Рассеянный склероз. Иммунологическая терапия

Одной из характерных черт ведения больных после пересадки почки является назначение иммунодепрессивного лечения, правильность проведения которого является залогом успешного исхода аллотрансплантации почки. В настоящее время в распоряжении клиницистов-трансплантологов имеется ряд средств подавления трансплантационного иммунитета, куда входят физические методы — локальное облучение области трансплантированной почки, облучение крови, протекающей по артериовенозному шунту, химиотерапевтические - кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон), цитостатики (имуран или азатиоприн, циклофосфамид, актиномицин D или дактиномицин) и биологические методы - антилимфоцитарный глобулин, дренирование лимфатического грудного протока.

Помимо этого, в комплекс иммунодепрессивного лечения входят также антикоагулянты (гепарин), дезагреганты (дипиридамол, курантил) и некоторые антигистаминные препараты (супрастин).

При пересадке почки от живого родственного донора иммунодепрессивное лечение начинается за 2 дня до операции и состоит в назначении азатиоприна (3-4 мг на 1 кг массы тела больного) и преднизолона (1 мг/кг). При трансплантации трупной почки иммунодепрессия начинается во время операции. Больным вводят внутривенно имуран (2-3 мг/кг) и метилпреднизолон (10-15 мг/кг).

Спорен вопрос о необходимости и целесообразности интраоперационного введения преднизолона, поскольку исследованиями некоторых авторов было показано, что частота последующих кризов отторжения в группе больных, получивших преднизолон во время операции, и в группе больных, которым этот препарат не вводили, была практически одинаковой. Все же следует считать введение преднизолона во время операции целесообразным, так как снижается риск интраоперационного развития сверхострого отторжения.

С первых же суток после операции назначаются кортикостероиды перорально в дозе 1,5-2 мг на 1 кг массы тела больного. При отсутствии кризов отторжения и неосложненном течении послеоперационного периода дозу преднизолона постепенно снижают к концу первого месяца до 0,5 мг/кг.

Азатиоприн назначают в дозе 2-4 мг/кг в первые сутки после операции; затем доза корригируется в зависимости от числа лейкоцитов периферической крови. Дозу азатиоприна следует подобрать таким образом, чтобы число лейкоцитов крови оставалось в пределах 4000-6000 в 1 мм³. К назначению азатиоприна следует подходить с особой осторожностью у больных с послеоперационной анурией. Поскольку этот препарат выводится преимущественно почками, отсутствие их функции способствует кумуляции азатиоприна в организме и угнетению деятельности костного мозга. Развитие подобного осложнения является показанием к отмене препарата и назначению средств, стимулирующих лейкопоэз (лейкоген, нуклеинат натрия).

В особых случаях, когда число лейкоцитов периферической крови ниже 1000, следует производить переливание лейкоцитной массы.

Другим осложнением, которым чревато применение азатиоприна, является токсический гепатит, терапия которого заключается прежде всего в отмене азатиоприна и назначении гепатотропной терапии (сирепар, аскорбиновая кислота, липамид). В настоящее время имеется возможность в подобных ситуациях заменять азатиоприн батриденом (синтезирован в Советском Союзе), который обладает выраженным цитостатическим свойством, но не является гепатотоксичным.

Спектр осложнений кортикостероидной терапии гораздо шире и включает инфекционные осложнения, образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения, стероидный диабет, панкреатит, кушингоидный синдром, гипертонию, асептический остеонекроз, инфаркт миокарда. Опасность этих осложнений особенно велика в раннем послеоперационном периоде, когда больные получают большие дозы преднизолона. В связи с этим необходимо проявлять настороженность в отношении появления диспепсических жалоб, постоянно контролировать уровень сахара и диастазы крови и мочи, регулярно проверять кал на скрытую кровь.

Гипертония, часто наблюдающаяся в посттрансплантационном периоде, может быть следствием многих причин. В тех случаях, когда исключены другие механизмы ее и установлен стероидный генез, следует более интенсивно снижать дозу преднизолона.

Осложнения стероидного происхождения являются постоянным стимулом к поиску новых схем назначения преднизолона и в настоящее время находит все большее применение так называемый альтернирующий метод. Сущность его заключается в том, что назначение препарата постепенно изменяется: больные получают преднизолон через день в виде однократного приема утром .

Выброс гормонов из адреналовой системы колеблется на протяжении суток, достигая максимума в утренние часы, поэтому экзогенные гормоны целесообразно назначать таким образом, чтобы колебания их концентрации совпадали с колебаниями эндогенных гормонов. Обычно перевод больных на подобную схему назначения преднизолона осуществляют через 4-6 мес после операции, когда функция трансплантата носит стабильный характер, а суточная доза препарата не превышает 15- 24 мг/сут.

В дальнейшем при бескризовом течении послеоперационного периода дозу кортикостероидов оставляют на уровне 10 мг/сут на протяжение всего срока наблюдения.

Клиническая нефрология

под ред. Е.М. Тареева

Препараты этой группы следует применять с большой осторожностью, учитывая их потенциальный мутагенный и онкогенный эффекты . Их, конечно, не следует включать в рутинную схему лечения активного серонегативного хронического артрита у детей. О них следует подумать в случае амилоидоза - потенциально летального осложнения ювенильного хронического полиартрита - или если отмечаются серьезные побочные реакции от других видов лечения.

Применяют азатиоприн в суточной дозе 2,5 мг/кг, однако при этом необходимо постоянное наблюдение за состоянием крови, поскольку существует определенная опасность подавления функции костного мозга .

Применение азатиоприна в меньшей степени чревато серьезными мутагенными эффектами, чем использование алкилирующих агентов, таких, как хлорамбуцил или циклофосфамид, и потому его в первую очередь рекомендуют в тех случаях, когда имеются показания к иммунодепрессивной терапии из-за серьезных побочных реакций от препаратов.

Хотя известно одно обнадеживающее сообщение о применении циклофосфамида , в другом наблюдении это не подтвердилось . Циклофосфамид мы бы не рекомендовали из-за возможности развития стойкого повреждения мочевого пузыря и выпадения волос, что весьма не приятно.

Алкилирующий препарат хлорамбуцил особенно эффективен в смысле подавления активности болезни в случае развития амилоидоза . С гематологических позиций контролировать терапию очень трудно; осложнениями являются вирусные инфекции, в частности опоясывающий лишай и , которые заставляют прекратить лечение и вводить профилактически γ-глобулин.

Применявшаяся доза была вначале 0,15 мг/кг, однако ее следует приспосабливать соответственно конкретному случаю, руководствуясь систематическими анализами крови и снижением активности болезни. При этом число лейкоцитов должно быть не ниже 3,0*10 9 /л (3000 в 1 мм 3), а тромбоцитов - не ниже 120,0*10 9 /л (120 000 в 1 мм 3).

Другие перспективные препараты

Левамизол

В первых сообщениях о применении этого препарата при ювенильном хроническом артрите указывается, что при наличии системных проявлений левамизол особенно токсичен. Так, Ruuskanen и соавт. (1976), применявшие небольшую дозу (2,5 мг/кг 2 дня в неделю), наблюдали 2 случая агранулоцитоза у детей со стойко активным системным заболеванием. Оба случая оказались фатальными.

Prieur и соавт. (1978), применившие более высокие дозы (5 мг/кг), также сообщили о серьезных побочных реакциях. Были отмечены генерализованные судороги, а в последующем у некоторых больных развился агранулоцитоз. У одного из наблюдавшихся ими больных, который умер, из большинства органов был высеян энтеровирус. В противоположность этому Ноdinka и соавт. (1979) сообщили о положительном результате лечения у 3 подростков с полиартритом: в одном случае - серо-позитивным, в остальных - серонегативным.

Лишь у небольшой части детей, больных ювенильным хроническим полиартритом, отмечается высокая активность заболевания на протяжении длительного времени. В таких условиях приходится применять одновременно целый ряд медикаментов. Во избежание побочных реакций от ежедневных дробных доз кортикостероидов больному назначают их через день и дают нестероидные противовоспалительные анальгетики.

Отмечено снижение гемоглобина при положительной реакции на скрытую кровь: уровень гемоглобина восстановился после замены ацетилсалициловой кислоты ибупрофеном. Преднизон через день применялся в минимальной переносимой дозе; отмечался слабый эффект золота.

В приведенном здесь случае пришлось заменить ацетилсалициловую кислоту, которая вызывала желудочно-кишечное кровотечение, ибупрофеном; «специфические» противоревматические препараты были добавлены с целью постепенно отменить кортикостероиды, как только активность заболевания будет подавлена.

Однако до этого еще могут пройти месяцы или годы. То же относится к редким случаям, когда приходится применять иммунодепрессивные препараты. Лишь тогда, когда эти препараты проявят свое эффективное действие, целесообразно сначала попытаться отменить кортикостероиды, а затем, значительно позже, нестероидные противовоспалительные анальгетики и в итоге все противоревматические препараты.

« Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта

Существует несколько направлений воздействия на иммунную систему: терапия заместительная, терапия иммунодепрессивная, терапия иммуностимулирующая, иммунизация (вакцинация и специфическая иммунотерапия) и, наконец, системная адаптация организма к условиям внешней среды в виде тренировки нервнососудистых реакций (процедуры закаливания), качественное и полноценное питание, поддержание или реконструкция в случаях нарушения естественных биоценозов между телом человека, его эпителиальными барьерами и микробами-симбионтами, психологическая адаптация и т.п.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Заместительная терапия заключается во введении в организм тех веществ, которых ему не хватает, например, донорских препаратов Ig, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов донорской крови, плазмы, генов и т.д.). Вопрос о назначении заместительной терапии встаёт в двух клинических ситуациях: при генетических дефектах и после потери значительных количеств какой-либо ткани. Генетические дефекты. Вследствие повреждений генома (чаще

генные мутации) в организме нет функционально полноценных

генов, клеток или белка(ов).

♦ Трансплантация. Если отсутствуют какие-то клетки (например, лимфоциты при ТКИН), заместительная терапия заключается в трансплантации донорских клеток (костного мозга, лимфоцитов).

♦ Постоянные инъекции. Если нет отдельных молекул, то заместительная терапия сводится к пожизненным регулярным инъекциям растворов недостающих субстанций.

При дефиците единственного типа молекул (связывающий

маннозу лектин, ингибитор компонента комплемента C1) возможно применение препаратов рекомбинантных макромолекул.

При дефиците множества разнообразных молекул (например, Ig при агаммаглобулинемиях) для заместительной терапии пригодны только препараты Ig из крови других людей.

Вероятность инфицирования значительно меньше при использовании рекомбинантных препаратов, но и они не абсолютно безопасны.

Функциональная и/или анатомическая утрата значительных количеств ткани происходит, когда исходно полноценный организм подвергся какой-либо травме (кровопотери, ожоги, ионизирующее облучение, химическое отравление, цитопатогенные инфекции и т.п.), в результате чего утрачено значительное количество какой-либо ткани. В таких случаях проводят возмещение утраченного от доноров. При однократном замещении риск инфицирования существенно меньше, чем при пожизненном регулярном введении заместителя. Именно в таких клинических ситуациях необходимо особенно тщательно продумывать лечебную стратегию - нельзя ли попытаться спасти жизнь всё-таки без введения человеку препаратов из чужой крови или иных тканей людей и животных.

В клиниках, занимающихся иммунодефицитными патологиями, чаще всего используют заместительную терапию препаратами Ig (из крови людей-доноров) или ИФН (рекомбинантных). При применении рекомбинантных интерферонов следует отдавать предпочтение препаратам, в составе которых нет альбуминов из человеческой крови, которые было принято (некоторые производители и до сих пор это делают) использовать для стабилизации биологической активности самого ИФН.

По причинам не только деонтологическим, но и юридическим, при принятии решения об использовании заместительной терапии врачи вынуждены и обязаны строго руководствоваться, по крайней мере, тремя принципами.

Заместительную терапию назначают только по жизненным показаниям - когда альтернативы нет и без такой терапии больной умрёт.

Применение заместительной терапии должно быть обосновано данными квалифицированной и адекватной лабораторной диагностики, показывающей, чего именно нет или мало в организ-

ме пациента, тщательно документировано в истории болезни (с указанием производителя и номера партии введённого препарата) и зарегистрировано в базе данных лечебного учреждения (на случай, если потребуется эпидемиологическое или судебное расследование).

Поскольку многие вводимые в организм субстраты - ксенобиотики

[ткани, отдельные фракции тканей других людей (доноров) или животных, продукты генно-инженерной или клеточной биотех- нологии], пациенту необходимо сообщить о том, что существует непросчитываемый риск его заражения ретровирусными, прионными или иными инфекциями в результате данного лечения. Никакой лабораторный анализ или их множество в принципе не может доказать отсутствие инфекционной опасности биогенных препаратов. Можно доказать наличие инфекции, но не её отсутствие.

ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В клинической практике иммуносупрессию осуществляют только с помощью химиопрепаратов.

Глюкокортикоиды

ГКС являются регуляторами экспрессии более 1% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.

Антиметаболиты

Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последний

ингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование T-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на B-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).

Цитотоксические препараты

К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.

Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулё- матоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга.

Хлорамбуцил отличается активным воздействием на B-лимфоциты,

его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.

Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов

Циклоспорин A - гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин. Эти взаимодействия внутри T-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в T-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНγ и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.

♦ Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунных

болезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы.

♦ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна-Барр, саркомы Капоши и др.). Неходжкинские лимфомы развиваются у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

Такролимус p (FK 506) - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

♦ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам.

♦ Такролимус в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты: те же, что у циклоспорина.

Рапамицин p (сиролимус) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка - другую киназу р70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, - разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.

Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в

иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

15-Дезоксиспергуалин p подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig.

Бреквинар натрия p - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК.

Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.

ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

В справочниках по ЛС описано множество препаратов (синтетических и природного происхождения) Аг-неспецифического иммуностимулирующего назначения. Материалы по их составу и механизмам действия приведены в специальной периодической литературе и монографиях. Отечественными учёными в клиническую практику внедрён ряд иммунотропных ЛС стимулирующего назначения.

Полиоксидоний (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина, авторы этого синтетического полимера: Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов). Механизм действия - стимуляция активности макрофагов, а также T- и В-лимфоцитов.

Миелопид (авторы: Р.В. Петров, А.А. Михайлова и др.) - комплекс пептидов из кроветворного костного мозга свиней. В настоящее время проводятся успешные работы по химическому синтезу аналогичных пептидов. Механизм действия «широкомасштабный» - препарат влияет практически на все компоненты иммунной системы.

Ликопид (авторы: Ю.А. Овчинников, В.Т. Иванов, Т.М. Андронова и др.) - производное мурамилпептидов. Первоначально препарат выделили из клеточной стенки бактерии Lactobacillus bulgaricus, затем его воспроизвели химическим синтезом. В механизме действия на первый план выступает активация макрофагов.

ВАКЦИНАЦИЯ

Вакцинация - целенаправленное введение в организм человека заданного Аг в неагрессивной форме и в неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем. Ниже рассмотрены некоторые моменты, требующие внимания врача.

Иммуногенность вакцинного препарата зависит от ряда параметров как собственно препарата, так и способа его введения в организм.

♦ Молекулярная масса: чем она больше, тем интенсивнее иммунный ответ; иммуногенность пептидов с молекулярной массой менее 2,5 кД крайне мала.

♦ Доза: для каждого Аг надо подбирать конкретные оптимальные дозы. Очень низкие и очень высокие дозы менее иммуногенны, чем средние. Что такое «очень» в весовых единицах, зависит от конкретного препарата.

♦ Путь введения в организм: наиболее интенсивен иммунный ответ при подкожном введении препарата, менее - при внутрибрюшинном, ещё менее - при внутривенном и пероральном.

♦ Агрегатное состояние препарата: более иммуногенны корпускулярные и денатурированные формы, чем растворимые и нативные.

♦ Адъюванты: медленное высвобождение иммуногена из композиции с адъювантом способствует более сильному иммунному ответу, чем быстрое рассасывание иммуногена из очага. Адъюванты, содержащие бактериальные вещества, как правило, существенно более эффективны, чем адъюванты, не имеющие отношения к бактериальным продуктам.

Роль первичных рецепторов распознавания чужого. Сама возможность развития иммунного ответа конкретной особи на какой-либо Аг зависит ещё и от наследуемого репертуара первичных Рц распознавания чужого (PRR и TOLL) и якорных последовательностей молекул MHC. Учёт этих факторов и правдивый индивидуальный прогноз результатов вакцинации в настоящее время невозможен.

Живые вакцины. Другая проблема скрыта в применении живых

аттенуированных (т.е. ослабленных - in vitro или на животных) вакцин. Дело в том, что аттенуированный в лабораториях, но живой микроорганизм, будучи «выпущен» в человеческую популяцию, продолжает эволюционировать в сторону возрастания патогенности (известны даже факты генетических рекомбинаций с другими микроорганизмами). Поэтому как бы ни хорош был защитный эффект живых вакцин, применяя их, никто не может реально прогнозировать персональный и популяционный риск неблагоприятных последствий для конкретного человека, даже если большинству других людей такая вакцинация не приносит ощутимого вреда.

Требования к вакцинам. Делом разработчиков вакцин должны стать разумное решение проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовлетворяющих необходимым критериям:

♦ вакцина не должна быть источником побочной биологической опасности;

♦ вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (типа усиливающих инфекцию АТ и др.);

♦ вакцина должна эффективно индуцировать протективный иммунитет;

♦ если целью вакцинации, напротив, является подавление какого-либо нежелательного иммунного процесса в организме, то вакцинный препарат должен индуцировать Аг-специфическую иммунологическую толерантность (т.е. ареактивность или делецию клона лимфоцитов);

♦ врач-иммунолог должен иметь возможность контролировать создание заданного иммунитета у человека с помощью лабораторных методов.

Шилов Е.М., Краснова Т.Н.

История иммунодепрессивной терапии гломерулонефрита (ГН) берет начало с конца 1940-х - начала 1950-х годов, с момента первого применения Baldwin азотистого иприта и Luetscher кортизола. Теоретическим обоснованием этого лечения было предположение, что воспаление в почечных клубочках - результат иммунного ответа на чужеродный антиген; эта идея была выдвинута еще в начале нашего столетия Pirquet при изучении сывороточной болезни. Поэтому подавление иммунной реактивности казалось логичной мерой, направленной на прерывание развития ГН.

Введение в 1951 г. безопасной для человека диагностической процедуры - чрескожной биопсии почки с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата, а также достижения в изучении экспериментальных моделей ГН у животных позволили выявить основные иммунопатологические механизмы ГН, детально описать различные морфологические типы ГН, углубить наше понимание этих вопросов. Несмотря на многократно возросший к настоящему времени объем теоретических знаний о механизмах возникновения и прогрессирования ГН, этиология и патогенез ГН у конкретного больного в большинстве случаев остаются неизвестными, а терапевтические меры поэтому - все еще чисто эмпирическими.

Данный обзор, посвященный иммунодепрессивной терапии ГН, предваряется кратким изложением общей стратегии лечения, далее рассматриваются главные звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать основные группы фармакологических препаратов, обладающих иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью, после чего обсуждаются современные методы лечения отдельных форм ГН. Механизмам действия иммунодепрессивных препаратов и общей тактике их применения был посвящен наш предыдущий обзор .

Общая стратегия лечения ГН

За исключением быстропрогрессирующего ГН (БПГН), при котором после подтверждения диагноза срочно требуется иммунодепрессивная терапия, при остальных формах ГН необходимо оценить следующие моменты.

Существует ли возможность этиологической терапии?

Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?

Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?

Можно ли использовать неиммунные методы лечения?

Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?

Существует ли возможность этиологической терапии?

Попытка выявить этиологическую связь ГН с определенными внешними или внутренними факторами крайне важна, так как вовремя проведенные специфические мероприятия (прекращение приема лекарства, удаление опухоли или антимикробная терапия) могут привести к полному излечению нефрита.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что успешная борьба с малярией, шистосомозом и гепатитом В в странах третьего мира могла быть причиной снижения частоты гломерулярных заболеваний. Но в развитых странах в большинстве случаев ГН все еще является идиопатическим.

Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?

Иммуносупрессивную терапию следует назначать в первую очередь тем больным, у которых высок риск прогрессирования ГН и развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

Прогрессирование ГН более вероятно у мужчин и лиц пожилого возраста.

Прогрессирование ГН более вероятно при наличии артериальной гипертонии. В последние годы доказано, что при почечных заболеваниях, протекающих с протеинурией (например, при ГН, диабетической нефропатии), наличие гипертонии или даже повышение артериального давления (АД) до уровня, который считается нормальным (до 140/90 мм рт. ст.), ускоряет развитие ХПН. Это объясняется тем, что при ГН афферентные артериолы дилатированы, вследствие чего повышение давления в системной циркуляции непосредственно передается на клубочковые капилляры, вызывая внутриклубочковую гипертензию.

Риск прогрессирования ГН зависит и от выраженности протеинурии. Если раньше проводилась прогностическая грань между протеинурией ненефротического (менее 3,5 г/1,73 м2) и нефротического уровня (более 3,5 г/1,73 м2), то по современным представлениям прогноз, нефрита ухудшает и длительно существующая протеинурия более 1 г/сут и еще в большей степени - более 5 г/ сут. Это важно учитывать, обсуждая необходимость терапии и прогноз ГН. Причем при большой протеинурии неважно, имеется или отсутствует нефротический синдром (НС). Протеинурия не только представляет собой"маркер" плохого прогноза, но сама активно способствует ухудшению функции почек, активируя клетки канальцевого эпителия с выделением ими цитокинов (факторов роста) и последующим интерстициальным фиброзом.

Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?

Возможность спонтанной ремиссии НС при некоторых формах ГН низка или отсутствует (фокально-сегментарный гломерулосклероз - ФСГС, мезангиопролиферативный ГН - МПГН, мезангиокапиллярный ГН - МКГН), но при других может быть достаточно высокой: рано или поздно ремиссия может развиться практически у всех больных с минимальными изменениями в клубочках (МИ) и у 30% больных с мембранозной нефропатией (МН). Однако высокий риск опасных осложнений, связанных с длительным тяжелым НС (инфекции, гиповолемический шок, тромбозы, ранний атеросклероз с сосудистыми катастрофами), оправдывает попытки достижения лекарственной ремиссии.

Можно ли использовать неиммунные методы лечения?

У больных ГН можно испробовать ряд неиммунных (неспецифических) методов лечения; некоторые из них могут оказать влияние на течение заболевания.

Имеются доказательства, что строгий контроль АД замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности независимо от вида гломерулярной болезни (разные формы ГН, диабетическая нефропатия) . Поэтому у больных ГН АД в течение суток должно поддерживаться на уровне не выше 130/80-85 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут - на уровне 120-125 / 70-75 мм рт. ст., если для такого снижения нет противопоказаний (например, наличие церебрального атеросклероза). Предпочтительно использовать ингибиторы ангиотензии АКФ, хотя накапливаются данные о таком же благоприятном действии ингибиторов кальциевых каналов (некоторых групп). Важной терапевтической задачей является снижение протеинурии с помощью ингибиторов ангиотензии-конвертирующего фермента (АКФ).

Больным с НС должна быть назначена диета с низким содержанием соли (5-7 г NaCl) и нормальным количеством белка (1 г на 1кг массы тела в сутки + количество белка, равное суточной потере с мочой). Предварительно необходимо исключить синдром мальабсорбции и обеспечить достаточную калорийность пищи, чтобы избежать отрицательного белкового баланса (следить за мышечной массой, уровнем общего белка и альбумина сыворотки).

Выраженные отеки можно контролировать диуретиками (лучше сильными петлевыми, калийсберегающие диуретики можно добавлять к фуросемиду, сами же по себе они недостаточно эффективны). Необходима осторожность, чтобы не вызвать гиповолемию с развитием острой почечной недостаточности.

Ожирение само по себе ведет к развитию протеинурии и фокального гломерулосклероза. Поэтому больным ГН с ожирением необходимо снизить избыточную массу тела.

Курение (особенно при диабетической нефропатии) - фактор риска развития протеинурии и быстрого ухудшения функции почек. Поэтому рекомендуется немедленный отказ от курения.

У больных с НС наличие гиперхолестеринемии (дислипидемии) резко повышает риск коронарной болезни сердца, поэтому, если НС не удается ликвидировать другими фармакологическими методами, показана гиполипидемическая терапия, предпочтительно ингибиторами GMK - CoA - редуктазы (ловастатин, симвастатин и др.). В эксперименте эти препараты оказывают положительное влияние на протеинурию и функцию почек, их клиническая эффективность недостаточно определена, хотя имеются отдельные обнадеживающие сообщения.

При большой протеинурии (НС) высока опасность тромбозов, поэтому необходимы небольшие дозы препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (аспирин 100 мг/сут), а при наличии в анамнезе тромбозов и эмболий - профилактическое применение непрямых антикоагулянтов.

Длительно существующий НС повышает опасность инфекций (вторичный иммунодефицит), что оправдывает профилактическое назначение антибиотиков, выявление и лечение хронических очагов инфекции (кариозные зубы, тонзиллит, синусит).

Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?

Повышенный уровень креатинина - признак серьезных функциональных нарушений, обусловленных как текущим активным воспалительным процессом, потенциально обратимым, так и необратимыми склеротическими изменениями. Предсказать, насколько обратимо повышение уровня креатинина, исходя только из клинической информации, не зная реальной тяжести и соотношения активных и хронических изменений, как правило, затруднительно. Только биопсия почки дает ответ на этот вопрос. Если произвести биопсию почки невозможно, то у больных идиопатическим ГН назначение иммунодепрессантов обычно оправдано при уровне креатинина не выше 2 - 2,5 мг%. У больных с системными заболеваниями вопрос решается иначе: при БПГН у больного с системной красной волчанкой (СКВ) или системным васкулитом активная иммунодепрессивная терапия может оказаться эффективной даже при уровне креатинина, требующем проведения гемодиализа.

Звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать фармакологические препараты

Можно выделить три главных звена .

Иммунный ответ на воздействие антигена ведет к формированию эффекторных механизмов - выработке антител с образованием иммунных комплексов, или активации реакций клеточного иммунитета (эффекторов реакции гиперчувствительности замедленного типа или цитотоксических Т-клеток), или обоих механизмов одновременно.

Кардинальный подход - устранение антигенной стимуляции, экзогенной (искоренение инфекций или их своевременное лечение антибиотиками, прекращение поступления лекарственных препаратов) или эндогенной (удаление опухолевых или травмированных тканей и т.д.). Этот подход возможен в очень небольшом проценте случаев, основной массе больных назначают патогенетическую терапию, т.е. прибегают к неспецифическому подавлению иммунного ответа с помощью иммунодепрессантов (глюкокортикостероидов - ГК, цитостатиков, циклоспорина А).

Иммунное воспаление - следствие повреждения эффекторными реакциями гуморального или клеточного иммунитета, проявляется активацией гуморальных систем воспаления (комплемента, свертывающей, кининовой) и привлечением в очаг повреждения в клубочках воспалительных клеток (моноцитов-макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов и др.). Активированные клетки выделяют повреждающие факторы (активные радикалы кислорода, прокоагулянтные молекулы, протеазы и др.), а также цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, тромбоцитарный фактор роста и др.), которые стимулируют пролиферацию собственных клеток почечных клубочков (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных).

Эта фаза является мишенью для воздействия противовоспалительных препаратов (ГК и цитостатиков), антиагрегантов, подавляющих активацию тромбоцитов (курантил), антикоагулянтов, предотвращающих внутриклубочковую коагуляцию (гепарин, фенилин).

Склеротические процессы. Активированные клетки почечных клубочков (мезангиальные и подоциты) одновременно с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого - склероз - является морфологическим субстратом прогрессирующей потери почечной функции, развития ХПН.

В настоящее время нет фармакологических препаратов, способных кардинально повлиять на процесс развития склероза. Возможно, таким эффектом в определенной степени могут дать цитостатики, особенно алкилирующие препараты, подавляющие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и других белков матрикса, а также курантил.

Методы лечения отдельных форм ГН

Быстропрогрессирующий ГН

БПГН - клинический синдром, включающий в себя активный нефрит и быстрое ухудшение функции почек (снижение клубочковой фильтрации на 50% в течение последних месяцев). БПГН рассматривается как ургентная нефрологическая ситуация, которая требует быстрых диагностических и терапевтических мероприятий для сохранения функции почек. В типичных случаях световая микроскопия почечного биоптата выявляет ГН с полулуниями (расположенными экстракапиллярно пластами клеток и соединительной ткани), которые занимают более чем 50% клубочков.

Только постинфекционные формы БПГН имеют относительно хороший прогноз: без дополнительных терапевтических мероприятий спонтанно выздоравливают около 50% больных, частично - 18%, но у 32% развивается ХПН. БПГН может наблюдаться в сочетании с другими типами первичного ГН (например, IgA-нефропатией, мембранозным ГН), в сочетании с системными заболеваниями (СКВ, геморрагическим васкулитом, криоглобулинемией) или как первичный, или идиопатический, БПГН. Основываясь на результатах иммунофлюоресцентного исследования биоптата, в последней категории БПГН выделяют: нефрит с антителами к базальной мембране клубочка - анти-БМК-нефрит (линейное свечение вдоль базальной мембраны клубочка - БМК; одновременное вовлечение легких формирует синдром Гудпасчера);"pauci-immune" ГН - нефрит с отсутствием иммунных реактантов (существенных отложений иммунных депозитов в клубочках нет, обычно это проявление васкулита) и иммунокомплексный ГН (гранулярное свечение депозитов в клубочках).

Анти-БМК- нефрит

Достаточно редкое почечное заболевание (1-2% всех биопсий), которое вызывает быстрое необратимое поражение почек. Выбор метода лечения в первую очередь зависит от состояния функции почек в момент выявления болезни. Больным с олигурией и уровнем креатинина в сыворотке более 600 мкмоль/л, нуждающимся в гемодиализе, агрессивная иммунодепрессивная терапия на этой стадии обычно не приносит пользы, и ее применение оправдано только в том случае, если у больного имеется тяжелое поражение легких. У больных без олигурии важно срочное начало терапии ГК, циклофосфаном (ЦФА) и плазмаферезом. Это единственный тип ГН, при котором, как показано в контролированных исследованиях, плазмаферез, осуществляемый в дополнение к лекарственной терапии, дает положительный эффект, поскольку отчетливо ускоряет выведение анти-БМК- антител из циркуляции.

Плазмаферез проводится в течение 2 нед, а ЦФА принимают в течение 8 нед для того, чтобы избежать"рикошета" синтеза анти-БМК-антител. Введение ГК часто начинают с пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно (0,5-1,0 г/день в течение 3 дней подряд или через день) с последующим приемом преднизолона внутрь (1 мг/кг в день). В зависимости от клинического ответа дозу ГК постепенно снижают. Доза ЦФА составляет 2-3 мг/кг в день и подбирается так, чтобы поддерживать уровень лейкоцитов крови в пределах 3000-4000 в 1 мкл. Через 8 нед ЦФА можно заменить азатиоприном (2 мг/кг в день) для предотвращения развития тяжелых побочных реакций. Поскольку возможны рецидивы, требуется тщательный контроль за клиническим течением болезни, а также за уровнем анти-БМК- антител в крови.

Другие типы идиопатического БПГН

Из-за сходного клинического течения"pauci-immune" ГН и иммунокомплексный ГН могут рассматриваться вместе. В предыдущие десятилетия больные, леченные обычными ГК и цитостатиками внутрь, имели плохой прогноз. Введение W.Couser и K.Boulton стероидной пульс-терапии резко улучшило прогноз. Однако плазмаферез, как установлено в двух контролированных исследованиях, дополнительной пользы не давал. В отличие от анти-БМК- нефрита терапия при этом типе БПГН оправдана даже у больных с олигурией или нуждающихся в гемодиализе, так как возможен благоприятный исход с восстановлением функции почек. Предложенный W.Couser протокол включает в себя пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно (по 20 - 30 мг/кг в день, 3 раза через день) с последующим приемом ГК внутрь со снижением дозы в течение нескольких месяцев. При наличии признаков системного васкулита оправдано добавление цитостатиков.

Болезнь с минимальными изменениями в клубочках (МИ)

МИ могут развиться в любом возрасте: у детей охватывают до 85% всех случаев НС (ФСГС - 10%, МПГН - 5%), у взрослых - до 20% случаев НС. Хотя у большинства больных с НС и МИ могут наблюдаться спонтанные ремиссии, до их развития часто проходит несколько лет. Поэтому, принимая во внимание опасность осложнений НС (инфекции, гипергидратация или, наоборот, гиповолемия с развитием коллапса, тромбозы и др.), для ускорения развития ремиссий общепринято проведение иммунодепрессивной терапии.

Терапией выбора является прием ГК внутрь. Обычно в течение 8 нед от начала лечения полной ремиссии удается достичь у 90 - 95% детей и 80% взрослых. Однако, как показали исследования в клинике проф. J. Cameron, взрослые больные отвечают на стероиды медленнее, чем дети, поэтому заключение о резистентности к терапии ГК у взрослых может быть сделано только после 16 нед лечения, в то время как у детей - после 8 нед. Начальная доза преднизолона у детей 2 - 3 мг/кг в день или 60 мг/м2 в день, у взрослых дозы варьируют в большей степени - от 0,33 до 2 мг/кг в день. В настоящее время наблюдается тенденция к более длительному начальному лечению большими дозами ГК для того, чтобы предотвратить развитие рецидивов.

После достижения стероидной ремиссии приблизительно у 50% больных развиваются рецидивы НС. В таких случаях обычно повторяют курс лечения ГК. Больным с частыми рецидивами или зависимым от стероидов с момента наступления ремиссии рекомендуют проводить длительное профилактическое лечение ГК через день, причем наименьшими из возможных дозами. Больным с тяжелыми осложнениями ГК- терапии, пожилым больным или резистентным к ГК принято назначать цитостатики - ЦФА (2-3 мг/кг в день) или хлорбутин (0,2 мг/кг в день), последнее время все шире применяется циклоспорин. У резистентных к ГК больных достаточно эффективным и менее токсичным (чем алкилирующие препараты) может быть длительное лечение азатиоприном. У детей пульс-терапия метилпреднизолоном (20 мг/кг в день) с последующим приемом низких доз преднизолона внутрь (0,5 мг/кг в день или 20 мг/м2) в течение 4 нед характеризовалась хорошей переносимостью и быстрым ответом, в то время как у взрослых этот вид лечения не был столь эффективным .

Несмотря на частые рецидивы и длительное течение, прогноз больных с МИ обычно хороший. Если выявляется резистентность к иммунодепрессивной терапии и длительно сохраняется большая протеинурия, высока вероятность наличия у больного ФСГС.

Фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

Считается, что НС с этой морфологической картиной представляет собой более тяжелый вариант МИ. ФСГС встречается во всех возрастных группах, но относительно чаще среди детей до 10 лет, страдающих НС. Раньше считалось, что большинство больных с ФСГС резистентны к ГК и у 50% состояние прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (ТПН). Однако анализ данных последних лет показал, что в действительности 25 - 30% детей отвечают на ГК- терапию, в дальнейшем болезнь принимает рецидивирующее течение и возможен ответ на алкилирующие препараты. У взрослых чувствительность к ГН ниже: только у 17% наблюдается полная ремиссия НС, в то время как у 60% эффект отсутствует .

Мембранозный гломерулонефрит (МГН)

У взрослых МГН является причиной 25-50% случаев НС, у детей встречается редко. Течение этого варианта ГН крайне вариабельно: приблизительно у 1/3 больных развивается спонтанная ремиссия, у 1/3 - частичная ремиссия, а у остальных развивается ТПН в течение 10-20 лет (у очень небольшого числа больных наблюдается быстрое развитие ТПН в течение 1-3 лет). Несмотря на 30-летний опыт применения ГК и цитостатиков, все еще нет единого мнения о роли иммунодепрессивной терапии при этом заболевании. К настоящему времени проведено несколько крупных контролированных исследований, оценивавших возможности активной терапии. В некоторых из них обнаружено благоприятное влияние ГК (или ГК в комбинации с цитостатиками) на течение МГН, в других исследованиях результаты были отрицательными. Сравнивать эти результаты трудно из-за различий в протоколах (методах применения и дозах ГК, длительности лечения, приеме цитостатиков) и неполной сопоставимости групп больных.

Наиболее распространенный подход на сегодняшний день - не лечить больных МГН с небольшой протеинурией, но учитывать возможность благоприятного действия иммунодепрессантов у больных с НС. J. Cameron рекомендует наблюдать больных с НС в течение 1- 2 лет для выявления тех, у кого разовьется спонтанная ремиссия. Оставшимся больным со стойкой протеинурией и особенно с медленным снижением функции рекомендуется назначение больших доз преднизолона (в частности, в виде альтернирующей терапии в течение 2 мес), а в случае отсутствия эффекта - проведение"циклической терапии", предложенной C.Ponticelli, состоящей из трех двухмесячных циклов: в 1-й месяц каждого цикла в течение первых 3 дней проводится пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно, в последующие 27 дней - прием преднизолона внутрь, 0,5 мг/кг, во 2-й месяц - прием хлорбутина, 0,2 мг/кг).

Мезангиопролиферативный ГН (МПГН)

МПГН - клинически и морфологически гетерогенная группа. При НС возможна попытка лечения ГК с использованием тех же доз, что и при болезни с МИ: если нет выраженной гематурии и тяжелых морфологических изменений в клубочках, часто развивается полная ремиссия и отдаленный прогноз в таких случаях хороший.

Исследования с применением цитостатиков не привели к однозначному заключению. В одном исследовании, использовавшем азатиоприн, циклофосфамид, преднизолон и курантил, не было обнаружено различий между группами леченых и контрольных больных , в другом - лечение циклофосфамидом, курантилом и варфарином привело к снижению протеинурии и замедлению прогрессирования болезни по сравнению с контролем .

Мезангиокапиллярный ГН (МКГН)

Выделяют по меньшей мере два типа этой болезни. При I типе имеются удвоение БМК, депозиты иммунных комплексов под эндотелием и выраженная пролиферация мезангиальных клеток. При II типе отложения электронно-плотных депозитов присутствуют внутри БМК ("болезнь плотных депозитов").

Тип I. При наличии НС прогноз плохой - у половины больных в течение 10 лет развивается ТПН. При отсутствии НС прогноз лучше. Применение ГК и цитостатиков в нескольких контролированных исследованиях не дало убедительных доказательств их эффективности. В то же время у детей высокие дозы ГК через день привели к улучшению"почечной" выживаемости по сравнению с контролем. Заслуживают внимания данные контролированного исследования о снижении частоты развития ХПН при лечении аспирином и курантилом.

Тип II. Опубликованы результаты всего лишь нескольких исследований, посвященных этому достаточно редкому ГН. Прогноз значительно ухудшается при наличии НС, заметного влияния иммунодепрессивной терапии на течение болезни не было обнаружено.

Литература:

1. Шилов Е.М., Краснова Т.Н.: Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита // Врач, 1997, N 3, с. 2-6.
2. Шилов Е.М.: Последние достижения в предупреждении прогрессирования почечных заболеваний. // Практическая нефрология, 1997, N 1, с. 4-7.
3. Jacobson H., Striker G.: Report on a workshop to develop management recommendations for the prevention of progression in chronic renal disease. Amer. J. Kidney Diseases, 1995, 25 103-5.
4. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A.: Understanding the nature of renal disease progression. Kidney International, 1997, 51 2-15.
5. Nolasco F., Cameron J.S., Heywood E.F. et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up // Kidney Int.,1986, v.29, p.1215-23.
6. Yeung C.K., Wong K.L.,Ng W.L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in minimal change nephrotic syndrome // Aust. N.Z. J.Med., 1983, v.13, p.340-51.
7. Cameron J.S. Treatment of primary glomerulonephritis using immunosuppressive agents // Am. J. Nephrol., 1989, v.9, Suppl. 1, p.33-40.
8. Matousovic I., Matl I., Zabka J. et al. Effect of combined immunosuppressive, anticoagulant and antiplatelet therapy on the course of chronic mesangial-proliferative glomerulonephritis. // Czech. Med., 1985, v.8, p.151-7.
9. Woo K.T., Edmonson R.P.S., Yap H.K. et al. Effects of triple therapy on the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis // Clin. Nephrol., 1987, v.27, p.56-64.