
L'activation de la phospholipase A2 (bradykinine) stimule la libération d'acide arachidonique dans la partie soluble de la cellule et son métabolisme
10. Méthode coopérative d'activation de l'acide arachidonique.
11. Métabolisme de l'acide arachidonique (AA) avec la participation de la phospholipase A2 (PLA2).
==>>Inflammations.
12. Métabolites de l'acide arachidonique via la voie de la cyclooxygénase.
13. Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens à effet analgésique.
14. Types de cyclooxygénases. Leur stimulation et leur inhibition.
Cyclooxygénase de type I (inhibée par le paracétamol) et de type II (inhibée par le diclofénac)
15. Le mécanisme d'action de la prostacycline (PG2) sur le muscle lisse vasculaire.
16. Schéma de synthèse des cannabinoïdes endogènes.
Les cannabinoïdes endogènes (NAE) - (anandamide) sont métabolisés pour former de l'acide arachidonique et sa dégradation ultérieure.
Le mécanisme d’action du cannabinoïde endogène – anandamide sur la paroi vasculaire :
La dégradation rapide de l'endothélium réduit le potentiel d'expansion des endocannabinoïdes.
L'effet de l'anandamide sur la résistance du lit vasculaire intestinal perfusé (A) et du vaisseau mésentérique résistif isolé (B).
Schéma d'une possible voie métabolique de l'anandamide, inhibant son effet vasodilatateur direct sur le muscle lisse vasculaire.
17. Vasodilatation dépendante de l'endothélium.
Synthèse de l'oxyde nitrique : l'élément clé est la NO synthase (constitutive - fonctionne toujours et inductible - activée sous l'influence de certains facteurs)
18. Isoformes des NO synthases : neuronales, inductibles, endothéliales et mitochondriales.
Structure des isoformes de l'oxyde nitrique synthase :
mtNOS est la forme alpha de nNOS, caractérisée par une extrémité C phosphorylée et deux résidus d'acides aminés modifiés.
19. Le rôle des NO synthases dans la régulation de diverses fonctions corporelles.
20. Schéma d'activation de la synthèse de NO et de GMPc dans une cellule endothéliale.
21. Facteurs physiologiques et humoraux qui activent la forme endothéliale de la NO synthase.
Facteurs déterminant la biodisponibilité de l'oxyde nitrique.
Participation de l'oxyde nitrique à la réponse au stress oxydatif.
L'effet du pyroxynitrite sur les protéines cellulaires et les enzymes.
22. Synthèse d'oxyde nitrique par les cellules endothéliales et mécanisme de dilatation des muscles lisses vasculaires.
23. La guanylate cyclase est une enzyme qui catalyse la formation de GMPc à partir du GTP, de sa structure et de sa régulation. Le mécanisme de dilatation des vaisseaux avec la participation du cGMP.
24. Inhibition de la voie cGMP Rho-kinase de la contraction des muscles lisses vasculaires.
25. Facteurs vasoactifs synthétisés par l'endothélium et moyens de réaliser leur effet sur le muscle lisse vasculaire.
26. Découverte de l'endothéline, un peptide endogène aux propriétés vasoactives.
L'endothéline est un peptide endogène synthétisé par les cellules endothéliales du système vasculaire.
L'endothéline est un peptide à 21 chaînons doté de propriétés vasoconstrictrices.
Structure de l'endothéline-1, famille des endothélines : ET-1, ET-2, ET-3.
Endothéline :
Expression de différentes formes du peptide dans les tissus :
- Endothéline-1 (endothélium et muscle lisse vasculaire, myocytes cardiaques, rein, etc.)
- Endothéline-2 (rein, cerveau, tractus gastro-intestinal, etc.)
- Endothéline-3 (intestin, glandes surrénales)
Mécanisme de synthèse dans les tissus : trois gènes différents -
Préproendothéline -> grosse endothéline -> endothélines
*endopept de type furine. endothélineprév. fermes
(surface cellulaire, visicules intracellulaires)
Types de récepteurs et effets:
Eta (muscle lisse – contraction)
ETB (facteur d'expansion de l'endothélium-sécrétion-usine-contraction des muscles lisses)
Contenu dans les tissus et le sang : fm/ml
une augmentation de 2 à 10 fois de l'insuffisance cardiaque, de l'hypertension pulmonaire, de l'insuffisance rénale, de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, etc.
27. Synthèse d'endothéline par les cellules endothéliales et mécanisme de contraction des muscles lisses vasculaires.
28. Le mécanisme de mise en œuvre de l'action de l'endothéline sur le muscle lisse vasculaire dans des conditions normales et pathologiques.
29. Rôle pathologique de l'endothéline.
- vasoconstriction
- hypertrophie
- fibrose
- inflammation
30. Les principaux facteurs de régulation humorale du tonus vasculaire, médiant leur effet par des modifications de la fonction sécrétoire de l'endothélium.
- Catécholamines (adrénaline et noradrénaline)
- Système angiothésine-rénine
- Famille des endothélines
- ATP, ADP
- Histamine
- Bradykinine
- Thrombine
- Vasopressine
- Peptide intensinal vasoactif
- Peptide de liaison au gène de la colcitonine
- Peptide natriurétique
- L'oxyde nitrique
L'endothélium est une couche monocouche de cellules spécialisées d'origine mésenchymateuse qui tapissent les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques et les cavités du cœur.
Cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins avoir une capacité incroyable modifier son numéro et son emplacement conformément aux exigences locales. Presque tous les tissus ont besoin d’un apport sanguin, et celui-ci dépend à son tour des cellules endothéliales. Ces cellules créent un système de survie capable d’une adaptation flexible avec des ramifications dans toutes les zones du corps. Sans cette capacité des cellules endothéliales à développer et à réparer le réseau de vaisseaux sanguins, la croissance des tissus et les processus de guérison ne seraient pas possibles.
Les cellules endothéliales tapissent tout le système vasculaire - du cœur aux plus petits capillaires - et contrôlent la transition des substances des tissus vers le sang et inversement. De plus, des études sur des embryons ont montré que les artères et les veines elles-mêmes se développent à partir de simples petits vaisseaux construits exclusivement à partir de cellules endothéliales et d'une membrane basale : du tissu conjonctif et des muscles lisses là où cela est nécessaire sont ajoutés ultérieurement sous l'influence des signaux des cellules endothéliales.
Sous une forme familière à la conscience humaine L'endothélium est un organe pesant 1,5 à 1,8 kg (comparable au poids, par exemple, du foie) ou une monocouche continue de cellules endothéliales de 7 km de long, ou occupant la superficie d'un terrain de football ou de six courts de tennis. Sans ces analogies spatiales, il serait difficile d'imaginer qu'une fine membrane semi-perméable séparant le flux sanguin des structures profondes du vaisseau produise en permanence une énorme quantité des substances biologiquement actives les plus importantes, constituant ainsi un organe paracrine géant réparti dans tout le vaisseau. tout le territoire du corps humain.
Histologie . L'endothélium ressemble morphologiquement à un épithélium pavimenteux monocouche et, dans un état calme, apparaît comme une couche constituée de cellules individuelles. Dans leur forme, les cellules endothéliales ressemblent à des plaques très fines, de forme irrégulière et de longueur variable. Outre les cellules allongées en forme de fuseau, vous pouvez souvent voir des cellules aux extrémités arrondies. Dans la partie centrale de la cellule endothéliale se trouve un noyau de forme ovale. Généralement, la plupart des cellules possèdent un seul noyau. De plus, certaines cellules n’ont pas de noyau. Il se désintègre dans le protoplasme, tout comme dans les érythrocytes. Ces cellules anucléées représentent sans aucun doute des cellules mourantes ayant terminé leur cycle de vie. Dans le protoplasme des cellules endothéliales, on peut voir toutes les inclusions typiques (appareil de Golgi, chondriosomes, petits grains lipoïdes, parfois grains pigmentaires, etc.). Au moment de la contraction, les fibrilles les plus fines apparaissent très souvent dans le protoplasme des cellules, se formant dans la couche exoplasmique et rappelant beaucoup les myofibrilles des cellules musculaires lisses. La connexion des cellules endothéliales entre elles et la formation d'une couche par elles ont servi de base à la comparaison de l'endothélium vasculaire avec l'épithélium réel, ce qui est cependant incorrect. L'agencement épithélioïde des cellules endothéliales n'est préservé que dans des conditions normales ; avec diverses irritations, les cellules changent brusquement de caractère et prennent l'apparence de cellules presque totalement impossibles à distinguer des fibroblastes. Dans leur état épithélioïde, les corps des cellules endothéliales sont reliés syncytialement par de courts processus, souvent visibles dans la partie basale des cellules. Sur leur surface libre, ils présentent probablement une fine couche d'exoplasme qui forme des plaques tégumentaires. De nombreuses études suggèrent qu’une substance cimentaire spéciale est sécrétée entre les cellules endothéliales, qui colle les cellules entre elles. Ces dernières années, des données intéressantes ont été obtenues, permettant de supposer que la facilité de perméabilité de la paroi endothéliale des petits vaisseaux dépend précisément des propriétés de cette substance. De telles indications sont très précieuses, mais elles nécessitent d’être confirmées. En étudiant le devenir et les transformations de l'endothélium excité, nous pouvons arriver à la conclusion que dans différents vaisseaux, les cellules endothéliales se trouvent à différents stades de différenciation. Ainsi, l'endothélium des capillaires sinusaux des organes hématopoïétiques est directement lié au tissu réticulaire qui l'entoure et, dans ses capacités de transformations ultérieures, ne diffère pas sensiblement des cellules de ce dernier - en d'autres termes, l'endothélium décrit est peu différencié et a certaines puissances. L'endothélium des gros vaisseaux est, selon toute vraisemblance, constitué de cellules plus hautement spécialisées qui ont perdu la capacité de subir des transformations et peut donc être comparé aux fibrocytes du tissu conjonctif.
L'endothélium n'est pas une barrière passive entre le sang et les tissus, mais un organe actif dont le dysfonctionnement est une composante essentielle de la pathogenèse de presque toutes les maladies cardiovasculaires, notamment l'athérosclérose, l'hypertension, les maladies coronariennes, l'insuffisance cardiaque chronique, et est également impliqué. dans les réactions inflammatoires et les processus auto-immuns, le diabète, la thrombose, la septicémie, la croissance de tumeurs malignes, etc.
Principales fonctions de l'endothélium vasculaire:
libération d'agents vasoactifs: monoxyde d'azote (NO), endothéline, angiotensine I-AI (et éventuellement angiotensine II-AII, prostacycline, thromboxane
obstruction de la coagulation (coagulation sanguine) et participation à la fibrinolyse- surface thromborésistante de l'endothélium (la même charge à la surface de l'endothélium et des plaquettes empêche le « collage » - l'adhésion - des plaquettes à la paroi vasculaire ; la formation de prostacycline, de NO (désagrégants naturels) et la formation de t-PA (activateur tissulaire du plasminogène) empêche également la coagulation ; expression à la surface des cellules endothéliales de la thrombomoduline - une protéine capable de lier la thrombine et les glycosaminoglycanes de type héparine
fonctions immunitaires- présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes ; sécrétion d'interleukine-I (stimulateur des lymphocytes T)
activité enzymatique- expression à la surface des cellules endothéliales de l'enzyme de conversion de l'angiotensine - ACE (conversion de l'AI en AII)
participation à la régulation de la croissance des cellules musculaires lisses par sécrétion de facteur de croissance endothélial et d'inhibiteurs de croissance de type héparine
protection des cellules musculaires lisses des effets vasoconstricteurs
Activité endocrinienne de l'endothélium dépend de son état fonctionnel, qui est largement déterminé par les informations entrantes qu'il perçoit. L'endothélium contient de nombreux récepteurs pour diverses substances biologiquement actives, il perçoit également la pression et le volume du sang en mouvement - ce qu'on appelle la contrainte de cisaillement, qui stimule la synthèse d'anticoagulants et de vasodilatateurs. Par conséquent, plus la pression et la vitesse du sang en mouvement (artères) sont élevées, moins les caillots sanguins se forment.
Stimule l'activité sécrétoire de l'endothélium:
changement dans la vitesse du flux sanguin, comme une augmentation de la pression artérielle
libération de neurohormones- catécholamines, vasopressine, acétylcholine, bradykinine, adénosine, histamine, etc.
facteurs libérés par les plaquettes lors de leur activation– sérotonine, ADP, thrombine
La sensibilité des cellules endothéliales à la vitesse du flux sanguin, exprimée par la libération d'un facteur qui détend les muscles lisses vasculaires, entraînant une augmentation de la lumière des artères, a été constatée dans toutes les artères principales étudiées des mammifères, y compris l'homme. Le facteur de relaxation sécrété par l'endothélium en réponse à un stimulus mécanique est une substance hautement labile dont les propriétés ne sont pas fondamentalement différentes du médiateur des réactions dilatatrices dépendant de l'endothélium provoquées par des substances pharmacologiques. Cette dernière position affirme la nature « chimique » de la transmission du signal des cellules endothéliales aux formations musculaires lisses vasculaires lors de la réaction dilatatrice des artères en réponse à une augmentation du flux sanguin. Ainsi, les artères régulent en permanence leur lumière en fonction de la vitesse du flux sanguin à travers elles, ce qui assure la stabilisation de la pression dans les artères dans la plage physiologique des changements des valeurs du flux sanguin. Ce phénomène est d'une grande importance dans les conditions de développement d'une hyperémie fonctionnelle des organes et des tissus, lorsqu'il y a une augmentation significative du flux sanguin ; avec une augmentation de la viscosité du sang, provoquant une augmentation de la résistance au flux sanguin dans le réseau vasculaire. Dans ces situations, le mécanisme de vasodilatation endothéliale peut compenser une augmentation excessive de la résistance au flux sanguin, entraînant une diminution de l'apport sanguin aux tissus, une augmentation de la charge sur le cœur et une diminution du débit cardiaque. Il a été suggéré que les dommages causés à la mécanosensibilité des cellules endothéliales vasculaires pourraient être l'un des facteurs étiologiques (pathogénétiques) du développement de l'endartérite oblitérante et de l'hypertension.
Le dysfonctionnement endothélial, qui se produit lorsqu'il est exposé à des agents nocifs (mécaniques, infectieux, métaboliques, complexes immunitaires, etc.), change brusquement le sens de son activité endocrinienne dans le sens inverse : des vasoconstricteurs et des coagulants se forment.
Substances biologiquement actives produites par l'endothélium, agissent principalement paracrine (sur les cellules voisines) et autocrine-paracrine (sur l'endothélium), mais la paroi vasculaire est une structure dynamique. Son endothélium est constamment renouvelé, des fragments obsolètes, ainsi que des substances biologiquement actives, pénètrent dans le sang, se propagent dans tout le corps et peuvent affecter le flux sanguin systémique. L'activité de l'endothélium peut être jugée par le contenu de ses substances biologiquement actives dans le sang.
Les substances synthétisées par les cellules endothéliales peuvent être divisées dans les groupes suivants:
facteurs régulant le tonus des muscles lisses vasculaires:
- constricteurs- endothéline, angiotensine II, thromboxane A2
- dilatateurs- oxyde nitrique, prostacycline, facteur dépolarisant endothélial
facteurs d'hémostase:
- antithrombogène- oxyde nitrique, activateur tissulaire du plasminogène, prostacycline
- prothrombogène- facteur de croissance dérivé des plaquettes, inhibiteur de l'activateur du plasminogène, facteur von Willebrand, angiotensine IV, endothéline-1
facteurs affectant la croissance et la prolifération cellulaires:
- stimulants- endothéline-1, angiotensine II
- inhibiteurs- la prostacycline
facteurs influençant l’inflammation- facteur de nécrose tumorale, radicaux superoxydes
Normalement, en réponse à une stimulation, l'endothélium réagit en augmentant la synthèse de substances qui provoquent la relaxation des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire, principalement l'oxyde nitrique.
!!! le principal vasodilatateur qui empêche la contraction tonique des vaisseaux d'origine neuronale, endocrinienne ou locale est le NON
Mécanisme d'action NON . Le NO est le principal stimulateur de la formation de GMPc. En augmentant la quantité de GMPc, il réduit la teneur en calcium des plaquettes et des muscles lisses. Les ions calcium participent obligatoirement à toutes les phases de l'hémostase et de la contraction musculaire. Le GMPc, activant la protéinase dépendante du GMPc, crée les conditions nécessaires à l'ouverture de nombreux canaux potassiques et calciques. Les protéines – les canaux K-Ca – jouent un rôle particulièrement important. L'ouverture de ces canaux pour le potassium entraîne un relâchement des muscles lisses du fait de la libération de potassium et de calcium par les muscles lors de la repolarisation (atténuation du biocourant d'action). L'activation des canaux K-Ca, dont la densité sur les membranes est très élevée, est le principal mécanisme d'action de l'oxyde nitrique. L’effet final du NO est donc antiagrégant, anticoagulant et vasodilatateur. Le NO empêche également la croissance et la migration des muscles lisses vasculaires, inhibe la production de molécules adhésives et prévient le développement de spasmes dans les vaisseaux sanguins. L'oxyde nitrique fonctionne comme un neurotransmetteur, un traducteur de l'influx nerveux, est impliqué dans les mécanismes de mémoire et a un effet bactéricide. Le principal stimulateur de l’activité de l’oxyde nitrique est la contrainte de cisaillement. La formation de NO augmente également sous l'influence de l'acétylcholine, des kinines, de la sérotonine, des catécholamines, etc. Avec un endothélium intact, de nombreux vasodilatateurs (histamine, bradykinine, acétylcholine, etc.) ont un effet vasodilatateur via l'oxyde nitrique. Le NO dilate particulièrement fortement les vaisseaux cérébraux. Si la fonction endothéliale est altérée, l'acétylcholine provoque une réponse affaiblie ou pervertie. Par conséquent, la réponse vasculaire à l’acétylcholine est un indicateur de l’état de l’endothélium vasculaire et est utilisée comme test de son état fonctionnel. L'oxyde nitrique s'oxyde facilement et se transforme en peroxynitrate - ONOO-. Ce radical oxydant très actif, qui favorise l'oxydation des lipides de faible densité, a des effets cytotoxiques et immunogènes, endommage l'ADN, provoque des mutations, inhibe les fonctions enzymatiques et peut détruire les membranes cellulaires. Le peroxynitrate se forme en cas de stress, de troubles du métabolisme lipidique et de blessures graves. Des doses élevées d'ONOO renforcent les effets néfastes des produits d'oxydation radicalaire. La diminution des niveaux d'oxyde nitrique se produit sous l'influence des glucocorticoïdes, qui suppriment l'activité de l'oxyde nitrique synthase. L'angiotensine II est le principal antagoniste du NO, favorisant la conversion de l'oxyde nitrique en peroxynitrate. Par conséquent, l’état de l’endothélium établit une relation entre l’oxyde nitrique (agent antiplaquettaire, anticoagulant, vasodilatateur) et le peroxynitrate, ce qui augmente le niveau de stress oxydatif, ce qui entraîne de graves conséquences.
Actuellement, la dysfonction endothéliale est comprise comme- un déséquilibre entre les médiateurs qui assurent normalement le déroulement optimal de tous les processus dépendants de l'endothélium.
La restructuration fonctionnelle de l'endothélium sous l'influence de facteurs pathologiques passe par plusieurs étapes:
première étape – augmentation de l’activité de synthèse des cellules endothéliales
la deuxième étape est une violation de la sécrétion équilibrée de facteurs régulant le tonus vasculaire, le système d'hémostase et les processus d'interaction intercellulaire ; à ce stade, la fonction barrière naturelle de l'endothélium est perturbée et sa perméabilité aux divers composants du plasma augmente.
la troisième étape est l'épuisement endothélial, accompagné de la mort cellulaire et de processus lents de régénération endothéliale.
Tant que l'endothélium est intact et non endommagé, il synthétise principalement des facteurs anticoagulants, qui sont également vasodilatateurs. Ces substances biologiquement actives empêchent la croissance des muscles lisses - les parois du vaisseau ne s'épaississent pas et son diamètre ne change pas. De plus, l'endothélium adsorbe de nombreuses substances anticoagulantes du plasma sanguin. La combinaison d'anticoagulants et de vasodilatateurs sur l'endothélium dans des conditions physiologiques constitue la base d'un flux sanguin adéquat, en particulier dans les vaisseaux de microcirculation.
Dommages à l'endothélium vasculaire et l'exposition des couches sous-endothéliales déclenche des réactions d'agrégation et de coagulation qui empêchent la perte de sang, provoquant des spasmes vasculaires, qui peuvent être très forts et ne sont pas éliminés par dénervation du vaisseau. La formation d'agents antiplaquettaires s'arrête. Lors d'une exposition à court terme à des agents nocifs, l'endothélium continue de remplir une fonction protectrice, empêchant la perte de sang. Mais avec des dommages prolongés à l'endothélium, selon de nombreux chercheurs, l'endothélium commence à jouer un rôle clé dans la pathogenèse d'un certain nombre de pathologies systémiques (athérosclérose, hypertension, accidents vasculaires cérébraux, crises cardiaques, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, obésité). , hyperlipidémie, diabète sucré, hyperhomocystéinémie, etc. ). Ceci s'explique par la participation de l'endothélium à l'activation des systèmes rénine-angiotensine et sympathique, au basculement de l'activité endothéliale vers la synthèse d'oxydants, de vasoconstricteurs, d'agrégats et de facteurs thrombogènes, ainsi qu'à une diminution de la désactivation de l'endothélium biologiquement. substances actives dues à des lésions de l'endothélium de certaines zones vasculaires (en particulier dans les poumons) . Ceci est facilité par des facteurs de risque modifiables de maladies cardiovasculaires tels que le tabagisme, l'hypokinésie, la charge en sel, diverses intoxications, les troubles du métabolisme des glucides, des lipides, des protéines, les infections, etc.
En règle générale, les médecins rencontrent des patients chez lesquels les conséquences d'un dysfonctionnement endothélial sont déjà devenues des symptômes de maladies cardiovasculaires. Un traitement rationnel doit viser à éliminer ces symptômes (les manifestations cliniques du dysfonctionnement endothélial peuvent inclure un vasospasme et une thrombose). Le traitement du dysfonctionnement endothélial vise à restaurer la réponse du dilatateur vasculaire.
Les médicaments susceptibles d’affecter la fonction endothéliale peuvent être divisés en quatre catégories principales :
remplacement des substances endothéliales projectives naturelles- analogues stables de la PGI2, nitrovasodilatateurs, r-tPA
inhibiteurs ou antagonistes des facteurs constricteurs endothéliaux- inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs de la TxA2 synthétase et antagonistes des récepteurs TxP2
substances cytoprotectrices: superoxyde dismutase et probucol, piégeurs de radicaux libres, inhibiteurs lazaroïdes de la production de radicaux libres
médicaments hypolipidémiants
Récemment installé rôle important du magnésium dans le développement du dysfonctionnement endothélial. Il a été démontré que l'administration de préparations à base de magnésium peut améliorer de manière significative (presque 3,5 fois plus que le placebo) la dilatation de l'artère brachiale dépendante de l'endothélium après 6 mois. Dans le même temps, une corrélation linéaire directe a également été révélée - la dépendance entre le degré de vasodilatation dépendant de l'endothélium et la concentration de magnésium intracellulaire. Un mécanisme possible expliquant les effets bénéfiques du magnésium sur la fonction endothéliale pourrait être son potentiel antiathérogène.
L'endothélium - la paroi interne des vaisseaux sanguins - est classiquement appelé la plus grande glande endocrine : elle est constituée d'environ 1,6x10 3 cellules, d'un poids total d'environ 1 kg et d'une superficie totale d'environ 900 m 2.
Les endothéliocytes ont une activité métabolique prononcée et remplissent diverses fonctions liées au maintien de l'homéostasie en maintenant l'équilibre dynamique d'un certain nombre de processus multidirectionnels (Buvaltsev V.I. 2001 ; Zadionchenko V.S., 2002 ; Petrishchev N.N., 2003 ; Storozhakov G.I. et al., 2003 ; EsperR.J. ., 2006 ; VermaS., Anderson T.J., 2002 ;) :
Tonus vasculaire (vasodilatation/vasoconstriction) ;
Processus d'hémostase (synthèse et inhibition des facteurs d'agrégation plaquettaire, pro- et
Anticoagulants, facteurs de fibrinolyse) ;
Inflammation locale (production de facteurs pro- et anti-inflammatoires, régulation
Perméabilité vasculaire, processus d'adhésion leucocytaire) ;
Structure anatomique et remodelage vasculaire (synthèse/inhibition de facteurs
Prolifération).
Figure 7. Coupe transversale d'un vaisseau (en haut à gauche) et microstructure d'une cellule endothéliale.
Il existe un certain nombre de stimuli qui provoquent une réaction de sécrétion de la cellule endothéliale (Storozhakov G.I. et al., 2003 ; CinesD.B., 1998 ; VermaS., Anderson T.J., 2002 ;). Étant en contact direct et constant avec le sang, l'endothélium reçoit des signaux à la fois par voie humorale : sous l'influence de substances circulant dans le sang (catécholamines, vasopressine, acétylcholine, bradykinine, histamine, etc.), et par interaction directe des cellules sanguines (plaquettes, leucocytes). , érythrocytes) avec des structures sensibles de cellules endothéliales, ainsi qu'avec des modifications de la contrainte de cisaillement (avec des modifications de la vitesse linéaire du flux sanguin).
Endothélium et régulation du tonus vasculaire
L'endothélium participe activement à la régulation du tonus vasculaire, produisant diverses substances biologiquement actives. Selon leur action, les substances vasoactives sont divisées en vasoconstricteurs et vasodilatateurs. Cependant, toutes les substances vasoactives ne peuvent pas être clairement classées dans ces groupes, car, premièrement, pour un certain nombre de substances, il existe plusieurs types de récepteurs : à travers certains d'entre eux, les effets vasoconstricteurs sont médiés, et à travers d'autres, les effets vasodilatateurs ; de plus, l'activation de récepteurs du même type, situés sur l'endothélium et sur les cellules musculaires lisses vasculaires, provoque souvent un effet inverse ; d'autre part, le principe de régulation antagoniste est mis en œuvre en permanence dans les vaisseaux, puisque l'effet des facteurs vasoconstricteurs s'accompagne presque toujours d'une stimulation simultanée de la formation de substances vasodilatatrices.
Normalement, en réponse aux stimuli répertoriés, les cellules endothéliales réagissent en augmentant la synthèse d'un certain nombre de substances, conduisant à un relâchement ou à une contraction des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire (Storozhakov G.I. et al., 2003 ; Petrishchev N.N., 2003 ; Faraci F.M., Heistad D., 1998 ; Verma S., Anderson T.J., 2002). Un large éventail de substances ayant une activité vasoconstrictrice et vasodilatatrice sécrétées par les cellules endothéliales est présentée dans le tableau 1.
Tableau 1. Facteurs synthétisés dans l'endothélium et régulant sa fonction
Facteurs de contraction et de relaxation de la paroi vasculaire
Facteurs influençant la croissance vasculaire
Facteurs influençant l'inflammation
La vasodilatation endothélium-dépendante est associée à la synthèse dans l'endothélium de trois substances principales : l'oxyde nitrique (NO), le facteur hyperpolarisant endothélial (EDHF) et la prostacycline. L'oxyde nitrique est synthétisé dans les cellules endothéliales par l'enzyme endothéliale NO synthase de la L-arginine (Adams M.R. et al., 1997 ; Moncada S. et al., 1997). La demi-vie de la molécule NO n’est que de quelques secondes. Il existe deux niveaux de sécrétion : basal et stimulé (Moncada S. et al., 1997). Le NO est un puissant vasodilatateur, tandis que sa sécrétion basale détermine le maintien d'un tonus vasculaire normal au repos (Buvaltsev V.I., 2001 ; Petrishchev N.N., 2003 ; Faraci F.M., Heistad D., 1998 ; Verma S., Anderson T.J., 2002 ; EspcrRJ .etal., 2006).
Normalement, le NO n'est pas seulement un puissant vasodilatateur, mais il inhibe également les processus de remodelage de la paroi vasculaire, supprimant la prolifération des cellules musculaires lisses (Moncada S. et al., 1997). Il empêche l'adhésion et l'agrégation des plaquettes, l'adhésion des monocytes, protège la paroi vasculaire de la restructuration pathologique et du développement ultérieur de l'athérosclérose et de l'athérosclérose (Zadionchenko V.S. et al., 2002 ; Buvaltsev V.I. 2003 ; Novikova N.A., 2005 ; Verma S. et al. , 2003 ; Landmesser U. et al., 2004 ; Esper R. J. et al., 2006).
D'autres agents vasodilatateurs comprennent la prostacycline. Dans la régulation constante du tonus vasculaire, l'oxyde nitrique et l'EDHF jouent un rôle majeur, tandis que la prostacycline se forme principalement lors d'une stimulation par des facteurs humoraux tels que la bradykinine, l'acétylcholine ou par une augmentation du stress de cisaillement.
L'endothélium peut provoquer une vasoconstriction, qui est associée à l'absence de libération de facteurs de relaxation ou à l'empêchement de leur action (par exemple, à une diminution de la sécrétion basale de NO) et à la libération de ses propres agents constricteurs (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999 ; Storozhakov G.I. et al., 2003 ; Esper R.J. et al., 2006). Le représentant le plus étudié de cette classe, l'endothéline-1, active les récepteurs des cellules musculaires lisses, stimulant la vasoconstriction persistante et la prolifération de la couche médiale des petits vaisseaux. La sécrétion d'endothéline est stimulée par l'insuline.
D'autres agents vasoconstricteurs comprennent le thromboxane A2 et la prostaglandine F2, qui agissent directement sur les cellules musculaires lisses. Les deux derniers facteurs sont simultanément des facteurs favorisant la prolifération des éléments musculaires lisses de la paroi vasculaire.
Endothélium et thromborésistance de la paroi vasculaire
Toutes les substances sécrétées par l'endothélium et impliquées dans l'hémostase et la thrombose peuvent, dans une certaine mesure, être divisées en deux groupes : thrombogènes et atrombogènes. Les substances qui induisent l'adhésion et l'agrégation des plaquettes comprennent le facteur von Willebrand (vWF), le facteur d'activation plaquettaire, l'acide adénosine diphosphorique (ADP) et le thromboxane A2. L'adhésion des plaquettes à l'endothélium et à la matrice sous-endothéliale est la première étape de l'hémostase et de la thrombose. Normalement, l'adhésion des plaquettes à l'endothélium intact ne se produit pas, mais dans des conditions pathologiques, l'adhésion est généralement limitée à la zone adjacente à la zone de dommage à la paroi vasculaire. Cela est dû à la production de prostacycline, de NO, d’ecto-ADPase et d’autres facteurs par les cellules endothéliales qui inhibent l’adhésion et l’agrégation plaquettaires.
Tableau 2 Facteurs d'hémostase et d'antithrombose
L'adhésion et l'agrégation des plaquettes conduisent à la formation d'un thrombus plaquettaire qui, dans des conditions de fonction endothéliale normale, est fermement associé à la paroi vasculaire. Cette étape de l'hémostase est associée à l'activation des procoagulants plasmatiques et à la formation de thrombine, facteur provoquant une agrégation irréversible des plaquettes, ainsi qu'une enzyme clé du système de coagulation sanguine, sous l'influence de laquelle le fibrinogène est converti en fibrine. La thrombine est également un activateur des cellules endothéliales. En cas de dommage, le facteur tissulaire est libéré de l'endothélium, ce qui initie la voie externe (rapide) de la coagulation sanguine. Les inhibiteurs de la formation de thrombine (inhibiteur du facteur tissulaire, thrombomoduline, protéoglycanes, etc.) empêchent la formation excessive de fibrine sur la surface luminale des vaisseaux sanguins lorsque la paroi vasculaire est endommagée, ainsi que (avec les inhibiteurs de la thrombinogenèse plasmatique) une coagulation intravasculaire spectaculaire. Et enfin, des activateurs et des inhibiteurs de la fibrinolyse se forment dans l'endothélium.
Les thromborégulateurs influencent non seulement l'hémostase, mais aussi d'autres processus : perméabilité de la paroi vasculaire, réactions vasomotrices (prostacycline, NO, thromboxane A2), angiogenèse, prolifération cellulaire (activateur tissulaire du plasminogène), etc. Les sources de thromborégulateurs, dans certaines conditions, peuvent être des leucocytes, des macrophages et d'autres cellules.
Sur la surface luminale de l'endothélium se trouvent des récepteurs pour de nombreuses substances biologiquement actives circulant dans le sang, ainsi que pour les thromborégulateurs. Grâce à leur interaction avec les récepteurs endothéliaux, une régulation para- et autocrine de leur formation et de leur sécrétion est réalisée. De plus, à la surface de l'endothélium se trouvent des sites de liaison pour les procoagulants plasmatiques, les anticoagulants et d'autres protéines plasmatiques. Les thromborégulateurs d'origine endothéliale (facteur tissulaire, prostacycline, activateur tissulaire du plasminogène et son inhibiteur), ayant une demi-vie biologique relativement longue, ont non seulement un effet local, mais également systémique sur les cellules sanguines et les vaisseaux sanguins. Cela s'applique tout d'abord aux substances sécrétées par l'endothélium, qui ont à la fois un effet direct sur l'hémostase (vWF, thrombomoduline) et un effet indirect (endothéline-1, anion superoxyde, etc.).
Les hormones (vasopressine, œstrogènes, etc.), les cytokines (interleukine-1, facteur de nécrose tumorale alpha) et les facteurs hémodynamiques sont d'une grande importance dans la régulation de la fonction hémostatique de l'endothélium. Dans des conditions physiologiques, la formation de substances atrombogènes dans l'endothélium prévaut sur la formation de substances thrombogènes, ce qui assure la préservation de l'état liquide du sang en cas de lésion de la paroi vasculaire. La sécrétion de substances atrombogènes détermine la thromborésistance des vaisseaux sanguins.
Endothélium, adhésion et agrégation plaquettaires
La formation d'un bouchon hémostatique débute par le contact des plaquettes avec la surface thrombogène (adhésion) ; la croissance ultérieure du thrombus dépend de l'interaction des plaquettes entre elles (agrégation). A la surface des plaquettes se trouvent des récepteurs d'adhésion appartenant à la famille des intégrines de classe β3 et β1 et interagissant avec des protéines extracellulaires adhésives (fibronectine, collagène, fibrinogène, thrombospondine, laminine, facteur von Willebrand, etc.).
Le facteur Von Willebrand intervient dans le contact initial des plaquettes avec le sous-endothélium et est synthétisé dans l'endothélium et les mégacaryocytes (Verweij C.L., 1998). Le facteur de von Willebrand est sécrété dans le plasma et le sous-endothélium et se dépose également dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales. Lorsque la paroi vasculaire est endommagée, le facteur von Willebrand libéré par les cellules endothéliales se lie à la matrice sous-endothéliale (1er stade), subit des changements conformationnels (2e stade) et se lie au récepteur plaquettaire (glycoprotéine Ib) (3e stade). Cette liaison, qui initie l’adhésion plaquettaire, entraîne une augmentation de l’afflux d’ions calcium et de l’expression de la glycoprotéine IIb/IIIa. Le VWF interagit avec ces récepteurs ; cette étape se termine par une adhésion et une agrégation plaquettaires généralisées et irréversibles. L'adhésion plaquettaire médiée par le facteur von Willebrand se produit plus intensément à des taux de cisaillement élevés, c'est-à-dire dans les artères. Dans de nombreuses maladies accompagnées de lésions aiguës et chroniques de l'endothélium (diabète sucré, athérosclérose), le taux de facteur von Willebrand dans le sang augmente considérablement, ce qui est considéré comme un indicateur de dysfonctionnement endothélial. Une augmentation de la synthèse et de la sécrétion du facteur von Willebrand est observée sous l'influence de l'adrénaline et de la vasopressine (Petrishchev N.N., 2003).
Les facteurs qui stimulent l'adhésion et l'agrégation des plaquettes et qui se forment dans l'endothélium comprennent également le facteur d'activation plaquettaire, l'ADP et le thromboxane A2.
Le facteur d'activation plaquettaire, produit dans l'endothélium, interagit avec les récepteurs plaquettaires correspondants, provoquant l'expression de la glycoprotéine IIb/IIIa avec activation ultérieure de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaires. L'acide adénosine diphosphorique, libéré par les cellules endothéliales endommagées et d'autres cellules, se lie de manière covalente aux récepteurs plaquettaires. Sous l'influence de l'ADP, la concentration intracellulaire d'ions calcium augmente, ce qui est à la base de son action proagrégante (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Le thromboxane A 2 est un produit du métabolisme de l'acide arachidonique. En interagissant avec les récepteurs plaquettaires, il provoque à terme une augmentation de la concentration intracellulaire d'ions calcium, une activation et une agrégation des plaquettes (Harder D.R. et al., 1997). Contrairement à la prostacycline, le thromboxane A 2 a une demi-vie biologique très courte, son effet est donc principalement local) Suslina Z.A., 1990 ; Walch L. et al., 2000). De plus, le thromboxane A 2 a un effet vasoconstricteur (Harder D.R. et al., 1997).
Fig. 2 Interaction d'une plaquette avec la surface endothéliale.
Les facteurs qui inhibent l'adhésion et l'agrégation des plaquettes comprennent la prostacycline, le NO et l'ecto-ADPase. La prostacycline est un produit du métabolisme de l'acide arachidonique. La synthèse de la prostacycline dans l'endothélium se produit constamment, mais elle ne se dépose pas, mais est sécrétée par la surface luminale dans le sang. Contrairement aux autres prostaglandines, la prostacycline n'est pas complètement détruite lors de son passage dans les poumons et des effets systémiques peuvent donc être observés si sa synthèse est localement augmentée. La prostacycline, en tant que thromborégulateur, inhibe l'agrégation et, dans une moindre mesure, l'adhésion plaquettaire, activant le système adénylate cyclase-AMP cyclique (Harder D.R. etal, 1997). De plus, la prostacycline a un effet vasodilatateur et potentialise les effets de l'histamine et des kinines. Une augmentation de la production de prostacycline est observée avec des lésions endothéliales, une hypoxie, sous l'influence de substances vasoactives (adrénaline, histamine, bradykinine, angiotensine-II, endothéline-1, cytokines, thrombine, facteurs hémodynamiques (Suslina Z.A., 1990).
L'oxyde nitrique est constamment produit et libéré par l'endothélium. La synthèse du NO est déterminée par l’activité de la NO synthase endothéliale. L'acétylcholine, l'histamine, l'endothéline-1, l'angiotensine-H, la bradykinine, la vasopressine, les œstrogènes, la thrombine améliorent la synthèse du NO. Le niveau basal de synthèse et de sécrétion de NO est déterminé par la contrainte de cisaillement, c'est-à-dire qu'il dépend de la vitesse du flux sanguin et de la viscosité du sang. Les produits libérés par les plaquettes lors de leur agrégation (ADP, sérotonine) sont des stimulateurs de la synthèse du NO. Le NO, diffusant à travers la surface luminale des cellules endothéliales, empêche l'adhésion et l'agrégation des plaquettes grâce à l'activation du système guanylate cyclase-guanosine monophosphate cyclique. La demi-vie biologique du NO est inférieure à 1 seconde, il est rapidement inactivé par liaison à l'oxyhémoglobine et ses effets biologiques sont donc locaux. Dans le sang, le NO forme des complexes S-nitrosothiol et métal-nitrosyle qui circulent dans le sang (Moncada S. et al., 1997).
L'ecto-ADPase est un représentant des ecto-adénosine phosphatases endothéliales. L'importance de cette enzyme dans l'hémostase est qu'elle décompose l'ADP en adénosine, qui inhibe l'agrégation et est également un vasodilatateur (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Activité procoagulante et anticoagulante de l'endothélium.
Normalement, la coagulation du sang ne se produit pas à la surface de l'endothélium. La transformation de la surface endothéliale d'anticoagulant en procoagulant est induite par le facteur tissulaire, qui active le facteur de coagulation VII, accélère l'activation du facteur de coagulation X, et initie ainsi la voie dite « extrinsèque » de la coagulation sanguine. Normalement, le facteur tissulaire ne se forme pas dans l’endothélium intact. En cas de lésions vasculaires, ainsi que d'hypoxie, d'action de cytokines, d'endotoxines, de contraintes de cisaillement, sous l'influence de lipoprotéines oxydées et d'autres facteurs, l'expression de la synthèse des facteurs tissulaires se produit. À travers la surface luminale des cellules endothéliales, le facteur tissulaire est sécrété et se lie à la surface de l'endothélium et circule également dans le sang. L'activation de la « voie externe » se termine par la formation de thrombine dont la formation et l'activité sont influencées par des facteurs atrombogènes sécrétés par l'endothélium : inhibiteur du facteur tissulaire, thrombomoduline, protéoglycanes, etc. L'inhibiteur de la voie de la coagulation tissulaire est synthétisé par diverses cellules, mais sa source principale est l'endothélium. A la surface des cellules endothéliales, il est associé aux protéoglycanes et est mobilisé sous l'influence de l'héparine. L'inhibiteur de la voie de coagulation tissulaire se lie au facteur de coagulation activé X au sein du complexe VII activé par le facteur tissulaire et aux facteurs de coagulation activés X et inhibe l'étape initiale de l'hémocoagulation - la formation de prothrombinase. Avec la thrombomoduline, les protéines C et S, l'antithrombine III et l'héparine, c'est un anticoagulant naturel. La matrice entourant l'endothélium contient du sulfate d'héparane, du sulfate de dermatan et d'autres glycosaminoglycanes, qui augmentent l'activité de l'antithrombine III liée aux cellules et du cofacteur-H de l'héparine, limitant ainsi
Thrombinogenèse. Les thrombomodules sont une glycoprotéine de la membrane endothéliale qui forme un composé complexe avec la thrombine. Le produit d'interaction convertit la protéine C en une forme active qui détruit les facteurs de coagulation VIII et V activés et inhibe ainsi la formation de thrombine. L'activité de la protéine C activée est augmentée par son cofacteur, la protéine S, produite dans l'endothélium et dans d'autres cellules.
Ainsi, le système thrombomoduline-protéine C remplit une fonction anticoagulante. De plus, lorsqu’elle est modifiée par interaction avec la thrombomoduline, la thrombine perd sa capacité à convertir le fibrinogène en fibrine et à provoquer l’agrégation plaquettaire. Lorsque la paroi vasculaire est endommagée, la thrombomoduline est « séparée » de l’endothélium et pénètre dans le sang. Son augmentation dans le sang est observée chez les patients présentant des affections préthrombotiques et des vascularites.
Endothélium et fibrinolyse
Les activateurs tissulaires et urokinase du plasminogène et leurs inhibiteurs PAI-1 et PAI-2 sont formés et sécrétés dans l'endothélium. L'activateur tissulaire du plasminogène, comme le vWF, est constamment sécrété, mais sa libération par les cellules endothéliales peut fortement augmenter dans certaines situations (stress physique, catécholaminemie, occlusion veineuse...). Le PAI-1 est également constamment produit et sécrété par les cellules endothéliales et est présent dans la cellule en large excès par rapport au t-PA. Dans le sang et la matrice subcellulaire, PAI-1 est associé à la glycoprotéine adhésive vitronectine. Dans ce complexe, la demi-vie biologique du PAI-1 augmente de 2 à 4 fois. De ce fait, la concentration de PAI-1 dans une certaine région et l'inhibition locale de la fibrinolyse sont possibles. Les lipoprotéines de très basse densité et les lipoprotéines oxydées stimulent la production de PAI-1. Certaines cytokines (interleukine-1, facteur de nécrose tumorale alpha) et l'endothélium suppriment l'activité fibrinolytique, principalement en augmentant la synthèse et la sécrétion de PAI-1.
À la surface des cellules endothéliales se trouvent des récepteurs du plasminogène et du t-PA, qui favorisent l'activation locale de la fibrinolyse. La lipoprotéine (a) bloque le récepteur du plasminogène et réduit ainsi le potentiel fibrinolytique. L'endothélium synthétise également la protéine annexine-2 qui, en interagissant avec le t-PA, augmente sa capacité à activer le plasminogène. L’activateur tissulaire du plasminogène lié à l’annexine-2 est « protégé » de l’action de son inhibiteur RAI. Le système protéolytique du plasminogène, t-PA-PAI, est important non seulement pour la fibrinolyse, mais est également impliqué dans de nombreux autres processus physiologiques et pathologiques : angiogenèse, troubles thrombotiques et hémorragiques.
La perturbation de la participation de l'endothélium à la régulation de la fibrinolyse est un maillon important dans la pathogenèse de nombreuses maladies, dont l'athérosclérose, et a un impact significatif sur la dynamique de la thrombose.
Facteurs hémodynamiques et sécrétion de thromborégulateurs
Les cellules endothéliales sont constamment exposées à des facteurs hémodynamiques : contraintes de cisaillement des parois, pression transmurale, tension et flexion dues aux pulsations. Ainsi, on sait que dans les zones à haute pression, l'activité thromboplastine et antiplaquettaire des vaisseaux sanguins est plus élevée, lorsqu'un fragment des veines pénètre dans l'artère, la production de t-PA et de prostacycline augmente, la vitesse du flux sanguin dans le les veinules affectent la taille du thrombus. La plus grande importance est accordée à la contrainte de cisaillement, qui dépend de la vitesse du flux sanguin et de la viscosité. Le gradient de cisaillement, plus que son ampleur elle-même, influence les réponses endothéliales ; dans les régions de contraintes de cisaillement élevées et faibles, le gradient de cisaillement peut être le même. Avec l'augmentation de la contrainte de cisaillement, des réactions rapides (moins de 1 minute) (libération de prostacycline) et lentes (1 à 6 heures) se développent (formation accrue de NO synthase, de t-PA, de facteur tissulaire, de thrombomoduline et d'autres facteurs). Dans le mécanisme des réactions rapides, l'activation des canaux potassiques (en quelques millisecondes), l'hyperpolarisation de la membrane des cellules endothéliales, l'augmentation du taux d'inositol triphosphate, de diacylglycérol, la modification de la concentration des ions calcium et l'activation des protéines G sont d'une grande importance. importance. Les réactions lentes sont médiées par les gènes et reflètent une augmentation de la synthèse des thromborégulateurs (t-PA, RAM), ainsi que de l'enzyme endothéliale NO synthase, responsable de la synthèse du NO.
Dans des conditions réelles de circulation sanguine, l'endothélium est simultanément exposé à des facteurs hémodynamiques et à d'autres facteurs qui modulent les effets de chacun. Les facteurs hémodynamiques, dans certaines conditions, peuvent perturber la structure et la fonction de l'endothélium, c'est-à-dire agissent comme des facteurs pathogénétiques, conduisant finalement à un déséquilibre entre thrombogénicité et thromborésistance, une augmentation de la perméabilité endothéliale aux macromolécules, une accumulation de lipoprotéines, une adhésion des plaquettes, des leucocytes, etc.
Ainsi, la formation et la libération de substances thrombogènes et atrombogènes par l'endothélium sont un processus normal qui se produit constamment dans tous les vaisseaux. Cependant, il existe des différences significatives dans leur quantité et leur rapport, à la fois au niveau régional et dans différentes parties du système vasculaire au sein d'une même région. La différence de caractéristiques hydrodynamiques dans des vaisseaux d'affiliation, de calibre et d'emplacement différents détermine dans une large mesure le niveau de leur thrombogénicité et de leur thromborésistance. Une augmentation de la production et de la libération de substances thrombogènes est une réaction non spécifique aux dommages et à l'activation, principalement de l'endothélium. Dans certains processus pathologiques, cette réaction s'accompagne d'une dépression des mécanismes atrombogènes. Une diminution de la formation de substances atrombogènes est un facteur de risque de thrombose, mais une augmentation ne garantit pas le contraire. Normalement, les substances atrombogènes de la paroi vasculaire, inhibant la thrombinogenèse, inactivant les procoagulants, activant la fibrinolyse, empêchant l'adhésion et l'agrégation des plaquettes, n'interfèrent pas avec l'hémostase en cas de lésion vasculaire, mais limitent le processus de formation de thrombus ; C'est le sens de la thromborésistance.
Adhésion de l'endothélium et des leucocytes
L'interaction des leucocytes avec l'endothélium se produit grâce à des molécules d'adhésion spéciales, présentes à la fois sur les cellules endothéliales et sur les leucocytes. Il existe 3 classes de molécules d'adhésion : les sélectines (P, E, L), les molécules d'adhésion de la famille des immunoglobulines et les intégrines. Les sélectines P et E sont présentes sur l'endothélium, qui se lient aux glycoprotéines sialylées de la membrane leucocytaire. La L-sélectine, située exclusivement sur les leucocytes, se lie aux glycoprotéines de la membrane endothéliale. Un autre groupe de molécules d'adhésion endothéliale - la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1, molécule d'adhésion intercellulaire 1) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1 (VCAM-1, molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1) - appartiennent à la superfamille des immunoglobulines et se lient aux intégrines du membrane leucocytaire. Les principaux récepteurs ICAM-1 sur les leucocytes sont les β 2 -intégrines, le principal récepteur VCAM-1 est la β l -intégrine VLA-4. Le principal régulateur du processus d'adhésion des leucocytes est l'endothélium lui-même (Prasad A. et al., 2002). Dans des conditions normales, la molécule d’adhésion constitutive ICAM-2 est présente en petites quantités sur l’endothélium, à travers laquelle se forme un pool marginal de leucocytes dans les vaisseaux veineux. La stimulation de l'endothélium ou de ses dommages conduit à une expression supplémentaire de molécules d'adhésion - les sélectines et ICAM-1, VCAM-1 (Haim Metal., 2002).
Sous l'influence des sélectines P et E, il existe une rétention partielle des leucocytes avec un arrêt incomplet à la surface de l'endothélium - roulement. De plus, la P-sélectine constitue l'étape initiale, le roulement rapide des leucocytes, dont la vitesse commence à ralentir avec l'expression de la E-sélectine. L'expression d'ICAM-1 et de VCAM-I favorise l'arrêt complet des leucocytes. Il convient de noter que le contact des intégrines leucocytaires avec des molécules d'adhésion endothéliales nécessite l'activation des leucocytes par des cytokines, après quoi une restructuration ou « activation » des intégrines se produit. L'adhésivité endothéliale accrue est d'une grande importance dans la pathogenèse du dysfonctionnement endothélial au cours de l'inflammation, de l'athérosclérose, du choc septique et d'autres processus pathologiques (Libby P. et al., 2002).
Endothélium et angiogenèse
En cas d'hypoxie ou de lésions tissulaires, la croissance vasculaire est activée, dans laquelle l'endothélium est directement impliqué. Dans le corps adulte, il existe deux types de croissance vasculaire : la néoangiogenèse et l’artériogenèse. La néoangiogenèse est la ramification (bourgeonnement) de vaisseaux à partir de vaisseaux existants. L'artériogenèse est la croissance des artères à partir des artérioles (par exemple, lors de la formation du flux sanguin collatéral) (Petrishchev N.N., 2003).
La néoangiogenèse est observée dans des conditions d'hypoxie, lors de la cicatrisation des plaies, et accompagne souvent l'inflammation. L'une des principales conditions de l'angiogenèse est une augmentation de la perméabilité endothéliale, qui est principalement associée à l'effet du NO. Une augmentation de la perméabilité vasculaire est nécessaire à la libération des protéines du plasma sanguin, et principalement du fibrinogène, ce qui conduit à la formation d'une base de fibrine pour la migration ultérieure des cellules endothéliales. Le principal mécanisme de régulation des processus de néoangiogenèse est la libération de facteurs angiogéniques, dont les sources peuvent être des cellules endothéliales, des mastocytes, des macrophages et d'autres cellules. Sous l'influence de facteurs de croissance angiogéniques et de cytokines, la prolifération des cellules endothéliales est activée, ce qui se termine par leur différenciation et la poursuite de la « maturation » du vaisseau ou de son remodelage, après quoi le vaisseau nouvellement formé acquiert un état stable (Griffioen A.W., Molema G., 2000).
Il existe également des mécanismes d'inhibition de la néoangiogenèse. Les inhibiteurs de l'angiogenèse comprennent la thrombospondine (une des protéines de la matrice extracellulaire), l'angiostatine (un fragment du plasminogène), l'endostatine (un fragment protéolytique du collagène XVIII), le facteur plaquettaire 4, ainsi que les protéines vasostatine et rexétine.
Endothélium et stress oxydatif
Le cerveau est extrêmement sensible au manque d’oxygène et de glucose. Une caractéristique de son métabolisme est son métabolisme oxydatif intense : représentant 2 % du poids corporel total, le cerveau utilise 20 à 25 % de l’oxygène reçu par l’organisme. L'un des mécanismes pathogénétiques de lésion et de mort des neurones au cours de l'ischémie cérébrale aiguë est le radical libre. Au cours du métabolisme normal, les radicaux oxygène ne s'accumulent pas dans les cellules ; leur faible niveau stationnaire est soumis au contrôle constant des systèmes antioxydants (Boldgrev A.A., 2001 ; Zavalishin I.A. et al., 1996). L'un des mécanismes non spécifiques d'activation de l'oxydation des radicaux libres dans le cerveau est la production accrue d'un composé radicalaire important - l'oxyde nitrique avec une NO synthase inductible active et une augmentation de la production de cytokines. L'anion superoxyde se forme dans toutes les cellules aérobies et est le fondateur d'autres espèces réactives de l'oxygène. L'anion superoxyde d'oxygène, également formé dans l'endothélium, se lie au NO physiologiquement significatif, supprimant la vasodilatation, avec la formation de peroxynitrite (ONOO) (Dubinina O.Yu., 2002). Il s'agit d'un composé hautement toxique qui endommage le NOS-3, ce qui entraîne une enzyme mal couplée qui devient incapable de transférer des électrons à la L-arginine pour former du NO, mais les transfère à l'oxygène moléculaire, entraînant la formation d'anions superoxyde. Cela forme un cercle vicieux dans lequel une petite quantité de radicaux provoque la production de grandes quantités et conduit à des dommages cellulaires. Les espèces réactives de l'oxygène à faibles concentrations ont un effet protecteur (microbicide et anti-blastome) et à des concentrations élevées, elles endommagent les propres cellules de l'organisme en inactivant les enzymes, en détruisant les membranes basales et cellulaires, en modifiant la structure de l'ADN, ce qui conduit à la destruction de cellules endothéliales, plaquettes, neurones, fibroblastes et autres types de cellules (Afenina G.B. et al., 2000 ; Dubinina O.Yu., 2002 ; Kaluev A.V., 1999).
Lorsque la circulation cérébrale est altérée, la peroxydation des lipides membranaires est activée - les radicaux oxygène attaquent les phospholipides membranaires avec formation de radicaux hydrophobes et perturbation de l'intégrité de la membrane cellulaire (Boldyrev A.A. et al. 1996). La peroxydation lipidique (LPO) dans les biomembranes active la synthèse des inducteurs de l'agrégation plaquettaire - les endoperoxydes, ainsi que la synthèse des prostaglandines et des thromboxanes (Griglevski R.E., 1997). Une augmentation de l'intensité de la peroxydation lipidique dans le plasma sanguin et l'endothélium entraîne la suppression de l'enzyme prostacycline synthétase. En conséquence, la sécrétion de prostacycline par l’endothélium, un puissant facteur atrombogène naturel, est réduite. Dans des conditions d'ischémie cérébrale aiguë, les enzymes contenant des groupes SH sont facilement oxydées par les espèces réactives de l'oxygène. L'accumulation de protéines oxydées (marqueur - protéines carbonylées) peut refléter des déficiences dans le fonctionnement de l'équilibre entre pro-oxydants, antioxydants, réparation et élimination des protéines biologiquement endommagées. Les protéines endommagées lors du stress oxydatif ne sont pour la plupart pas restaurées et sont sujettes à une utilisation par des systèmes protéolytiques déjà modifiés lors des réactions oxydatives. Cela ralentit les processus de recyclage et conduit à une augmentation de la teneur en protéines modifiées par oxydation avec une altération progressive des fonctions cellulaires. Lors de l'étude de la teneur en protéines carbonylées et en lipoperoxydes dans le tissu cérébral de rats d'âges différents, une forte relation corrélative directe a été révélée entre ces indicateurs et leur augmentation significative avec l'âge a été notée. L'intensité de l'oxydation des radicaux libres est déterminée à la fois par le taux de formation des initiateurs de l'oxydation des radicaux libres - les espèces réactives de l'oxygène, et par les capacités antioxydantes des systèmes de défense de l'organisme. Dans des conditions pathologiques, l'équilibre dans le système espèces réactives de l'oxygène - système antioxydant est perturbé (Voloshin P.V., 2007).
Le dysfonctionnement endothélial
Le terme dysfonctionnement endothélial fait référence à de nombreux changements, souvent réversibles, dans l’état fonctionnel de l’endothélium, qui sont une réponse à des stimuli externes. Cependant, avec une exposition prolongée à des facteurs dommageables, une perturbation progressive du fonctionnement de l'endothélium se produit (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999 ; Novikova N.A., 2005 ; Vita J.A., Loscalzo J., 2002 ; Landmesser U. etal., 2004). . Les causes du dysfonctionnement endothélial peuvent être divers facteurs (Petrishchev N.N., 2003 ; Verma S.et al, 2002) :
Ischémie/hypoxie tissulaire
Changements liés à l'âge
Dommages causés par les radicaux libres
Dislipoprotéinémie (hypercholestérolémie)
Action des cytokines
Hyperhomocystéminémie
Hyperglycémie
Hypertension
Intoxications endogènes (insuffisance rénale hépatique, pancréatite, etc.)
Intoxications exogènes (tabagisme, etc.).
Au sens large, le dysfonctionnement endothélial peut être défini comme une production insuffisante (augmentée ou diminuée) de diverses substances biologiquement actives dans l'endothélium. Dans le même temps, un certain nombre d'auteurs donnent une définition plus « étroite » du dysfonctionnement endothélial comme un état de l'endothélium dans lequel la production de NO est insuffisante (Buvaltsev V.I. 2001 ; Soboleva G.N. et al., 2001 ; Petrishchev N.N., 2003). ; Verma S. et al., 2002 ; Bonetti P.O. et al., 2003 ; Landmesser U.etal., 2004 ; YangZ., MingX. 2006), puisque le NO participe à la régulation de presque toutes les fonctions endothéliales et, en plus , est le facteur le plus sensible aux dommages. Le facteur le plus important dans la perturbation de la formation et/ou de la biodisponibilité du NO est la formation excessive de radicaux libres, observée dans de nombreuses maladies (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. et al., 1999 ; Cai H., Harrison D. Ghiadoni L. et al., 2003). Les lipoprotéines de basse densité et la nicotine peuvent avoir un effet indépendant sur le dysfonctionnement endothélial (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999 ; Novikova N.A., 2005 ; Cclermajer D.S. et al., 1993 ; Sorensen K.E. etal., 1994). Cependant, le mécanisme exact conduisant à un dysfonctionnement reste largement flou et fait actuellement l'objet d'études approfondies (Storozhakov G.I. et al., 2003 ; Bonetti P.O. et al., 2003).
Sur la base du taux de formation de divers facteurs dans l'endothélium (qui est en grande partie dû à leur structure), ainsi que de la direction préférentielle de sécrétion de ces substances (intracellulaire ou extracellulaire), les substances d'origine endothéliale peuvent être divisées dans les groupes suivants (Petrichtchev N.N., 2003).
1. Facteurs constamment formés dans l'endothélium et libérés par les cellules dans la direction basolatérale ou dans le sang (NO, prostacycline). Presque tout dommage à l'endothélium s'accompagne soit d'une violation de la synthèse, soit de la biodisponibilité de ce groupe de substances. Dans le même temps, la formation de NO et de prostacycline peut augmenter lorsque les lipopolysaccharides et les cytokines agissent sur l'endothélium. Dans le même temps, de la NO synthase inductible et de la cyclooxygénase-2 se forment dans l'endothélium, ce qui entraîne une augmentation significative de la production de NO et de prostacycline : ces changements peuvent indiquer une activation de l'endothélium.
2. Facteurs qui s'accumulent dans l'endothélium et en sont libérés lors de la stimulation (facteur von Willebrand, sélection P, t-PA). Sous l'influence de substances biologiquement actives telles que l'histamine, la thrombine, les fragments activés du système du complément, les cytokines, etc., le facteur von Willebrand et le t-PA sont libérés dans le sang et la sélectine P est transférée à la membrane des cellules endothéliales avec une légère entrée dans le sang (P-sélectine dissoute). Ces facteurs peuvent pénétrer dans le sang non seulement lorsque l’endothélium est stimulé, mais également lorsqu’il est activé et endommagé.
3. Facteurs dont la synthèse ne se produit pratiquement pas dans des conditions normales, mais augmente fortement avec l'activation de l'endothélium (endothéline-1, ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine, PAI-). Ces facteurs sont soit exprimés sur les cellules endothéliales (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine) et partiellement libérés dans le sang (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine dissoutes), soit principalement sécrétés et libérés dans le sang. (endothéline-1, PAI-).
4. Facteurs synthétisés et accumulés dans l'endothélium (facteur tissulaire, t-PA) ou sont des protéines membranaires de l'endothélium (thrombomoduline, récepteur de la protéine C). La libération de ces facteurs dans le sang est observée lorsque l'endothélium est endommagé.
En règle générale, dans une situation clinique spécifique, il existe plusieurs options pour modifier l'activité fonctionnelle de l'endothélium, de sorte que divers facteurs endothéliaux sont présents dans le sang. À cet égard, tous les changements ci-dessus sont souvent associés au terme « dysfonctionnement endothélial ».
Il existe 4 mécanismes par lesquels le dysfonctionnement endothélial est médié (Pogorelova O.A. 2000 ; Zadionchenko V.S. et al., 2002 ; Novikova N.A., 2005 ; VermaS., et al., 2002 ; 2003) :
1. biodisponibilité altérée du NO (on pense que c'est ce qui joue un rôle clé dans l'apparition d'un dysfonctionnement endothélial sous l'influence de facteurs de risque connus pour son développement - hypertension artérielle, tabagisme, dyslipidémie, diabète) en raison de :
Diminution de la synthèse de NO en raison de l'inactivation de la synthèse de NO ;
Une diminution de la densité des récepteurs à la surface des cellules endothéliales (notamment les récepteurs muscariniques et bradykinines), dont l'irritation conduit normalement à la formation de NO ;
Dégradation accrue du NO - La destruction du NO se produit avant que la substance n'atteigne son site d'action (pendant le stress oxydatif) ;
2. augmentation de l'activité ACE à la surface des cellules endothéliales ;
3. production accrue de cellules endothéliales, d'endothélinium-1 et d'autres substances vasoconstrictrices ;
4. violation de l'intégrité de l'endothélium (désendothélialisation de l'intima), à la suite de laquelle les substances circulantes, interagissant directement avec les cellules musculaires lisses, provoquent leur contraction.
Dans les maladies vasculaires, la capacité des cellules endothéliales à libérer des facteurs relaxants diminue, tandis que la formation de facteurs vasoconstricteurs se poursuit ou augmente, c'est-à-dire un dysfonctionnement endothélial se forme (Lerman A. et al., 1995). Les substances qui sont vasodilatatrices dans des conditions normales ne sont plus capables d'avoir un effet vasodilatateur en cas de dysfonctionnement endothélial. Il y a un épuisement progressif et une perversion de la capacité vasodilatatrice compensatrice de l'endothélium, et la réponse principale de la paroi vasculaire aux stimuli ordinaires devient une vasoconstriction et une prolifération de cellules endothéliales (Dominiczak A.F., 1995 ; Vcrma S., 2003 ; Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999 ; Novikova N.A., 2005).
Dans des conditions pathologiques, l'équilibre entre la sécrétion endothéliale de substances aux propriétés pro- et anticoagulantes est également perturbé (Suslina Z.A. et al., 2005).
Le dysfonctionnement endothélial est important dans le développement de la thrombose, de la néoangiogenèse, du remodelage vasculaire, de l'activation intravasculaire des plaquettes et des leucocytes, etc. (Zadionchenko V.S. et al., 2002 ; Petrishchev N.N., 2003 ; LiebermanE.H.etal, 1996 ; Espcr R.J. et al. , 2006).
Le dysfonctionnement endothélial est l'un des mécanismes universels de la pathogenèse de l'hypertension artérielle, de l'athérosclérose, du diabète sucré, des maladies coronariennes et des maladies cardiovasculaires (Soboleva G.N. et al., 2001 ; Leung W.H. et al. ; 1993 ; Omland T. etal, 1994 ; Steinberg H.O. et al, 1996 ; Schachinger V. et al, 2000 ; Suwaidi J. A. et al, 2000 ; Heitzer T. et al, 2001 ; Mather K. J. et al, 2001 ; Pcrticone F. et al, 2001 ; GokceN., Vita J. A., 2002 ; BonettiP O. et al. , 2003 ; Landmesser U. et al, 2004 ; Yang Z. et al, 2006). De plus, le dysfonctionnement endothélial contribue non seulement à la formation et à la progression de l'un ou l'autre processus pathologique, mais la maladie elle-même aggrave souvent les dommages endothéliaux (Novikova N.A., 2005 ; Taddei S. et al, 1997).
Méthodes d'étude de la fonction endothéliale.
Pour évaluer la fonction de l'endothélium, le contenu de ses différents producteurs dans le sang est examiné, y compris dans le cadre de tests de provocation (notamment le « test du brassard ») avec ischémie de courte durée du tissu de l'épaule (Baluda V.P. et al., 1987). Les marqueurs les plus sélectifs du dysfonctionnement endothélial comprennent : le facteur von Willebrand, l'antithrombine III, les cellules eidothéliales desquamées, la teneur en molécules d'adhésion cellulaire et vasculaire (sélection E, ICAM-1, VCAM-1), la thrombomoduline, les récepteurs de la protéine C, la prostacycline, activateur tissulaire du plasminogène t-PA, P-sélectine, inhibiteur de la voie de coagulation tissulaire, protéine S, NO (Petrishchev N.N., 2003 ; Ridker P.M. et al, 1998).
Une évaluation de l'état fonctionnel de l'endothélium est également déterminée à l'aide d'un « test du brassard » échographique de vasodilatation endothélium-dépendante de l'artère brachiale, basé sur le phénomène d'hyperémie réactive de l'artère brachiale après sa compression avec un brassard sphygmomanométrique (Celermajer D.S. , 1992).
L'introduction dans la pratique clinique des méthodes de laboratoire et instrumentales répertoriées pour l'étude de la fonction endothéliale a initié l'émergence de nombreux travaux consacrés à l'étude de la fonction endothéliale au cours du vieillissement, de l'hypertension, de l'athérosclérose, des maladies coronariennes, de l'insuffisance cardiaque et des possibilités de correction médicamenteuse des troubles identifiés. troubles.
Test sanguin
Afin d'étudier le potentiel atrombogène de la paroi vasculaire, des indicateurs rhéologiques, hémostatiques et fibrinolytiques, ainsi que des marqueurs biochimiques de dysfonctionnement endothélial sont examinés avant et après le test fonctionnel du brassard. Le test du brassard (CT) est basé sur la création d'une ischémie locale à court terme (3 à 5 minutes) du bras en comprimant l'épaule du sujet avec un brassard sphygmomanométrique et en créant une pression qui dépasse la systolique de 10 mm Hg. En conséquence, l'activité atrombogène de la paroi vasculaire est activée en raison de la formation et de la libération supplémentaires de prostacycline, d'activateur tissulaire du plasminogène, d'antithrombine III, ainsi que d'un certain nombre d'autres substances, ce qui entraîne chez les personnes en bonne santé une diminution de l'agrégation plaquettaire. , une augmentation de l'antithrombine III dans le sang et une augmentation de l'activité fibrinolytique du sang.
À l'aide du test du brassard, l'activité antiagrégante (AAASS), anticoagulante (ACA) et fibrinolytique (FA) de la paroi vasculaire est évaluée chez tous les patients, qui sont définis comme le rapport des modifications des paramètres d'hémostase avant et après le test du brassard par rapport à l'activité initiale. ceux (formules 1 à 3).
Etude de la fonction vasomotrice de l'endothélium
La fonction vasomotrice de l'endothélium est évaluée à l'aide d'un test de brassard à ultrasons selon la méthode de D. Celermaer, (1992) avec l'étude de la vasodilatation de l'artère brachiale dépendante de l'endothélium. L'artère brachiale est localisée dans une coupe longitudinale 2 à 10 cm au-dessus du coude à l'aide d'un capteur linéaire (L7) d'une fréquence de 5 à 10 MHz utilisant des ultrasons. L'image résultante est synchronisée avec l'onde R de l'ECG. Le diamètre de l'artère brachiale et la vitesse maximale du flux sanguin dans celle-ci sont mesurés, après quoi son occlusion transitoire est réalisée en comprimant l'épaule avec un brassard tensiomètre au-dessus de l'emplacement de l'artère brachiale et en y créant une pression de 50 mm. Hg. Art. dépassant la systolique pendant 5 minutes. Immédiatement après avoir dégonflé le brassard, la vitesse du flux sanguin dans l'artère est mesurée pendant les 15 premières secondes et son diamètre est enregistré après 60 à 90 secondes. Le degré maximum d'augmentation du diamètre de l'artère brachiale et d'augmentation de la vitesse du flux sanguin est évalué (Corretti M.S. et al., 2002). La restauration du flux sanguin dans l'artère brachiale après son occlusion entraîne une augmentation temporaire de la contrainte de cisaillement (Celermajcr D.S. et al., 1992), qui à son tour s'accompagne normalement de la libération de l'endothélium d'un certain nombre de substances ayant une activité vasodilatatrice, ce qui provoque une augmentation du diamètre de l'artère brachiale. Selon de nombreuses études, la réponse de l'artère brachiale est reproductible chez les mêmes individus avec des études répétées (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Des expériences avec perfusion d'un inhibiteur endothélial de la NO synthase pendant l'échographie indiquent que la vasodilatation observée est principalement due au NO (Joannides R. et al., 1995). Par conséquent, une vasodilatation réduite dépendante de l'endothélium correspond à une diminution de la libération de NO (Vinnik T.A. et al., 2001 ; Buvaltsv V.I. et al., 2003 ; AdamsMR. et al., 1997 ; VermaS. et al., 2002 ; 2003 ). Il est généralement admis que la réaction normale de l'artère brachiale lors d'un test avec hyperémie réactive est sa dilatation de plus de 10 % du diamètre d'origine ; une vasodilatation inférieure à 10 % ou une vasoconstriction sont considérées comme pathologiques (Anderson T.J. et al., 1995 ; Kuvin J.T., Karas R.H., 2003 ; Davignon J., Ganz P., 2004).
Selon la plupart des chercheurs, l'artère brachiale peut servir de modèle adéquat pour étudier l'état fonctionnel de l'endothélium, puisque la gravité des perturbations de sa vasodilatation dépendante de l'endothélium reflète le degré de lésion athéroscléreuse des artères coronaires et carotides (Vinnik T.A., 2001 ; Eskurza I. et al, 2001) .
Traitement des variantes et pathogénétiques
sous-types d'accident vasculaire cérébral ischémique
Ci-dessous, nous passons brièvement en revue les principales méthodes, médicaments et leurs groupes utilisés dans le traitement de divers types d'AVC ischémique.
AVC cardioembolique
Thérapie de base.
Thérapie antihypertensive.
Anticoagulants. En cas d'accident vasculaire cérébral cardioembolique dû à une fibrillation auriculaire (paroxystique ou permanente), une sténose mitrale rhumatismale (indépendamment de la présence d'une fibrillation auriculaire), un infarctus aigu du myocarde, la présence d'une thrombose des cavités gauches du cœur, ainsi qu'avec une prothèse cardiaque valves, les anticoagulants sont les médicaments de choix. Le médicament de choix est la warfarine. Anticoagulants directs - héparine non fractionnée 5 à 10 000 unités 4 fois par jour par voie sous-cutanée dans l'abdomen ou par voie intraveineuse (les dosages sont choisis de manière à ce que le temps de coagulation sanguine augmente de 2 fois par rapport à l'original). Ou bien des héparines de bas poids moléculaire sont prescrites : fraxiparine à raison de 50-100 unités/kg par voie sous-cutanée dans l'abdomen 2 fois par jour, ou clexane à raison de 1,5 mg/kg 1 fois par jour ou à la dose de 1 mg/kg. 2 fois par jour. La durée moyenne du traitement avec l'un de ces médicaments ne dépasse généralement pas 5 à 10 jours, après quoi des anticoagulants oraux (indirects) sont prescrits pour une longue période (4 à 6 mois). Le médicament de choix est la warfarine 5 à 6 mg/jour, mais il est également possible de prescrire de la phényline à raison de 0,015 à 0,03 par jour, ou de l'acénocoumarol une fois par jour à raison de 8 à 16 mg (plus tard, la dose est réduite à une dose d'entretien de 1 à 6 mg/jour). mg une fois par jour), il est nécessaire de surveiller l'INR. Les valeurs INR recommandées pour la fibrillation auriculaire, la sténose mitrale rhumatismale, la thrombose des cavités gauches du cœur, l'infarctus aigu du myocarde en présence de thrombose sont de 2 à 3 et pour les valvules cardiaques prothétiques de 3 à 4. Il ne faut pas oublier que si des anticoagulants indirects sont prescrits, l'aspirine est arrêtée. Lorsqu'un accident vasculaire cérébral cardioembolique récidive lorsque le niveau cible d'INR est atteint, des agents antiplaquettaires (aspirine) sont ajoutés au traitement anticoagulant indirect. Comme alternative au schéma ci-dessus, il est possible de prescrire le médicament sulodexide (Wessel Due F). Le traitement commence le premier jour de la maladie par l'administration intramusculaire quotidienne de 600 LE (1 ampoule) pendant 15 à 20 jours. Puis 1 gélule par voie orale. (250 LE) 2 fois par jour pendant 30 à 40 jours.
Agents antiplaquettaires. En cas d'accident vasculaire cérébral cardioembolique associé à d'autres sources d'embolie cardiogénique (prolapsus de la valvule mitrale, calcification de l'anneau mitral, sténose aortique calcifiée, endocardite, cardiopathie aortique sans fibrillation auriculaire), les agents antiplaquettaires (aspirine) restent le médicament de choix pour le traitement antithrombotique. Leur utilisation combinée est irrationnelle, mais est possible en cas d'accident vasculaire cérébral cardioembolique récurrent.
Traitement adéquat de la pathologie cardiaque (médicaments antiarythmiques, antiangineux, glycosides cardiaques, etc.).
AVC athérothrombotique
Thérapie de base.
Thérapie antihypertensive.
Agents antiplaquettaires. Les médicaments de choix sont les agents antiplaquettaires (aspirine) dès le premier jour de la maladie. Avec l'évolution progressive de l'accident vasculaire cérébral (thrombose croissante) - accident vasculaire cérébral en développement, les anticoagulants directs sont indiqués avec une transition vers les anticoagulants indirects selon le schéma décrit dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux cardioemboliques.
Dès le premier jour de l'AVC, un traitement hypolipémiant par statines est prescrit quel que soit le taux de cholestérol (atorvastatine, ou simvastatine, ou lovastatine, ou pravastatine, ou fluvastatine, ou rosuvastatine aux posologies usuelles).
Une thérapie neuroprotectrice et réparatrice est possible.
Il est possible de prescrire des médicaments vasoactifs.
g AVC émodynamique
Thérapie de base.
Restauration et maintien de l'hémodynamique systémique. En cas d'hypotension artérielle (TA 100 – 110/60 – 70 mm Hg et moins), des solutions colloïdes ou cristalloïdes sont administrées par voie intraveineuse (solution isotonique de chlorure de sodium, albumine, polyglucine) et/ou des vasopresseurs sont prescrits : dopamine (50 – 200 mg est dilué dans 250 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et administré à raison de 6 à 12 gouttes/min), ou de noradrénaline, ou de mésatone. Pour l'hypertension artérielle - traitement antihypertenseur.
Dès le premier jour de l'AVC, un traitement hypolipémiant par statines est prescrit quel que soit le taux de cholestérol (atorvastatine, ou simvastatine, ou lovastatine, ou pravastatine, ou fluvastatine, ou rosuvastatine aux posologies usuelles).
Dès le premier jour, il est nécessaire de prescrire de l'acide acétylsalicylique (thromboASS ou aspirine-cardio) à la dose de 75 à 160 mg/jour.
Une thérapie neuroprotectrice et réparatrice est possible.
Il est possible d'utiliser des médicaments vasoactifs, mais en tenant compte de leurs effets hypotenseurs et vasodilatateurs.
Après une échographie Doppler ou un examen duplex, les patients présentant des sténoses carotidiennes athéroscléreuses symptomatiques supérieures à 70 % subissent une endartériectomie carotidienne éventuellement plus précoce ou une pose de stent endovasculaire (ou une angioplastie par ballonnet) avec poursuite ultérieure du traitement antiplaquettaire. En cas de sténose carotidienne symptomatique modérée (50-69 %), les indications chirurgicales ne sont pas aussi claires et sont déterminées par des facteurs de risque tels que le sexe masculin du patient, l'âge supérieur à 75 ans, un degré plus élevé de sténose, un accident vasculaire cérébral récent, la présence de sténose intracrânienne et d’absence de collatérales.
AVC hémorhéologique
Thérapie de base.
Thérapie de pathologie hématologique d'étiologie établie (érythrémie, érythrocytose secondaire, coagulopathies, syndrome des antiphospholipides, etc.) et des modifications hémorhéologiques, troubles du système d'hémostase et de fibrinolyse en collaboration avec un thérapeute, hématologue. Des anticoagulants sont prescrits selon les indications, si nécessaire, pour traiter la maladie hématologique sous-jacente.
Dès le premier jour de l'AVC, un traitement hypolipémiant par statines est prescrit quel que soit le taux de cholestérol (atorvastatine, ou simvastatine, ou lovastatine, ou pravastatine, ou fluvastatine, ou rosuvastatine aux posologies usuelles).
Une thérapie neuroprotectrice et réparatrice est possible.
Une hémodilution hypervolémique est possible.
AVC lacunaire
Thérapie de base.
Thérapie antihypertensive.
Agents antiplaquettaires. Dès le premier jour, il est nécessaire de prescrire de l'acide acétylsalicylique (thromboASS ou aspirine-cardio) à la dose de 75 à 160 mg/jour.
Dès le premier jour de l'AVC, un traitement hypolipémiant par statines est prescrit quel que soit le taux de cholestérol (atorvastatine, ou simvastatine, ou lovastatine, ou pravastatine, ou fluvastatine, ou rosuvastatine aux posologies usuelles).
Une thérapie neuroprotectrice et réparatrice est possible.
Des médicaments vasoactifs peuvent être utilisés.
Une hémodilution hypervolémique est possible.
Dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, on peut distinguer des domaines tels que la correction des facteurs de risque, la prévention médicamenteuse secondaire et la prévention chirurgicale.
Correction des facteurs de risque.
traitement de l'hypertension artérielle
traitement de l'hyperlipidémie
traitement de l'obésité
arrêter de fumer, d'alcool, de drogues
traitement du diabète
traitement de l'apnée du sommeil
traitement des maladies cardiaques
Indépendamment de la présence d'hypertension artérielle (AH) dans l'anamnèse, afin de prévenir les accidents vasculaires cérébraux récurrents, tous les patients souffrant d'hypertension artérielle se voient prescrire des antihypertenseurs. En cas d'augmentation persistante et prononcée de la pression artérielle (hypertension de stade 3), un traitement antihypertenseur de base est prescrit dès le premier jour de la maladie ; avec une pression artérielle normale élevée et une hypertension de 1 à 2 degrés - à la fin de la période la plus aiguë, à partir de la 2-3ème semaine de la maladie. Selon la plupart des études, les médicaments de n’importe quel groupe peuvent être utilisés comme traitement antihypertenseur de base. Selon certaines études, les diurétiques thiazidiques (chlorothiazide, hydrochlorothiazide, polythiazide, indapamide, métolazone) ou des associations d'un diurétique et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (captopril 25 à 50 mg, énalapril 5 à 10 mg par voie orale ou sublinguale, ramipril) peuvent être administrés. considérés comme les médicaments de choix.
Il est recommandé à tous les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique de nature athéroscléreuse, dès les premiers jours de la maladie, de recevoir un traitement hypolipémiant avec des statines (atorvastatine (Lipitor) 80 mg/jour, ou simvastatine (Zocor) 5-80 mg/jour, ou lovastatine ( Mevacor) 10-80 mg/jour, ou pravastatine (Provacol) 10-40 mg/jour, ou fluvastatine (Lescol) 20-80 mg/jour, ou rosuvastatine (Crestor) 5-80 mg/jour). Le taux cible de lipoprotéines de basse densité (LDL) pour les patients atteints d'athérosclérose est
Les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique non cardioembolique se voient prescrire des agents antiplaquettaires.
Le médicament de première intention est l'aspirine (thrombo ACC, aspirine cardio, cardiomagnyl) à la posologie de 50 à 325 mg/jour.
En cas de réactions allergiques, d'intolérances ou d'effets secondaires, l'aspirine peut être remplacée par du clopidogrel (Plavix) à la dose de 75 mg/jour.
En cas d'efficacité insuffisante de l'aspirine (apparition d'un AIT ou d'un accident vasculaire cérébral lors de sa prise), il est recommandé de prescrire de l'aspirine en association avec le dipyridamole (200 - 400 mg/jour), comme traitement plus efficace que l'aspirine en monothérapie.
L'association du clopidogrel et de l'aspirine est plus efficace que l'aspirine en monothérapie, mais en raison du risque accru d'hémorragie, son utilisation n'est pas recommandée dans la plupart des cas. L'indication de leur utilisation combinée est le syndrome coronarien aigu ou une affection après pose d'un stent coronaire chez un patient ayant subi un accident vasculaire cérébral.
Les patients ayant subi un AVC cardioembolique se voient prescrire des anticoagulants indirects (warfarine) et/ou de l'aspirine :
En cas de fibrillation auriculaire persistante ou paroxystique, la warfarine est prescrite à raison de 5 à 7,5 mg/jour avec un INR cible (rapport international normalisé) de 2,5. S'il est impossible de prendre des anticoagulants indirects (intolérance, contre-indications), alors l'aspirine est prescrite à la dose de 325 mg/jour.
Les patients dont l'accident vasculaire cérébral est associé à un infarctus aigu du myocarde compliqué d'un thrombus dans le ventricule gauche (détecté par échocardiographie) se voient prescrire de la warfarine avec un INR cible de 2,0 à 3,0, pour une période de 3 mois à 1 an. Parallèlement, l'aspirine est prescrite à une dose allant jusqu'à 162 mg/jour.
Les patients atteints de cardiomyopathie dilatée peuvent se voir prescrire soit de la warfarine (INR 2,0 - 3,0), soit des agents antiplaquettaires.
Un traitement à long terme par la warfarine est indiqué chez les patients atteints d'une valvulopathie rhumatismale mitrale (INR cible 2,5). En cas d'efficacité insuffisante de la warfarine (apparition d'un AIT ou d'un accident vasculaire cérébral lors de sa prise), il est recommandé de prescrire de l'aspirine à la dose de 80 mg/jour.
Les patients présentant un prolapsus de la valvule mitrale se voient prescrire un traitement à long terme avec des agents antiplaquettaires (aspirine 50 à 325 mg/jour).
Les patients atteints de maladies valvulaires aortiques (en l'absence de fibrillation préventriculaire) se voient prescrire un traitement antiplaquettaire.
Les patients présentant une insuffisance mitrale due à une calcification de la valvule mitrale sont traités avec des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants indirects.
Les patients porteurs de valves cardiaques artificielles mécaniques modernes se voient prescrire des anticoagulants indirects (warfarine), avec un niveau INR cible de 3,0 (plage de fluctuations acceptable de 2,5 à 3,5).
Les patients porteurs de valvules cardiaques artificielles et, en même temps, malgré un traitement adéquat par anticoagulants indirects, qui ont subi un accident vasculaire cérébral ischémique répété ou une embolie systémique, en plus de la warfarine, se voient prescrire de l'aspirine à raison de 75 à 100 mg/jour, avec un niveau d'INR cible. de 3,0 (limites de fluctuation admissibles de 2,5 à 3,5).
Les patients porteurs de valvules cardiaques artificielles biologiques modernes se voient prescrire des anticoagulants indirects (warfarine), les limites admissibles des fluctuations de l'INR étant de 2,0 à 3,0.
En cas de sténose carotidienne symptomatique, une endartériectomie carotidienne est réalisée pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux récurrents. Techniquement, l'accès à l'artère carotide s'effectue par une incision dans le cou le long du bord antérieur du muscle sternocléidomastoïdien, suivie de l'ouverture du vaisseau et de l'élimination de la plaque athéroscléreuse et, si nécessaire, du remplacement de l'artère carotide.
Chez les hommes.
Dans la tranche d'âge de 75 ans et plus.
Chez les patients présentant un degré plus élevé de sténose.
Chez les patients ayant récemment subi un AVC (de préférence plutôt qu’un AIT).
Chez les patients présentant des symptômes hémisphériques (hémiparésie, etc.) par rapport aux patients présentant une cécité monoculaire transitoire.
Dans certains cas, avec une sténose carotidienne supérieure à 70 %, il est possible de réaliser des techniques endovasculaires - angioplastie par ballonnet et pose de stent de l'artère carotide. L'angioplastie par ballonnet n'est pas une méthode privilégiée par rapport à l'endartériectomie carotidienne. La nécessité de l'effectuer peut survenir dans les cas suivants :
Lorsque le site de la sténose est difficile à atteindre avec une approche chirurgicale conventionnelle.
En présence de maladies concomitantes graves qui augmentent considérablement le risque d'endartériectomie.
Pour la resténose après endartériectomie carotidienne.
Pour la sténose causée par la radiothérapie.
Pour le syndrome de vol sous-clavier cliniquement manifesté, une méthode efficace de traitement et de prévention est l'angioplastie transluminale (endovasculaire) de l'artère sous-clavière. La question de l’efficacité de l’angioplastie endoscopique dans la sténose carotidienne reste ouverte.
L'endothélium est une couche de cellules aplaties d'origine mésenchymateuse, tapissant les parois des vaisseaux et capillaires sanguins et lymphatiques, assurant les processus d'échange entre le sang et les tissus. Il s’agit d’une membrane continue constituée d’une couche de cellules endothéliales reliées par un « ciment » intercellulaire. L'endothélium des capillaires sanguins de certains organes est interrompu en raison de la présence de « pores » intracellulaires submicroscopiques (dans les reins, les glandes endocrines, les intestins) ou de larges espaces intercellulaires (dans le foie, la rate, la moelle osseuse).
Préparation planaire de la paroi interne d'une artère musculaire : 1 - cellules endothéliales ; 2 - cellules de la couche sous-endothéliale ; 3 - limites entre les cellules endothéliales (selon Shchelkunov).
Endothélium [du grec. endon - à l'intérieur + (épi)thélium] - une couche de cellules aplaties d'origine mésenchymateuse tapissant les parois des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Au cours de l'embryogenèse, l'endothélium apparaît pour la première fois à la suite d'une différenciation particulière des cellules mésenchymateuses, formant une couche monocouche fermée de cellules sous forme d'îlots sanguins, située dans la paroi du sac vitellin et du chorion à la 2-3ème semaine de développement intra-utérin. La plupart des auteurs considèrent l'endothélium comme un produit de cellules mésenchymateuses spécialement différenciées. Certains auteurs classent l'endothélium comme un type unique et très spécifique de tissu épithélial (angiodermique). Les cellules endothéliales sont des plaques minces, étroitement adjacentes les unes aux autres et formant une couche monocouche continue (Fig.). La longueur des cellules endothéliales est de 5 μm à 175 μm, l'épaisseur dans les zones périnucléaires est de 200 Å à 1-2 μm. Les limites tortueuses des cellules sont bien imprégnées de nitrate d’argent. La forme polygonale des cellules est variée et dépend de la taille du vaisseau et de son degré d'étirement. Les noyaux des cellules endothéliales sont de forme ovale, de grand diamètre, situés le long du vaisseau.
Les cellules endothéliales contiennent souvent un noyau, parfois 2 ou 3 ; il existe des symplastes avec 10 noyaux ou plus. Dans les cellules endothéliales, des vésicules pinocytotiques d'un diamètre de 500 à 1 000 Å ont été trouvées, situées près des surfaces externe et interne. À la surface de l'endothélium, face au flux sanguin, se trouvent des villosités submicroscopiques. Dans le cytoplasme de l'endothélium, un réticulum endoplasmique avec de nombreux granules d'ARN sur ses membranes et de petites mitochondries a été détecté. Les espaces intercellulaires de 100 Å de large ne contiennent pas de ciment intercellulaire. Un chevauchement squameux de deux cellules endothéliales adjacentes est observé. Des micropores d'un diamètre de 300 à 400 Å ont été trouvés dans l'endothélium des capillaires des glomérules rénaux, des villosités intestinales et des glandes endocrines. L'endothélium des capillaires sanguins est entouré d'une membrane basale, absente de l'endothélium des capillaires lymphatiques. Du glycogène, de la vitamine C et de la phosphatase alcaline ont été détectés dans l'endothélium. L'endothélium de l'endocarde et des gros vaisseaux est le plus différencié, l'endothélium des capillaires est le moins différencié. Les cellules endothéliales se divisent par mitose et amitose. Lors de la régénération réparatrice, la restauration de l'endothélium se produit par division mitotique de ses cellules au bord de la plaie et par leur fluage sur la surface endommagée. La restauration endothéliale se produit également à partir d'éléments mésenchymateux peu différenciés situés dans la couche sous-endothéliale. Une nouvelle formation de capillaires se produit en raison de la fusion des excroissances réniformes de l'endothélium les unes avec les autres. L'endothélium tapissant les capillaires sinusoïdaux du foie, de la moelle osseuse, de la rate et des sinus des ganglions lymphatiques a une capacité prononcée à accumuler des colloïdes étrangers provenant du sang et de la lymphe. Cet endothélium appartient aux éléments du système réticuloendothélial (voir). Grâce à l'endothélium, le métabolisme s'effectue entre le sang (ou la lymphe) et le liquide tissulaire.
31 octobre 2017 Pas de commentaires
L'endothélium et sa membrane basale agissent comme une barrière histohématique, séparant le sang de l'environnement intercellulaire des tissus environnants. Dans ce cas, les cellules endothéliales sont reliées entre elles par des complexes jonctionnels denses et en forme de fente. Parallèlement à sa fonction barrière, l'endothélium assure l'échange de diverses substances entre le sang et les tissus environnants. Le processus métabolique au niveau capillaire est réalisé par pinocytose, ainsi que par diffusion de substances à travers les fines et les pores. Les endothéliocytes fournissent des composants de la membrane basale à la couche sous-endothéliale : collagène, élastine, laminine, protéases, ainsi que leurs inhibiteurs : thrombospondine, mucopolysaccharides, vigronectine, fibronectine, facteur de von Willebrand et d'autres protéines qui sont d'une grande importance pour l'interaction intercellulaire et la formation de une barrière de diffusion qui empêche l’entrée du sang dans l’espace extravasculaire. Le même mécanisme permet à l’endothélium de réguler la pénétration de molécules biologiquement actives dans la couche sous-jacente du muscle lisse.
Ainsi, la muqueuse endothéliale peut être traversée par trois voies étroitement régulées. Premièrement, certaines molécules peuvent atteindre les cellules musculaires lisses en pénétrant à travers les jonctions entre les cellules endothéliales. Deuxièmement, les molécules peuvent être transportées à travers les cellules endothéliales à l’aide de vésicules (processus de pinocytose). Enfin, les molécules liposolubles peuvent se déplacer au sein de la bicouche lipidique.
Les cellules endothéliales des vaisseaux coronaires, en plus de la fonction barrière, sont dotées de la capacité de contrôler le tonus vasculaire (activité motrice des muscles lisses de la paroi vasculaire), les propriétés adhésives de la surface interne des vaisseaux, ainsi que processus métaboliques dans le myocarde. Ces capacités fonctionnelles et d'autres des cellules endothéliales sont déterminées par leur capacité assez élevée à produire diverses molécules biologiquement actives, notamment des cytokines, des anti- et procoagulants, des antimitogènes, etc., de la lumière du vaisseau jusqu'au sous-intimal. couches de son mur -
L'endothélium est capable de produire et de sécréter un certain nombre de substances ayant des effets à la fois vasoconstricteurs et vasodilatateurs. Avec la participation de ces substances, il se produit une autorégulation du tonus vasculaire, qui complète de manière significative la fonction de neurorégulation vasculaire.
L'endothélium vasculaire intact synthétise des vasodilatateurs et, en outre, médie l'effet de diverses substances biologiquement actives dans le sang - histamine, sérotonine, catécholamines, acétylcholine, etc. sur les muscles lisses de la paroi vasculaire, provoquant principalement leur relaxation.
Le vasodilatateur le plus puissant produit par l’endothélium vasculaire est l’oxyde nitrique (NO). En plus de la vasodilatation, ses principaux effets comprennent non seulement l'inhibition de l'adhésion plaquettaire et la suppression de l'émigration des leucocytes en raison de l'inhibition de la synthèse des molécules d'adhésion endothéliales, mais également la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, ainsi que la prévention de l'oxydation, c'est-à-dire modification et donc accumulation de lipoprotéines athérogènes dans le sous-endothélium (effet antiathérogène).
L'oxyde nitrique dans les cellules endothéliales est formé à partir de l'acide aminé L-arginine sous l'action de la NO synthase endothéliale. Divers facteurs, tels que l'acétylcholinestérase, la bradykinine, la thrombine, les nucléotides adénine, le thromboxane A2, l'histamine, l'endothélium, ainsi qu'une augmentation de ce qu'on appelle. La contrainte de cisaillement résultant, par exemple, d'une augmentation du flux sanguin, peut induire la synthèse de NO par l'endothélium normal. Le NO produit par l'endothélium se diffuse à travers la membrane élastique interne jusqu'aux cellules musculaires lisses et provoque leur relâchement. Le mécanisme principal de cette action du NO est l'activation de la guanylate cyclase au niveau de la membrane cellulaire, ce qui augmente la conversion du guanosine triphosphate (GTP) en guanosine monophosphate cyclique (cGMP), qui détermine la relaxation des cellules musculaires lisses. Ensuite, un certain nombre de mécanismes sont activés visant à réduire le Ca++ cytosolique : 1) phosphorylation et activation de la Ca++-ATPase ; 2) phosphorylation de protéines spécifiques conduisant à une diminution du Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique ; 3) suppression de l'inositol triphosphate médiée par le GMPc.
Outre le NO, un autre facteur vasodilatateur important produit par les cellules endothéliales est la prostacycline (prostaglandine I2, РШ2). Outre son effet vasodilatateur, la PGI2 inhibe l'adhésion plaquettaire, réduit l'entrée du cholestérol dans les macrophages et les cellules musculaires lisses et empêche également la libération de facteurs de croissance responsables de l'épaississement de la paroi vasculaire. Comme on le sait, la PGI2 est formée à partir de l'acide arachidonique sous l'action de la cyclooxygénase et de la PC12 synthase. La production de PGI2 est stimulée par divers facteurs : thrombine, bradykinine, histamine, lipoprotéines de haute densité (HDL), nucléotides adénine, leucotriènes, thromboxane A2, plaquettes. -facteur de croissance dérivé (PDGF), etc. PGI2 active l'adénylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc).
En plus des vasodilatateurs, les cellules endothéliales des artères coronaires produisent un certain nombre de vasoconstricteurs. Le plus important d’entre eux est l’endothélium I.
L'endothélium I est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants, capable de provoquer une contraction prolongée des muscles lisses. L'endothélium I est produit enzymatiquement dans l'endothélium à partir du prépropeptide. Les stimulateurs de sa libération sont la thrombine, l'adrénaline et le facteur hypoxique, c'est-à-dire déficit énergétique. L'endothélium I se lie à un récepteur membranaire spécifique, qui active la phospholipase C et conduit à la libération de phosphates d'inositol intracellulaires et de diacylglycérol.
L'inositol triphosphate se lie à un récepteur du réticulum sarcoplasmique, ce qui augmente la libération de Ca2+ dans le cytoplasme. Une augmentation du niveau de Ca2+ cytosolique détermine une contraction accrue du muscle lisse.
Lorsque l'endothélium est endommagé, la réaction des artères à des substances biologiquement actives, des produits chimiques. l'acétylcholine, les catécholamines, l'endothélium I, l'angiotensine II sont pervertis, par exemple, au lieu d'une dilatation de l'artère, un effet vasoconstricteur se développe sous l'action de l'acétylcholine.
L'endothélium est un composant du système d'hémostase. La couche endothéliale intacte possède des propriétés antithrombotiques/anticoagulantes. La charge négative (du même nom) à la surface des cellules endothéliales et des plaquettes provoque leur répulsion mutuelle, ce qui contrecarre l'adhésion des plaquettes sur la paroi vasculaire. De plus, les cellules endothéliales produisent une variété de facteurs antithrombotiques et anticoagulants PGI2, NO, des molécules de type héparine, de la thrombomoduline (activateur de la protéine C), de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et de l'urokinase.
Cependant, avec un dysfonctionnement endothélial se développant dans des conditions de lésions vasculaires, l'endothélium réalise son potentiel prothrombotique/procoagulant. Les cytokines pro-inflammatoires et d'autres médiateurs inflammatoires peuvent inciter les cellules endothéliales à produire des substances qui favorisent la thrombose/l'hypercoagulation. Lors d'une lésion vasculaire, l'expression en surface du facteur tissulaire, de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, des molécules d'adhésion leucocytaire et du facteur von WUlebrand(a) augmente. Le PAI-1 (inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogène) est l'un des principaux composants du système d'anticoagulation sanguine, inhibe la fibrinolyse et est également un marqueur de dysfonctionnement endothélial.
Le dysfonctionnement endothélial peut être une cause indépendante de troubles circulatoires dans l'organe, car il provoque souvent un vasospasme ou une thrombose vasculaire, qui est notamment observée dans certaines formes de maladie coronarienne. De plus, des troubles circulatoires régionaux (ischémie, hyperémie artérielle sévère) peuvent également entraîner un dysfonctionnement endothélial.
L'endothélium intact produit constamment du NO, de la prostacycline et d'autres substances biologiquement actives qui peuvent inhiber l'adhésion et l'agrégation des plaquettes. De plus, il exprime l'enzyme ADPase, qui détruit l'ADP libérée par les plaquettes activées, et limite ainsi leur implication dans le processus de formation du thrombus. L'endothélium est capable de produire des coagulants et des anticoagulants et d'adsorber de nombreux anticoagulants du plasma sanguin - héparine, protéines C et S.
Lorsque l’endothélium est endommagé, sa surface passe d’antithrombotique à prothrombotique. Si la surface pro-adhésive de la matrice sous-endothéliale est exposée, ses composants - protéines adhésives (facteur de von Willebrand, collagène, fibronectine, thrombospondine, fibrinogène, etc.) sont immédiatement inclus dans le processus de formation du primaire (vasculaire- plaquettes), thrombus, puis hémocoagulation.
Les substances biologiquement actives produites par les cellules endothéliales, principalement les cytokines, peuvent avoir un impact significatif sur les processus métaboliques par le biais d'une action de type endocrinien, en particulier en modifiant la tolérance des tissus aux acides gras et aux glucides. À leur tour, les troubles du métabolisme des graisses, des glucides et d’autres types de métabolisme conduisent inévitablement à un dysfonctionnement endothélial avec toutes ses conséquences.
Dans la pratique clinique, le médecin, au sens figuré, doit « quotidiennement » faire face à l'une ou l'autre manifestation de dysfonctionnement endothélial, qu'il s'agisse d'hypertension artérielle, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque chronique, etc. Il convient de garder à l'esprit que, d'une part, le dysfonctionnement endothélial contribue à la formation et à la progression de l'une ou l'autre maladie cardiovasculaire et, d'autre part, cette maladie elle-même aggrave souvent les dommages endothéliaux.
Un exemple d'un tel cercle vicieux («circulus vitiosus») peut être la situation créée dans les conditions du développement de l'hypertension artérielle. Une exposition prolongée à une augmentation de la pression artérielle sur la paroi vasculaire peut finalement conduire à un dysfonctionnement endothélial, entraînant une augmentation du tonus musculaire lisse vasculaire et l'initiation de processus de remodelage vasculaire (voir ci-dessous), dont l'une des manifestations est un épaississement de la média ( la couche musculaire de la paroi vasculaire) et une diminution correspondante du diamètre du vaisseau. La participation active des cellules endothéliales au remodelage vasculaire est due à leur capacité à synthétiser un grand nombre de facteurs de croissance différents.
Le rétrécissement de la lumière (résultat du remodelage vasculaire) va s'accompagner d'une augmentation significative des résistances périphériques, qui est l'un des facteurs clés de la formation et de la progression de l'insuffisance coronarienne. Cela signifie la formation (« fermeture ») d’un cercle vicieux.
Endothélium et processus prolifératifs. Les cellules endothéliales sont capables de produire à la fois des stimulateurs et des inhibiteurs de la croissance des muscles lisses de la paroi vasculaire. Avec un endothélium intact, le processus de prolifération dans les muscles lisses est relativement calme.
L'ablation expérimentale de la couche endothéliale (dendothélialisation) entraîne une prolifération des muscles lisses, qui peut être inhibée par la restauration de la muqueuse endothéliale. Comme mentionné précédemment, l’endothélium sert de barrière efficace pour empêcher les cellules musculaires lisses d’être exposées aux divers facteurs de croissance circulant dans le sang. De plus, les cellules endothéliales produisent des substances qui ont un effet inhibiteur sur les processus prolifératifs dans la paroi vasculaire.
Ceux-ci comprennent le NO, divers glycosaminoglycanes, dont l'héparine et le sulfate d'héparine, ainsi que le facteur de croissance transformant (TGF-(3). Le TGF-J3, étant l'inducteur le plus puissant de l'expression des gènes du collagène interstitiel, est capable, dans certaines conditions, d'inhiber prolifération vasculaire par mécanisme de rétroaction.
Les cellules endothéliales produisent également un certain nombre de facteurs de croissance qui peuvent stimuler la prolifération des cellules de la paroi vasculaire : le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF ; Platelet Derived Growth Factor), ainsi nommé parce qu'il a été isolé pour la première fois à partir des plaquettes, est un mitogène extrêmement puissant. qui stimule la synthèse de l'ADN et la division cellulaire ; le facteur de croissance endothélial (EDGF ; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), est capable notamment de stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses dans les lésions vasculaires athéroscléreuses ; facteur de croissance des fibroblastes (FGF ; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors) ; endothélium; facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF ; Insulin-Like Growth Factor) ; angiotensine II (des expériences in vitro ont montré que l'AT II active le facteur de transcription des cytokines de croissance, améliorant ainsi la prolifération et la différenciation des cellules musculaires lisses et des cardiomyocytes).
En plus des facteurs de croissance, les inducteurs moléculaires de l'hypertrophie de la paroi vasculaire comprennent : les protéines intermédiaires ou protéines G, qui contrôlent le couplage des récepteurs de la surface cellulaire avec les molécules efficaces des facteurs de croissance ; des protéines réceptrices qui assurent la spécificité de la perception et influencent la formation des seconds messagers cAMP et cGMP ; protéines qui régulent la transduction des gènes qui déterminent l'hypertrophie des cellules musculaires lisses.
Endothélium et émigration des leucocytes. Les cellules endothéliales produisent divers facteurs importants pour la reconstitution des leucocytes dans les zones de lésions intravasculaires. Les cellules endothéliales produisent des molécules chimiotactiques, la protéine chimiotactique monocytaire MCP-1, qui attire les monocytes.
Les cellules endothéliales produisent également des molécules d'adhésion qui interagissent avec les récepteurs à la surface des leucocytes : 1 - molécules d'adhésion intercellulaire ICAM-1 et ICAM-2, qui se lient au récepteur des lymphocytes B, et 2 - molécules d'adhésion des cellules vasculaires -1 - VCAM- 1 (molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1), interconnectée avec les récepteurs à la surface des lymphocytes T et des monocytes.
L'endothélium est un facteur du métabolisme des lipides. Le cholestérol et les triglycérides sont transportés à travers le système artériel dans le cadre des lipoprotéines, c'est-à-dire que l'endothélium fait partie intégrante du métabolisme des lipides. Les endothéliocytes peuvent utiliser l'enzyme lipoprotéine lipase pour convertir les triglycérides en acides gras libres. Les acides gras libérés pénètrent ensuite dans l’espace sous-endothélial, fournissant ainsi une source d’énergie aux muscles lisses et aux autres cellules. Les cellules endothéliales contiennent des récepteurs de lipoprotéines athérogènes de basse densité, ce qui prédétermine leur participation au développement de l'athérosclérose.
