MÉDICAMENTS NON OPIOÏDES À ACTION CENTRALE À ACTIVITÉ ANALGÉSIQUE

L’intérêt pour les analgésiques non opioïdes est principalement associé à la recherche d’analgésiques efficaces et non addictifs. Cette section identifie 2 groupes de substances.

Deuxième Le groupe est représenté par une variété de médicaments qui, outre leur effet principal (psychotrope, hypotenseur, antiallergique, etc.), ont également une activité analgésique assez prononcée.

Analgésiques à action centrale non opioïdes (non narcotiques) (dérivés du para-aminophénol)

Cette section présentera le dérivé para-aminophénol - - comme

analgésique non opioïde à action centrale.

(acétaminophène, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1 étant actifun métabolite de la phénacétine, largement utilisé dans la pratique médicale.

La phénacétine précédemment utilisée est extrêmement rarement prescrite, car elle provoque un certain nombre d'effets secondaires indésirables et est relativement toxique. Alors depuis longtempsutilisation et surtout avec un surdosage de phénacétine, petiteconcentrations de méthémoglobine et de sulfhémoglobine. Impact négatif constatéphénacétine sur les reins (ce qu'on appelle la «néphrite à la phénacétine» se développe). Toxiquel'effet de la phénacétine peut se manifester par une anémie hémolytique, une jaunisse, une peauéruptions cutanées, hypotension et autres effets.

C'est un analgésique actif non opioïde (non narcotique). Pour luicaractérisé par des effets analgésiques et antipyrétiques. Il est suggéré queque le mécanisme d'action est associé à son effet inhibiteur sur la cyclooxygénase de type 3 (COX-3) dans le système nerveux central, où la synthèse des prostaglandines diminue. En même temps, dansdans les tissus périphériques, la synthèse des prostaglandines n'est pratiquement pas altérée, ce qui expliquele médicament n'a aucun effet anti-inflammatoire.

Cependant, ce point de vue, malgré son attrait, n’est généralement pas accepté.Les données qui ont servi de base à cette hypothèse ont été obtenues lors d'expériences surCOX de chiens. Par conséquent, on ne sait pas si ces conclusions sont valables pour les humains et si elles ontsignification clinique. Pour une conclusion plus motivée, plusdes recherches approfondies et des preuves directes de l'existence deenzyme COX-3, impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines dans le système nerveux central, et la possibilité de sainhibition sélective par le paracétamol. Actuellement, la question du mécanismel'effet du paracétamol reste ouvert.

En termes d'efficacité analgésique et antipyrétique, le paracétamol est d'environ

correspond à l'acide acétylsalicylique (aspirine). Rapidement et complètement absorbé par

tube digestif. La concentration maximale dans le plasma sanguin est déterminée par

30-60 minutes. t 1/2 = 1 à 3 heures. Il se lie dans une faible mesure aux protéines du plasma sanguin.

Métabolisé dans le foie. Conjugués formés (glucuronides et sulfates) Et

le paracétamol inchangé est excrété par les reins.

Le médicament est utilisé pour les maux de tête, la myalgie, la névralgie, l'arthralgie, la douleur dans

période postopératoire, pour les douleurs causées par des tumeurs malignes, pour

réduire la température pendant la fièvre. C'est bien toléré. À doses thérapeutiques

provoque rarement des effets secondaires. Peau possible

Texte masqué

1 Le paracétamol est présent dans de nombreuses associations médicamenteuses (Coldrex, solpadéine, panadéine, citramon-P, etc.).

réactions allergiques.

Contrairement à l'acide acétylsalicylique, il n'a pas

a un effet néfaste sur la muqueuse gastrique et n'affecte pas l'agrégation

plaquettes (car il n’inhibe pas la COX-1). Le principal inconvénient du paracétamol est sa faible

largeur thérapeutique. Les doses toxiques dépassent le total thérapeutique maximum

2-3 fois. En cas d'intoxication aiguë au paracétamol, de graves lésions hépatiques et

rein Ils sont associés à l'accumulation d'un métabolite toxique - la N-acétyl-p-benzoquinoneimine. Lors de la prise de doses thérapeutiques, ce métabolite est inactivé en raison de la conjugaison avec le glutathion. Aux doses toxiques, l’inactivation complète du métabolite ne se produit pas. La partie restante du métabolite actif interagit avec les cellules et provoque leur mort. Cela conduit à une nécrose des cellules hépatiques et des tubules rénaux (24 à 48 heures après l'empoisonnement). Le traitement de l'intoxication aiguë au paracétamol comprend un lavage gastrique, l'utilisation de charbon actif et l'administration de acétylcystéine(augmente la production de glutathion dans le foie) et méthionine(stimule le processus de conjugaison).

Introduction acétylcystéine et méthionine efficace dans les 12 heures suivant l’empoisonnement, jusqu’à ce que des changements cellulaires irréversibles se produisent.

Paracétamol largement utilisé en pratique pédiatrique comme analgésique et

agent antipyrétique. Sa relative sécurité pour les enfants de moins de 12 ans

est dû à leur déficit du système du cytochrome P-450, et prédomine donc

voie de biotransformation du sulfate paracétamol. Cependant, les métabolites toxiques ne sont pas

sont formés.

Médicaments de divers groupes pharmacologiques avec une composante d'action analgésique

Les représentants de différents groupes de substances non opioïdes peuvent avoir des

activité analgésique.

Clonidine

L'un de ces médicaments est-il ? Agoniste 2-adrénergiqueclonidine, utilisé comme agent antihypertenseur. DANSdes expériences sur des animaux ont montré qu'en termes d'activité analgésique, il

supérieur à la morphine. L'effet analgésique de la clonidine est associé à son effet sur

segmentaire et en partie au niveau suprasegmentaire et se manifeste principalement par

participation? Récepteurs 2-adrénergiques. Le médicament inhibe la réponse hémodynamique à la douleur.

La respiration n'est pas déprimante. Ne provoque pas de toxicomanie.

Les observations cliniques ont confirmé l'efficacité analgésique prononcée

clonidine(en cas d'infarctus du myocarde, en période postopératoire, pour les douleurs associées à

tumeurs, etc.). Application clonidine limité par ses effets sédatifs et hypotenseurspropriétés. Il est généralement administré sous les membranes de la moelle épinière.

amitriptyline Et imizine

amitriptyline Et imizine. Évidemment, le mécanisme de leur analgésique

L'action est associée à l'inhibition de l'absorption neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline dans

voies descendantes qui contrôlent la conduction des stimuli nociceptifs dans les cornes dorsales

moelle épinière. Ceux-ci sont efficaces principalement pour les maladies chroniques

douleur. Cependant, en association avec certains antipsychotiques (ex.

fluorophénazine), ils sont également utilisés pour traiter les douleurs intenses associées à l'herpès post-herpétique.

névralgie et douleur fantôme.

protoxyde d'azote

L'effet analgésique est caractéristique de protoxyde d'azote, utilisé pour l'inhalation

anesthésie L'effet se produit à des concentrations sub-narcotiques et peut être utilisé

pour soulager une douleur intense pendant plusieurs heures.

Kétamine

Le dérivé de la phencyclidine, la kétamine, utilisé pour l'anesthésie générale (appelée anesthésie dissociative), provoque également un effet analgésique prononcé. C'est un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate NMDA.

diphenhydramine

Certains antihistaminiques qui bloquent les récepteurs de l'histamine H1

possède également des propriétés analgésiques (par exemple, diphenhydramine). Il est possible que

le système histaminergique participe à la régulation centrale de la conduction et

perception de la douleur. Cependant, un certain nombre d'antihistaminiques ont un spectre d'action plus large.

actions et peut influencer d’autres systèmes médiateurs/modulateurs de la douleur.

médicaments antiépileptiques

Un groupe de médicaments antiépileptiques qui bloquent les canaux sodiques a également une activité analgésique - carbamazépine, valproate de sodium, diphénine, lamotrigine,

gabapentine etc. Ils sont utilisés pour traiter la douleur chronique. En particulier,

la carbamazépine réduit la douleur liée à la névralgie du trijumeau. Gabapentine

s'est avéré efficace contre les douleurs neuropathiques (neuropathie diabétique,

névralgie postherpétique et du trijumeau, migraine).

Autre

Des effets analgésiques ont également été établis chez certains agonistes des récepteurs GABA.

(baclofène 1, THIP2).

1 agoniste des récepteurs GABA B.

2 GABA Un agoniste des récepteurs. La structure chimique est 4,5,6,7 -

tétrahydro-isoxazolo(5,4-c)-pyridine-3-ol.

Des propriétés analgésiques ont également été notées dans somatostatine et calcitonine.

Naturellement, la recherche d'analgésiques non opioïdes très efficaces du système central

actions avec des effets secondaires minimes et dépourvues d’activité narcotique

présente un intérêt particulier pour la médecine pratique.

La place principale dans le traitement du syndrome douloureux chronique d'origine oncologique est occupée par les analgésiques à action centrale, car ce n'est que dans de rares cas que la douleur n'augmente pas après son apparition et reste à un niveau faible, pouvant être traitée avec des analgésiques non narcotiques.

Chez la grande majorité des patients, l'évolution de la maladie s'accompagne d'une augmentation de la douleur à modérée, sévère ou très sévère, ce qui nécessite l'utilisation séquentielle d'antalgiques d'action centrale à potentiel analgésique croissant.

De vrais opiacés. Le représentant classique des véritables opiacés (agonistes des récepteurs µ opioïdes) est la morphine, que les experts appellent « l’étalon-or ».

Dans la version traditionnelle, selon la recommandation du Comité d'experts de l'OMS sur la gestion de la douleur liée au cancer, lorsque la douleur passe de légère à modérée (2e étape du traitement du syndrome de douleur chronique), on procède à la prescription d'un opiacé faible - la codéine, et pour douleur intense (3ème étape) ils prescrivent la morphine, un puissant opiacé.

La morphine et ses analogues sont de véritables drogues – des dérivés de l'opium.

Le puissant effet analgésique des opiacés est leur principale propriété et avantage, largement utilisé en médecine, y compris dans le traitement des douleurs chroniques cancéreuses. Les opiacés ne sont pas sélectifs dans leur action. En plus de l'analgésie, ils ont de nombreux effets inhibiteurs et excitateurs sur le système nerveux central et les organes périphériques, qui doivent être rencontrés lors de leur utilisation pour traiter la douleur.

Les principaux représentants des analgésiques opiacés de puissance moyenne et élevée sont la codéine et la morphine. L'effet secondaire le plus dangereux de la morphine est la dépression des centres vitaux de la moelle allongée, dont le degré est proportionnel à la dose du médicament. En cas de surdosage, une bradypnée se développe, suivie d'apnée, de bradycardie et d'hypotension. Les spécialistes qui utilisent des préparations de morphine dans des unités de soins palliatifs et des hospices spécialisés estiment qu'avec une dose initiale soigneusement sélectionnée et un équilibre minutieux des doses, l'analgésie souhaitée peut être obtenue sans dépression respiratoire ni autres effets secondaires.

À la maison, où se trouvent la plupart de ces patients, il est impossible d’équilibrer soigneusement les doses de médicaments et le risque d’une surdose relative d’opiacés est très probable.

On sait que la douleur est un antagoniste de l'effet dépressif central des opiacés et, tant qu'elle persiste, le patient ne risque pas de dépression respiratoire, de circulation et d'activité mentale, mais d'une analgésie complète, d'une dépression médicamenteuse de l'activité mentale. le système nerveux central peut se manifester par une somnolence et une dépression respiratoire qui, avec l'introduction de doses répétées, peuvent atteindre des niveaux dangereux et entraîner une hypoxie croissante et la mort du patient « dans son sommeil ».

Parmi les effets secondaires centraux activateurs de la morphine, l’activation du centre du vomissement revêt une importance clinique. Les nausées et les vomissements apparaissent souvent lorsque les patients reçoivent initialement des opiacés, il est donc d'usage de prescrire des médicaments antiémétiques à titre prophylactique : métoclopramide et, si nécessaire, halopéridol, qui peuvent être arrêtés après 1 à 2 semaines à mesure que se développe une tolérance à l'effet émétique du médicament. La morphine a également un certain nombre d’effets stimulants et inhibiteurs sur les organes périphériques. La place principale appartient aux troubles spastiques de la motilité des organes musculaires lisses creux, qui se traduisent par une constipation spastique, une rétention urinaire et une dyskinésie biliaire. Avec la plus grande régularité, une constipation est observée lors du soulagement de la douleur par la morphine, nécessitant la prescription obligatoire de laxatifs. Pour prévenir et éliminer les troubles spastiques de la miction et de l'excrétion biliaire, des antispasmodiques sont utilisés et, dans certains cas, un cathétérisme de la vessie est nécessaire.

Par conséquent, le traitement par la morphine et ses analogues nécessite l'utilisation simultanée d'agents correcteurs supplémentaires (laxatifs, antiémétiques, antispasmodiques).

Les propriétés spécifiques des opiacés sont la tolérance, ainsi que la dépendance physique et mentale (addiction).

La tolérance (dépendance) se développe avec un traitement au long cours par la morphine ou ses analogues et concerne ses effets centraux (principalement inhibiteurs), principalement analgésiques, qui se manifestent par une diminution de la qualité et de la durée de l'analgésie et nécessitent une augmentation progressive de la dose initialement prescrite. dose analgésique efficace.

Chez les patients cancéreux présentant un syndrome de douleur chronique, la nécessité d'augmenter la dose initialement efficace de morphine apparaît après 2-3 semaines. Avec un traitement à long terme par la morphine, sa dose peut augmenter des dizaines de fois par rapport à la dose initiale et atteindre 1 à 2 g par jour. Dans ce cas, il est nécessaire de différencier la raison de l'augmentation de la dose analgésique : tolérance ou augmentation de la douleur due à la progression du processus tumoral. La tolérance à la morphine se développe quelle que soit la voie d'administration. Une tolérance se développe également aux effets sédatifs et émétiques de la morphine, qui diminuent après 1 à 2 semaines de traitement, mais avec une augmentation de la dose analgésique, ils peuvent à nouveau augmenter. Le plus stable, non soumis à tolérance, est l'effet spastique des opiacés sur les muscles lisses du tractus gastro-intestinal, entraînant des troubles persistants du péristaltisme et une constipation persistante. Ainsi, la tolérance aux opiacés se manifeste de manière sélective en fonction des différentes propriétés des drogues.

La tolérance doit être considérée comme l’une des manifestations de la dépendance physique de l’organisme à l’action des opiacés, et la gravité de ces phénomènes ne dépend pas tant de la dose du médicament correspondant que de la durée de son utilisation.

La dépendance physique aux opiacés se caractérise par le développement d'un complexe de troubles physiques à l'arrêt de l'administration du médicament - ce qu'on appelle le syndrome de sevrage. Les signes les plus pathognomoniques du syndrome de sevrage à la morphine sont la « chair de poule », les frissons, l’hypersalivation, les nausées (vomissements), les douleurs musculaires et les crampes abdominales.

Il est presque impossible de détecter les caractéristiques de la dépendance dans le contexte de l'utilisation régulière de doses du médicament qui maintiennent l'analgésie. Il faut supposer qu'une dépendance aux opiacés (au moins physique) se développe inévitablement - c'est la nature des drogues, en particulier lors de la prise de fortes doses pendant plus de 2 à 4 semaines.

En cas d'élimination du syndrome douloureux chronique après un traitement antitumoral (radiothérapie ou chimiothérapie), celui-ci ne peut pas être annulé immédiatement, mais la dose doit être réduite progressivement pour éviter le syndrome de sevrage. Il convient également d'être prudent s'il est nécessaire de remplacer un opiacé par un autre médicament opioïde, compte tenu des propriétés antagonistes de certains d'entre eux, qui seront évoquées plus en détail ci-dessous.

La dépendance mentale, ou addiction, est un état du corps caractérisé par un besoin pathologique de prendre un opiacé pour éviter les troubles mentaux et l'inconfort qui surviennent lors de l'arrêt de la substance à l'origine de l'addiction. La dépendance mentale peut se développer parallèlement à la dépendance physique, ou l'un de ces types de dépendance se manifeste de manière prédominante. La source du développement de la dépendance mentale est l’effet émotionnellement positif (euphorique) de la drogue, qui a été étudié de manière particulièrement détaillée en relation avec la morphine. Certains auteurs considèrent l'effet euphorisant de la morphine comme un avantage dans le traitement du syndrome douloureux chronique chez les patients incurables. Cependant, l'euphorie opiacée ne se produit pratiquement pas chez ces patients. Un état plus courant est la sédation et la somnolence.

Il convient de souligner que la possibilité de développer une dépendance à un médicament ne peut être un motif pour refuser de le prescrire à un patient incurable si cela est nécessaire pour soulager ses souffrances.

Un problème éthique et psychologique distinct est posé par les situations dans lesquelles même des patients condamnés souffrant d'un syndrome de douleur chronique sévère ont peur de devenir dépendants d'un médicament et ne l'acceptent pas psychologiquement.

Dans de tels cas, vous pouvez choisir de prescrire un opioïde fort présentant le moins de potentiel de dépendance (par exemple, la buprénorphine) et, si nécessaire, de prescrire de la morphine, de trouver des arguments convaincants individuels pour chaque patient particulier. Comme le montre la pratique, ces patients se retrouvent principalement parmi les personnes très intelligentes.

Ainsi, lors de l’utilisation d’opiacés, l’ensemble de leurs effets pharmacologiques doit être pris en compte.

Tableau : opiacés de puissance moyenne et élevée.

L’analyse des données de la littérature et notre propre expérience dans l’utilisation de divers médicaments à base de morphine indiquent la nécessité de respecter certaines tactiques de prescription de médicaments à base de morphine afin de faciliter le choix de la dose optimale, de mieux évaluer la qualité de l’analgésie et les effets indésirables du patient à la morphine. Le traitement commence par l'utilisation de préparations de chlorhydrate de morphine, dont l'effet est bien connu, plus contrôlable et plus facilement prévisible. Après cela, ils passent au sulfate de morphine à libération prolongée.

Le sulfate de morphine à libération prolongée (MCT-continue) est disponible en comprimés de 10, 30, 60, 100, 200 mg pour faciliter le dosage. L'effet de la dose analgésique du MCT continu est 2 à 3 fois plus long que celui du chlorhydrate de morphine (10 à 12 heures contre 4).

Parallèlement aux comprimés MCT-Continus, une forme posologique de morphine à libération prolongée, plus avantageuse sur le plan pharmacocinétique, a également été développée - des gélules contenant des microgranules analgésiques dans une coque polymère (par exemple, les médicaments capanol, skenan).

Dans de rares cas, lorsqu'il est impossible de prendre des médicaments par voie orale (dysphagie, stomatite, pharyngite, occlusion intestinale partielle), il existe des indications pour un traitement parentéral avec du chlorhydrate de morphine ou d'autres médicaments analogues à la morphine. Le médicament est administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse par perfusion lente, y compris de manière contrôlée par le patient à l'aide d'un distributeur. Le rapport des doses de morphine pour le traitement oral et parentéral est généralement de 2 à 3 : 1. Dans la pratique domestique, en plus de la morphine, on utilise souvent du promedol ou de l'omnopon (un complexe d'alcaloïdes de l'opium), dont le potentiel analgésique est inférieur à celui de la morphine (respectivement 1/6 et 1/2).

Un certain nombre d'auteurs étrangers estiment qu'il est préférable de commencer le traitement par l'administration orale d'une solution de chlorhydrate de morphine. Cette solution est préparée à raison de 1 200 mg de chlorhydrate de morphine pour 240 ml d'eau distillée (1 ml de solution contient 5 mg de morphine) et est prescrite à la dose initiale de 2 à 4 ml (10 à 20 mg) tous les 4 heures La durée de conservation d’une telle solution est de 28 jours. La dose est progressivement augmentée par étapes en cas d'analgésie insuffisante ou réduite en cas d'effets secondaires graves. La dose unique initiale de chlorhydrate de morphine est généralement de 30 à 50 mg et est administrée toutes les heures 4. Lorsque l'effet optimal du chlorhydrate de morphine est atteint, vous pouvez passer au traitement par comprimés - retardateur de sulfate de morphine. La dose quotidienne de ce dernier reste la même et les intervalles entre les administrations augmentent de 2 à 3 fois. Par exemple, à une dose de chlorhydrate de morphine de 40 mg toutes les 4 heures, MCT-continu est prescrit à 120 mg toutes les 12 heures. À mesure que la durée du traitement augmente et que la tolérance à la morphine se développe, sa dose augmente et peut dépasser 2 g par jour. . Il existe également des références à des doses nettement plus élevées – plus de 7 g par jour. Dans un certain nombre d'observations, la dose quotidienne de MCT-Continus a été presque multipliée par 2 après seulement 2 semaines de traitement, tandis que la durée d'action de chaque dose a également été réduite d'environ la moitié.

L’utilisation de la morphine en monothérapie à doses massives ne peut être considérée comme acceptable au niveau actuel des connaissances. La volonté de parvenir à tout prix à soulager la douleur en augmentant la dose de morphine est injustifiée, car elle ne donne pas l’effet recherché. Dans de tels cas, une association de morphine avec des analgésiques spéciaux non opioïdes est nécessaire, qui sont souvent plus efficaces que les opiacés eux-mêmes (inhibiteurs calciques, agonistes des récepteurs ag-adrénergiques, antagonistes des acides aminés excitateurs, etc.).

Afin de soulager la dépendance aux opioïdes, un schéma thérapeutique particulier est prescrit avec l'utilisation séquentielle d'une perfusion intraveineuse d'AINS aspizole (3 g/jour) et de l'antikininogène Trasylol (500 000 UI/jour) pendant 2 jours, puis une administration orale de vérapamil, sirdalud, l'amitriptyline aux doses thérapeutiques permet dès la première semaine de réduire la dose d'opiacés de moitié, et après 2 semaines de la réduire au minimum puis de l'arrêter complètement.

Il est à noter qu'en cas de syndrome douloureux chronique intense somatique et viscéral d'origine oncologique, une pharmacothérapie combinée est également presque toujours nécessaire, incluant, en plus des opioïdes, certains agents adjuvants selon les indications.

CHAPITRE 8 ANALGÉSIQUES (ANALGÉSIQUES)

CHAPITRE 8 ANALGÉSIQUES (ANALGÉSIQUES)

La cause de la douleur aiguë et chronique peut être à la fois organique et psychogène. La douleur survient lorsqu'elle a des effets néfastes sur la peau, les muqueuses, les ligaments, les muscles, les articulations et les organes internes. La douleur est souvent causée par un dysfonctionnement du système nerveux lui-même. Il s'agit de douleurs dites neuropathiques associées à des lésions directes des nerfs périphériques ou des tissus cérébraux, à une ischémie, une infection, une croissance tumorale, etc.

Compte tenu de la très forte prévalence de processus pathologiques accompagnés de douleur 1, qui peuvent persister pendant des mois et des années, l'importance des analgésiques ne peut guère être surestimée. L’élimination ou le soulagement de la douleur grâce aux analgésiques améliore la condition physique et mentale du patient, ce qui a un effet bénéfique sur sa vie professionnelle et sociale.

Les sensations douloureuses sont perçues par des récepteurs spéciaux, appelés « nocicepteurs » 2. Ils sont situés aux extrémités des fibres afférentes arborescentes situées dans la peau, les muscles, les capsules articulaires, le périoste, les organes internes, etc. Les stimuli nocifs (nociceptifs) peuvent être des influences mécaniques, thermiques et chimiques. La cause de la douleur est souvent un processus pathologique (par exemple une inflammation). On connaît des substances endogènes qui, agissant sur les nocicepteurs, peuvent provoquer des douleurs (bradykinine, histamine, sérotonine, ions potassium, etc.). Les prostaglandines (par exemple E 2) augmentent la sensibilité des nocicepteurs à la stimulation chimique (et thermique).

Les impulsions provoquées par une stimulation douloureuse se propagent le long des fibres C et A δ et pénètrent dans les cornes dorsales de la moelle épinière (Fig. 8.1). C'est ici que se produit le premier passage des fibres afférentes aux interneurones. À partir de là, l’excitation se propage selon plusieurs chemins. L’un d’eux concerne les voies afférentes ascendantes. Ils conduisent l'excitation aux sections sus-jacentes - la formation réticulaire, le thalamus, l'hypothalamus, les noyaux gris centraux, le système limbique et le cortex cérébral. L'interaction combinée de ces structures conduit à la perception et à l'évaluation de la douleur avec des réactions comportementales et autonomes ultérieures. La deuxième voie est la transmission d'impulsions aux motoneurones de la moelle épinière, qui se manifeste par un réflexe moteur. La troisième voie est réalisée en raison de l'excitation des neurones dans les cornes latérales, ce qui entraîne l'activation de l'innervation adrénergique (sympathique).

Le fonctionnement des neurones des cornes dorsales de la moelle épinière est régulé par le système antinociceptif supraspinal. Cette dernière est représentée par un complexe de structures 3 qui ont un effet inhibiteur descendant sur la transmission des stimuli douloureux des fibres afférentes primaires aux interneurones. Par exemple, il a été démontré que la stimulation électrique de la substance grise périaqueducale ou du noyau réticulaire des cellules paragiantes ou la microinjection dans

1 La douleur chronique touche 8 à 30 % de la population adulte.

2 De lat. nocéo- J'endommage.

3 Ceux-ci incluent les noyaux du mésencéphale (matière grise périaqueducale - gris périaqueducal), moelle oblongate (gros noyau du raphé - noyau raphé grand; grandes cellules, cellules géantes, cellules paragiantes et noyaux réticulaires latéraux - noyaux réticulaires magnocellulaires, gigantocellulaires et latéraux ; tache bleue - lieu coeruleus) et etc.

Riz. 8.1.Voies de la douleur. NR - irritation nociceptive ; Sérot. - les fibres sérotoninergiques ; Noradr. - les fibres noradrénergiques ; Enk. - les fibres enképhalinergiques ; moins - effet de freinage."1 - la matière grise périaqueducale ;2 - gros noyau de suture ;3 - tache bleue ; 4 - noyau réticulaire à grandes cellules ;5 - noyau réticulaire des cellules géantes ;6 - le noyau des cellules paragiantes.

Ces enképhalines entraînent une diminution de la sensibilité à la douleur. L'inhibition descendante est réalisée grâce aux neurones sérotoninergiques, noradrénergiques et, évidemment, peptidergiques (enképhalinergiques, etc.).

La présence d’un nombre important de peptides endogènes différents, y compris ceux ayant une activité analgésique, doit également être prise en compte. (enképhalines, β-endorphines, dynorphines, endomorphines), ainsi que des propriétés algésiques 1 (par exemple, substance P). Ces dernières provoquent ou intensifient la douleur. De plus, un peptide endogène appelé nociceptine. Il interagit spécifiquement avec des récepteurs particuliers différents des récepteurs opioïdes 2 et participe à la régulation de la nociception (réduit le seuil de sensibilité à la douleur). Un autre peptide - nocystatine a un effet antinociceptif. De nombreuses autres substances biologiquement actives se forment également dans le tissu cérébral, qui peuvent jouer le rôle non seulement de médiateurs, mais également de modulateurs de la transmission des stimuli douloureux 3 . Certaines neurohormones agissent également comme ces dernières.

Les peptides à activité analgésique (opioïdes) interagissent avec des récepteurs opioïdes spécifiques, présents dans la plupart des structures impliquées dans la conduction et la perception de la douleur. Plusieurs types de récepteurs opioïdes ont été identifiés, différant par leur sensibilité aux opioïdes endogènes et exogènes.

Certains effets physiologiques sont associés à l'excitation de chaque type de récepteur (tableau 8.1).

Tableau 8.1.Types de récepteurs opioïdes : ligands endogènes, localisation, effets

Les synonymes sont donnés entre parenthèses.

Un certain nombre de sous-types de récepteurs opioïdes ayant une certaine signification fonctionnelle ont également été identifiés. Ainsi, l'analgésie supraspinale est associée aux sous-types μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - et δ 2 -, et l'analgésie spinale - aux sous-types μ 2 -, δ 2 - et k 1 -.

1 Algésie(grec) - une sensation de douleur.

2 ORL1 - récepteur de type opioïde (récepteur opioïde comme la protéine). Il est également désigné récepteur N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ), OP 4 ou NOP.

3 Pour plus d'informations sur les récepteurs vanilloïdes (capsaïcine) et leurs ligands, voir p. 165.

Ainsi, un système antinociceptif neurohumoral complexe fonctionne dans le corps. En cas d'insuffisance (avec effets néfastes trop prononcés ou prolongés), la douleur doit être supprimée à l'aide d'analgésiques.

Analgésiques 1- des médicaments qui, avec un effet résorbant, suppriment sélectivement la sensibilité à la douleur. Ils n’éteignent pas la conscience et ne suppriment pas d’autres types de sensibilité. Sur la base de la pharmacodynamique des médicaments correspondants, ils sont répartis dans les groupes suivants.

JE. Médicaments à action principalement centrale A. Analgésiques opioïdes (narcotiques)

1. Agonistes

2. Agonistes-antagonistes et agonistes partiels

B. Médicaments non opioïdes ayant une activité analgésique

1. Analgésiques non opioïdes (non narcotiques) (dérivés du para-aminophénol)

2. Médicaments de divers groupes pharmacologiques avec une composante d'action analgésique

II. Médicaments à action principalement périphérique

Analgésiques non opioïdes (non narcotiques) (dérivés de l'acide salicylique, de la pyrazolone, etc. ; voir chapitre 24 dans la section « Anti-inflammatoires non stéroïdiens »). Ce chapitre abordera les analgésiques qui agissent principalement sur le système nerveux central.

8.1. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES (NARCOTIQUES) ET LEURS ANTAGONISTES

Les effets pharmacologiques des analgésiques opioïdes et de leurs antagonistes sont dus à l'interaction avec les récepteurs opioïdes, présents à la fois dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques.

Basés sur le principe d'interaction des analgésiques de ce groupe avec les récepteurs opioïdes, ils peuvent être présentés sous la forme des groupes suivants.

Agonistes

Morphine Promedol Fentanyl Sufentanil Agonistes-antagonistes et agonistes partiels Pentazocine Nalbuphine Butorphanol Buprénorphine

De nombreux analgésiques opioïdes appartiennent au premier groupe de substances. Cependant, les agonistes-antagonistes peuvent également être utilisés à ce titre si leurs propriétés agonistes dominent (par exemple la pentazocine), ainsi que les agonistes partiels. Parce que ces analgésiques interagissent avec les récepteurs opioïdes, ils sont appelés opioïdes.

Les analgésiques opioïdes ont un effet dépresseur prononcé sur le système nerveux central. Il a un effet analgésique, hypnotique et antitussif. De plus, la plupart d'entre eux changent d'humeur (l'euphorie se produit) et provoquent une toxicomanie (mentale et physique).

Le groupe des analgésiques opioïdes comprend un certain nombre de médicaments obtenus à la fois à partir de matières végétales et synthétiques.

1 Pour l’origine du terme analgésique, voir le chapitre 5.

Agonistes des récepteurs opioïdes

L'alcaloïde 1 morphine s'est répandu dans la pratique médicale. Il est isolé de l'opium 2, qui est un jus laiteux congelé coulant des incisions des têtes du coquelicot somnifère - Papaversomniférum(Fig. 8.2). L'opium destiné à des fins médicales doit contenir au moins 10 % de morphine. Au total, l'opium contient plus de 20 alcaloïdes.

Selon leur structure chimique, certains alcaloïdes de l'opium appartiennent aux dérivés du phénanthrène, tandis que d'autres appartiennent aux dérivés de l'isoquinoléine.

Les dérivés du phénanthrène (morphine, codéine...) se caractérisent principalement par un effet dépresseur sur le système nerveux central (analgésique, antitussif), et les alcaloïdes de l'isoquinoléine (papaverine...) ont un effet antispasmodique direct sur les muscles lisses.

Dans cette section, parmi les alcaloïdes de l'opium, seule la morphine sera considérée comme un représentant typique des analgésiques opioïdes (narcotiques).

Le principal effet de la morphine est son effet analgésique. La morphine a une sélectivité d'action analgésique assez prononcée. Autres types de sensibilité (tactile, sensibilité thermique, audition, vision)

nie) aux doses thérapeutiques, il ne supprime pas.

Le mécanisme de l’effet analgésique de la morphine n’est pas entièrement compris. Néanmoins, il y a tout lieu de croire qu'il comprend les éléments principaux suivants : 1) inhibition du processus de transmission interneuronale des impulsions douloureuses dans la partie centrale de la voie afférente et 2) perturbations de la perception émotionnelle subjective, de l'évaluation de la douleur et réaction à cela 3 .

Le mécanisme de l'effet analgésique de la morphine est dû à son interaction avec les récepteurs opioïdes (μ > κ ≈ δ), dont elle est un agoniste. La stimulation des récepteurs opioïdes par la morphine se manifeste par l'activation du système antinociceptif endogène et la perturbation de la transmission interneuronale des stimuli douloureux à différents niveaux du système nerveux central. Ainsi, diriger

Riz. 8.2. Somnifères - Papaver somniferum L. (contient des alcaloïdes morphine, codéine, papavérine, etc.).

1 Pour la signification du terme « alcaloïde », voir la section 1.3.

2 Du grec opos- jus. L'opium est obtenu à la main en coupant les têtes de pavot non mûres, puis en récupérant le jus laiteux séché à l'air.

3 Ces dernières années, il a été démontré que les opioïdes ont une composante périphérique de leur action analgésique. Ainsi, il a été démontré que lors d'une expérience dans des conditions d'inflammation, les opioïdes réduisent la sensibilité à la douleur au stress mécanique. De toute évidence, les processus opioïdergiques sont impliqués dans la modulation de la douleur dans les tissus enflammés.

VIRGINIE. SERTURNER (1783-1841). En 1806, il isole l’alcaloïde morphine du coquelicot somnifère. C'était le premier alcaloïde obtenu sous forme purifiée.

effet inhibiteur de la morphine sur les neurones spinaux. Dans ce cas, une perturbation de la transmission interneuronale de l'excitation se produit au niveau des cornes dorsales de la moelle épinière. L'effet de la morphine sur les noyaux supraspinaux, impliqués dans le contrôle descendant de l'activité des neurones des cornes dorsales de la moelle épinière, est également important. L'expérience a montré que l'introduction de morphine dans certains de ces noyaux (par exemple dans la matière grise périaqueducale, dans les cellules paragiantes réticulaires et les noyaux des cellules géantes) provoque une analgésie. L'importance du système descendant est également démontrée par le fait que la destruction du gros noyau du raphé réduit considérablement l'effet analgésique de la morphine. Ainsi, l'effet inhibiteur de la morphine sur la transmission des impulsions douloureuses dans la moelle épinière des fibres afférentes primaires aux interneurones consiste en une augmentation des influences inhibitrices descendantes et un effet inhibiteur direct sur la transmission des interneurones dans la moelle épinière. Ces types d'actions sont localisées à la fois sur les neurones postsynaptiques et au niveau des terminaisons présynaptiques. Dans ce dernier cas, la morphine, en stimulant les récepteurs opioïdes présynaptiques aux terminaisons des afférences primaires, réduit la libération de médiateurs (par exemple le glutamate, substance P) impliqués dans la transmission des stimuli nociceptifs. L'inhibition des neurones postsynaptiques est due à leur hyperpolarisation (due à l'activation des canaux K+ postsynaptiques). La perturbation de la transmission interneuronale dans la moelle épinière par la morphine réduit l'intensité des impulsions entrant dans les voies afférentes ascendantes et réduit également les réactions motrices et autonomes (Fig. 8.3).

Le changement dans la perception de la douleur est apparemment associé non seulement à une diminution du flux d'impulsions douloureuses vers les sections sus-jacentes, mais également à l'effet calmant de la morphine. Cette dernière affecte évidemment l’évaluation de la douleur et sa coloration émotionnelle, importante pour les manifestations motrices et autonomes de la douleur. Le rôle de l’état mental dans l’évaluation de la douleur est très important. Il suffit de constater que l'effet positif du placebo sur certaines douleurs atteint 35 à 40 %.

L'effet calmant de la morphine peut être dû à son effet sur les neurones du cortex cérébral, sur l'activation de la formation réticulaire ascendante du tronc cérébral, ainsi que sur le système limbique et l'hypothalamus. Par exemple, on sait que la morphine inhibe la réaction d'activation du cortex cérébral (supprime la désynchronisation de l'EEG aux stimuli externes), ainsi que la réaction du système limbique et de l'hypothalamus aux impulsions afférentes.

L'une des manifestations typiques de l'effet psychotrope de la morphine est l'état qu'elle provoque euphorie 1, ce qui est une humeur élevée,

1 Du grec UE- Bien, phéro- Je peux le supporter.

Riz. 8.3.Points d'action possibles de la morphine.

L’effet analgésique de la morphine est dû à son effet stimulant sur les récepteurs opioïdes à différents niveaux du système nerveux central.

1 - influence sur les récepteurs présynaptiques des afférents primaires (conduit à une diminution de la libération de médiateurs, par exemple la substance P, le glutamate) ;2 - influence sur les récepteurs postsynaptiques des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière, conduisant à une inhibition de leur activité ;3, 4 - l'activation du système antinociceptif du mésencéphale et de la moelle allongée (matière grise centrale, noyaux du raphé) renforce l'effet inhibiteur descendant sur la conduction des impulsions douloureuses dans les cornes dorsales de la moelle épinière ;5 - inhibition de la transmission interneuronale des impulsions douloureuses au niveau du thalamus ;6 - lors d'une inflammation, une diminution de la sensibilité des terminaisons des nerfs afférents. PAG - matière grise périaqueducale ; LC - lieu coeruleus ; NRM - gros noyau de raphé ; HA - fibres adrénergiques ; Enk. - les fibres enképhalinergiques ; Sérot. - les fibres sérotoninergiques ; moins - effet inhibiteur.

un sentiment de confort mental, une perception positive de l'environnement et des perspectives de vie, quelle que soit la réalité. L'euphorie est particulièrement prononcée lors de l'utilisation répétée de morphine. Cependant, certaines personnes vivent le phénomène inverse : une mauvaise santé, des émotions négatives (dysphorie 1).

A doses thérapeutiques, la morphine provoque la somnolence, et dans des conditions favorables elle favorise le développement du sommeil 2 . Le sommeil induit par la morphine est généralement superficiel et facilement interrompu par des stimuli externes.

L'une des manifestations de l'action centrale de la morphine est une diminution de la température corporelle associée à l'inhibition du centre de thermorégulation situé dans l'hypothalamus. Cependant, une hypothermie nette n'est observée qu'avec l'administration de fortes doses de morphine. Cependant, la morphine peut avoir un effet stimulant sur certains centres de l'hypothalamus. Cela entraîne notamment une augmentation de la libération d'hormone antidiurétique (vasopressine) et une diminution de la diurèse.

La constriction des pupilles (myosis) observée lors de l'administration de morphine (notamment à doses toxiques) a également une origine centrale et est associée à l'excitation des centres du nerf oculomoteur. Cette dernière est apparemment secondaire et résulte de l’effet de la morphine sur les parties sus-jacentes du système nerveux central. Cette hypothèse repose sur le fait que la morphine ne provoque pas de myosis chez les chiens décortiqués.

Une place importante dans la pharmacodynamique de la morphine est occupée par son effet sur le bulbe rachidien, et principalement sur le centre respiratoire. La morphine (à partir de doses thérapeutiques) inhibe le centre respiratoire, réduisant son excitabilité au dioxyde de carbone et ses effets réflexes. Premièrement, il y a une diminution de la fréquence respiratoire, qui est compensée par une augmentation de leur amplitude. Lorsque la dose est augmentée jusqu'à devenir subtoxique, le rythme respiratoire diminue encore plus, l'amplitude des respirations uniques et le volume minute diminuent. Un rythme respiratoire anormal est souvent observé, une respiration périodique est possible (avec des doses toxiques de la substance). En cas d'intoxication à la morphine, la mort survient par paralysie du centre respiratoire.

La morphine inhibe les composants centraux du réflexe de toux et possède une activité antitussive prononcée.

La morphine a généralement un effet déprimant sur le centre du vomissement. Cependant, dans certains cas, cela peut provoquer des nausées et des vomissements. Ceci est associé à l'effet stimulant de la morphine sur les chimiorécepteurs de la zone trigger. (zone de déclenchement), situé au bas du ventricule IV et activant le centre du vomissement (voir Fig. 15.3). La morphine excite le centre nerveux vague, surtout à fortes doses. Une bradycardie survient. Cela n’a pratiquement aucun effet sur le centre vasomoteur. Les réflexes médullaires ne changent généralement pas lorsque la morphine est administrée à des doses thérapeutiques ; à fortes doses, ils sont supprimés.

Ainsi, l'effet de la morphine sur le système nerveux central est très diversifié (tableau 8.2).

La morphine a un effet prononcé sur de nombreux organes musculaires lisses contenant des récepteurs opioïdes. Contrairement aux alcaloïdes de l'opium de la série des isoquinoléines (par exemple la papavérine), la morphine stimule les muscles lisses et augmente leur tonus.

1 Du grec dys- le déni, phéro- Je peux le supporter.

2 La morphine tire son nom de son effet hypnotique (en l'honneur du dieu grec des rêves, Morphée).

Tableau 8.2.Principaux effets de la morphine

Au niveau du tractus gastro-intestinal, on observe une augmentation du tonus des sphincters et des intestins, une diminution de la motilité intestinale, qui favorise le mouvement de son contenu, et une augmentation de la segmentation intestinale. De plus, la sécrétion pancréatique et la sécrétion biliaire diminuent. Tout cela ralentit le mouvement du chyme dans les intestins. Ceci est également facilité par une absorption plus intense de l'eau des intestins et le compactage de son contenu. En conséquence, une constipation (obstipation) se développe.

La morphine peut augmenter considérablement le tonus du sphincter d'Oddi (sphincter de l'ampoule hépatopancréatique) et des voies biliaires, ce qui perturbe le processus d'entrée de la bile dans l'intestin. La sécrétion de suc pancréatique diminue également.

La morphine augmente le tonus et l'activité contractile des uretères. Il tonifie également le sphincter de la vessie, rendant la miction plus difficile.

Sous l'influence de la morphine, le tonus des muscles bronchiques augmente, ce qui peut être dû à la fois à son effet sur les récepteurs opioïdes musculaires et à la libération d'histamine.

La morphine n’a pratiquement aucun effet direct sur les vaisseaux sanguins.

Aux doses thérapeutiques, il ne modifie généralement pas les niveaux de tension artérielle. En augmentant la dose, cela peut provoquer une légère hypotension, attribuée à une légère inhibition du centre vasomoteur et à la libération d'histamine. En raison des effets de la morphine, une hypotension orthostatique peut se développer.

La morphine n'est pas suffisamment bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. De plus, une partie importante de celui-ci est inactivée dans le foie lors des premiers

en le traversant. À cet égard, pour un effet plus rapide et plus prononcé, le médicament est généralement administré par voie parentérale. La durée de l'effet analgésique de la morphine est de 4 à 6 heures. Elle est déterminée par la biotransformation assez rapide de la morphine dans le foie et son élimination de l'organisme 1 . La morphine pénètre mal la barrière hémato-encéphalique (environ 1 % de la dose administrée pénètre dans le tissu cérébral). La morphine sous forme inchangée (10 %) et ses conjugués (90 %) sont excrétés principalement par les reins et en petites quantités (7 à 10 %) par le tractus gastro-intestinal, où ils pénètrent dans la bile.

L'omnopon (pantopon), qui est un mélange de chlorhydrates de 5 alcaloïdes de l'opium des séries phénanthrène (morphine, codéine, thébaïne) et isoquinoléine (papaverine, narcotine), est parfois utilisé comme l'un des substituts de la morphine. La pharmacodynamique de l'omnopon est généralement similaire à celle de la morphine. L’une des différences est qu’Omnopon augmente le tonus des muscles lisses dans une moindre mesure que la morphine.

Outre la morphine, de nombreux médicaments synthétiques et semi-synthétiques sont utilisés dans la pratique médicale. Les structures de certains d’entre eux sont données ci-dessous.

Ces analgésiques comprennent des dérivés de la pipéridine, qui ont un spectre d'action sur les récepteurs similaire à celui de la morphine (μ > κ ≈ δ ; tableau 8.3). L'un des médicaments de cette série largement utilisés dans la pratique est le promedol (chlorhydrate de trimépéridine). En termes d'activité analgésique, elle est 2 à 4 fois inférieure à la morphine 2. La durée d'action est de 3 à 4 heures. Les nausées et les vomissements sont moins fréquents que la morphine. Un peu moins déprime le centre respiratoire.

Le promedol (et l'analgésique mépéridine, dont la structure et l'action sont similaires) subissent une biotransformation dans l'organisme pour former un métabolite N-déméthylé neurotoxique. Ce dernier stimule le système nerveux central (tremblements, contractions musculaires, hyperréflexie, convulsions sont possibles). Le métabolite a une longue demi-vie (t 1/2 = 15-20 heures). Par conséquent, le promedol (et la mépéridine) sont recommandés pour une utilisation à court terme uniquement (jusqu'à 48 heures).

1 Le métabolite morphine-6-glucuronide a été isolé. Il est plus actif que la morphine et agit un peu plus longtemps.

2 Pour obtenir l'effet souhaité, le promedol est utilisé à des doses plus élevées que la morphine.

Tableau 8.3.Effet des opioïdes sur différents types de récepteurs

1 Les données de différents auteurs sur ce groupe d'opioïdes sont contradictoires.

Note. Plus - agonistes ; plus entre parenthèses - agonistes partiels ; moins - les antagonistes.

Le tonus des organes musculaires lisses diminue (uretères, bronches) ou augmente (intestins, voies biliaires), mais son effet spasmogène est inférieur à celui de la morphine. Dans une faible mesure, il améliore l'activité contractile du myomètre. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Un autre représentant des dérivés de la pipéridine, le fentanyl (sentonyl), possède une activité analgésique très élevée. Selon les données expérimentales obtenues par diverses méthodes de recherche, elle est 100 à 400 fois plus active que la morphine 1. Une caractéristique distinctive du fentanyl est la courte durée du soulagement de la douleur qu’il provoque (20 à 30 minutes lorsqu’il est administré par voie intraveineuse). L'effet se développe en 1 à 3 minutes. Le fentanyl provoque une dépression prononcée (jusqu'à l'arrêt respiratoire), mais de courte durée, du centre respiratoire.

Il augmente le tonus des muscles squelettiques, y compris les muscles de la poitrine. Cette dernière altère la ventilation pulmonaire et rend difficile la respiration artificielle ou assistée. Pour réduire le tonus musculaire, des médicaments anti-dépolarisants de type curare sont généralement utilisés. Une bradycardie survient souvent (peut être éliminée avec de l'atropine). Il est métabolisé dans le foie. Cependant, la cessation de l'effet est principalement due à la redistribution du fentanyl dans l'organisme (la concentration de fentanyl dans le système nerveux central diminue en raison d'une augmentation de sa teneur dans les tissus périphériques).

Des analogues encore plus actifs du fentanyl - le citrate de sufentanil et l'alfentanil - ont été synthétisés. Les propriétés pharmacologiques, y compris les effets secondaires, des deux médicaments sont essentiellement similaires à celles du fentanyl. Cependant, lorsqu’ils sont administrés par voie parentérale, leur effet se produit encore plus rapidement que celui du fentanyl. Selon la durée de l'analgésie et la « demi-vie » (t 1 / 2), elles peuvent être disposées dans l'ordre suivant : fentanyl (t 1 / 2 = 3,6 heures) > sufentanil (t 1 / 2 = 2,7 heures) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 heures). L'arrêt de l'effet se produit également plus rapidement avec le sufentanil et l'alfentanil. Contrairement au fentanyl et au sufentanil, l'alfentanil a un effet hypotenseur plus typique.

Il convient de garder à l'esprit que la durée de l'effet du fentanyl et de ses analogues dépend de l'âge du patient (elle est plus longue chez les personnes âgées) et de la fonction hépatique (l'effet augmente considérablement en cas de cirrhose du foie).

Tous les agonistes des récepteurs opioïdes développent une dépendance (y compris la réticulation) et une dépendance aux drogues (mentale et physique).

Les analgésiques opioïdes sont utilisés pour traiter les douleurs persistantes associées à des blessures, à des opérations antérieures, à un infarctus du myocarde, à des tumeurs malignes, etc. Beaucoup de ces médicaments ont une activité antitussive prononcée.

Le fentanyl est principalement utilisé en association avec l'antipsychotique dropéridol (les deux substances font partie du médicament thalamonal ; synonyme - Innovar) pour la neuroleptanalgésie 2.

1 Le fentanyl est prescrit à des doses 100 fois inférieures ou plus à la dose de morphine.

2 Neuroleptanalgésie est un type particulier d’anesthésie générale. Elle est obtenue par l'utilisation combinée d'antipsychotiques (neuroleptiques), par exemple le dropéridol (voir chapitre 11 ; 11.1), et d'un analgésique opioïde actif (groupe fentanyl). Dans ce cas, l'effet antipsychotique (neuroleptique) est combiné à une analgésie prononcée. . La conscience est préservée. Les deux médicaments agissent rapidement et pendant une courte période. Cela facilite l’entrée et la sortie de la neuroleptanalgésie. Si du protoxyde d’azote est ajouté aux médicaments pour la neuroleptanalgésie, cette méthode d’anesthésie générale est appelée neuroleptanesthésie. De plus, l'un des types d'anesthésie générale utilisée lors des opérations chirurgicales est ce qu'on appelle anesthésie équilibrée. Il s'agit de l'utilisation combinée d'un barbiturique à action ultra-courte, d'un analgésique opioïde, d'un relaxant musculaire antidépolarisant et de protoxyde d'azote.

Les analgésiques opioïdes sont largement utilisés en prémédication avant les interventions chirurgicales. La morphine est également administrée pour l'anesthésie locale, car elle renforce l'effet des anesthésiques locaux.

Ces dernières années, le système transdermique de fentanyl a été utilisé avec succès pour traiter la douleur chronique (les patchs de fentanyl sont appliqués par voie sous-cutanée toutes les 72 heures).

Lors de l'utilisation d'analgésiques opioïdes (par exemple, le promedol) pour soulager la douleur pendant le travail, il convient de garder à l'esprit qu'ils pénètrent tous dans la barrière placentaire et provoquent une dépression du centre respiratoire fœtal. Si, malgré les précautions, le nouveau-né souffre d'asphyxie, la naloxone, un antagoniste analgésique opioïde, est injectée dans la veine ombilicale.

Pour les douleurs causées par des spasmes des voies biliaires ou des uretères, ainsi que pour les ulcères peptiques de l'estomac et du duodénum, ​​les coliques intestinales, l'utilisation du promedol et de l'omnopon est plus indiquée, car ils augmentent moins le tonus des muscles lisses que la morphine. Cependant, dans ces cas, il est conseillé d'administrer ces médicaments en association avec des bloqueurs m-anticholinergiques (par exemple l'atropine) ou des antispasmodiques myotropes (comme la papavérine). Parfois, des analgésiques opioïdes sont prescrits en cas de toux sévère, ainsi que d'essoufflement associé à une insuffisance ventriculaire gauche.

Les effets secondaires peuvent inclure des nausées, des vomissements, une bradycardie, une constipation, etc. Les médicaments doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire ou d'insuffisance hépatique. Ils sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 3 ans et chez les personnes âgées (en raison de leur effet inhibiteur sur le centre respiratoire).

Agonistes-antagonistes et agonistes partiels des récepteurs opioïdes

Les agonistes-antagonistes agissent différemment sur différents types de récepteurs opioïdes : certains types de récepteurs stimulent (action agoniste), d'autres bloquent (action antagoniste). Ces médicaments comprennent la pentazocine, le butorphanol et la nalbuphine (voir tableaux 8.3 et 8.4).

Tableau 8.4.Caractéristiques comparatives des analgésiques opioïdes

Note. Le nombre de points positifs indique la gravité de l'effet ; ? - effet insignifiant.

Le premier médicament de ce type introduit dans la pratique médicale fut la pentazocine (Lexir, Fortral). Par rapport aux dérivés du phénanthrène, la structure de la pentazocine est dépourvue d'un des anneaux. Le médicament est un agoniste des récepteurs δ et κ et un antagoniste des récepteurs μ. Il est inférieur à la morphine en termes d'activité analgésique et de durée d'action. La pentazocine a attiré l'attention en raison du fait que son utilisation présente un risque de dépendance médicamenteuse relativement faible (par rapport aux analgésiques opioïdes agonistes) (ne provoque pas d'euphorie ; peut provoquer une dysphorie). Il déprime un peu moins la respiration que la morphine et la constipation est moins susceptible de se développer lorsqu'elle est utilisée. La pentazocine provoque une augmentation de la pression artérielle pulmonaire ; La pression veineuse centrale augmente, ce qui entraîne une augmentation de la précharge du cœur. Augmente la fonction cardiaque. En raison de ces effets hémodynamiques, la pentazocine ne doit pas être utilisée en cas d'infarctus du myocarde. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. La pentazocine est également un antagoniste des analgésiques opioïdes agonistes, mais son effet est faiblement exprimé. L'antagonisme se manifeste notamment par le fait que lorsque la pentazocine est administrée à des personnes dépendantes aux analgésiques agonistes opioïdes, elles développent un syndrome de sevrage.

Les agonistes-antagonistes comprennent également le butorphanol (Moradol, Stadol) et la nalbuphine (Nubain).

Le butorphanol possède des propriétés pharmacologiques similaires à celles de la pentazocine. C'est un agoniste des récepteurs κ et un faible antagoniste des récepteurs μ. Il est 3 à 5 fois plus actif que la morphine. Semblable à la pentazocine, il augmente la pression dans l'artère pulmonaire et augmente le travail du cœur, son utilisation n'est donc pas recommandée en cas d'infarctus du myocarde. La respiration est moins dépressive que la morphine. La toxicomanie est moins fréquemment causée par la morphine. Administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, parfois par voie intranasale (après 3-4 heures).

La nalbuphine est un agoniste des récepteurs κ et un faible antagoniste des récepteurs μ. Son activité est à peu près la même que celle de la morphine. La pharmacocinétique est similaire à celle de la morphine. Cela n’a pratiquement aucun effet sur l’hémodynamique. La pharmacodépendance est rare (avec à peu près la même fréquence que la pentazocine). Administrer par voie parentérale après 3 à 6 heures.

La buprénorphine (Buprenex) est un agoniste partiel des récepteurs μ. Son activité analgésique dépasse la morphine de 20 à 60 fois et agit plus longtemps (se dissocie lentement de sa connexion avec les récepteurs opioïdes). L'effet se développe plus lentement que celui de la morphine. Moins d'effet sur le tractus gastro-intestinal que la morphine. N'augmente pas la pression dans la vésicule biliaire et le canal pancréatique. Dans une moindre mesure, il retarde le mouvement du chyme dans les intestins. Relativement bien absorbé par le tractus gastro-intestinal (voir tableau 8.5). La majeure partie du médicament inchangé est excrétée par les intestins, les métabolites par les reins. Le potentiel narcogénique est relativement faible. Le sevrage est moins sévère qu'avec la morphine.

Administrer par voie parentérale et sublinguale (après 6 heures). Lorsqu'elle est administrée par voie sublinguale, la biodisponibilité est d'environ 50 %.

1 Les différences d'activité analgésique se manifestent par différentes doses de médicaments. Cependant, dans la pratique, l’efficacité analgésique des substances est plus importante lorsqu’elles sont utilisées à des doses thérapeutiques. Il s'avère que cette dernière est pratiquement la même pour tous les analgésiques opioïdes répertoriés dans le tableau. 8.4.

Un surdosage accidentel ou intentionnel d'analgésiques opioïdes entraîne une intoxication aiguë. Cela se manifeste par un étourdissement, une perte de conscience et un coma. La respiration est déprimée. Le volume infime de respiration diminue progressivement. Une respiration irrégulière et périodique apparaît. La peau est pâle, froide, les muqueuses sont cyanosées. L'un des signes diagnostiques d'une intoxication aiguë à la morphine et à des substances similaires est un myosis sévère (cependant, en cas d'hypoxie sévère, les pupilles se dilatent). La circulation sanguine est altérée. La température corporelle diminue. La mort survient par paralysie du centre respiratoire.

Tableau 8.5.Pharmacocinétique de certains analgésiques à action centrale

Remarque : i/n – intranasal, i/v – intraveineuse, i/m – intramusculaire, sous-cutané – sous-cutané, i.n. – oralement

Le traitement de l'intoxication aiguë par des analgésiques opioïdes est le suivant. Tout d'abord, il est nécessaire d'effectuer un lavage gastrique, ainsi que d'introduire des adsorbants et des laxatifs salins. Ceci est particulièrement important en cas d'administration entérale de substances et de leur absorption incomplète.

Lorsqu'un effet toxique se développe, utiliser un produit spécifique antagoniste analgésique opioïde Naloxone (Narcan), qui bloque tous les types de récepteurs opioïdes. La naloxone n’a pas de propriétés agonistes des récepteurs opioïdes. Il inverse non seulement la dépression respiratoire, mais également la plupart des autres effets des analgésiques opioïdes, y compris les agonistes-antagonistes. En cas de surdosage en buprénorphine, la naloxone est beaucoup moins efficace. Lorsqu'il est administré par voie orale, le médicament est absorbé, mais la majeure partie est détruite lors de son passage dans le foie. La naloxone est administrée par voie intraveineuse et intramusculaire. L'action se produit rapidement (après environ 1 minute) et dure jusqu'à 2 à 4 heures.

Un antagoniste à action prolongée (10 heures), le nalméfène, a également été créé pour une administration intraveineuse.

En cas d'intoxication aiguë par des analgésiques opioïdes, la respiration artificielle peut être nécessaire. En raison de la diminution de la température corporelle, ces patients doivent être maintenus au chaud. Si la mort par intoxication par des opioïdes qui sont principalement métabolisés dans l’organisme, comme la morphine, n’est pas

introduit dans les 6 à 12 premières heures, le pronostic est considéré comme favorable, car pendant cette période, la majeure partie du médicament administré est inactivée.

La naltrexone est également un antagoniste analgésique opioïde universel. Elle est environ 2 fois plus active que la naloxone et agit beaucoup plus longtemps (24 à 48 heures). Les effets secondaires peuvent provoquer de l’insomnie, des nausées, des crampes abdominales et des douleurs articulaires. Destiné à un usage entérale uniquement. Il est principalement utilisé dans le traitement de la dépendance aux opioïdes.

Comme déjà indiqué, avec l'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes, une dépendance aux drogues (mentale et physique 1) se développe, ce qui est généralement la cause d'une intoxication chronique par ces médicaments.

L’émergence de la pharmacodépendance s’explique en grande partie par la capacité des analgésiques opioïdes à provoquer l’euphorie. Dans le même temps, les émotions désagréables et la fatigue sont éliminées, la bonne humeur et la confiance en soi apparaissent et la capacité de travail est partiellement restaurée. L'euphorie est généralement remplacée par un sommeil sensible et facilement interrompu.

Avec des doses répétées d'analgésiques opioïdes, une dépendance se développe. C’est pourquoi les toxicomanes ont besoin de doses de plus en plus élevées des substances correspondantes pour atteindre l’euphorie.

L'arrêt brutal de l'administration d'un médicament ayant provoqué une pharmacodépendance entraîne phénomènes de privation (abstinence). La peur, l'anxiété, la mélancolie et l'insomnie apparaissent. L'agitation, l'agressivité et d'autres symptômes sont possibles. De nombreuses fonctions physiologiques sont altérées. Parfois, un effondrement se produit. Dans les cas graves, le sevrage peut être fatal. L'administration d'un analgésique opioïde soulage les symptômes de privation. L'abstinence se produit également si, dans le contexte d'une toxicomanie existante, le patient reçoit de la naloxone (ainsi que de la pentazocine).

Progressivement, les intoxications chroniques augmentent. Les performances mentales et physiques diminuent, ainsi qu'une sensibilité cutanée, une émaciation, une soif, une constipation, une chute de cheveux, etc.

Le traitement de la toxicomanie aux analgésiques opioïdes est une tâche très difficile. Un traitement hospitalier de longue durée est nécessaire. Réduisez progressivement la dose et la fréquence d'administration de l'analgésique opioïde. Les analgésiques opioïdes à action prolongée sont administrés avec une cessation d'effet plus lente (pour plus de détails, voir les manuels et manuels de narcologie et de psychiatrie). Cependant, une guérison radicale n’est observée que dans un pourcentage relativement faible de cas. La plupart des patients connaissent des rechutes. À cet égard, les mesures préventives sont très importantes : un contrôle strict du stockage, de la prescription et de la délivrance des analgésiques opioïdes.

8.2. MÉDICAMENTS NON OPIOÏDES À ACTION CENTRALE À ACTIVITÉ ANALGÉSIQUE

L’intérêt pour les analgésiques non opioïdes est principalement associé à la recherche d’analgésiques efficaces et non addictifs. Cette section identifie 2 groupes de substances. Le premier concerne les médicaments non opioïdes, qui sont principalement utilisés comme analgésiques (produits non narcotiques).

1 La toxicomanie à la morphine est appelée morphinisme.

analgésiques à action centrale). Le deuxième groupe est représenté par une variété de médicaments qui, outre leur effet principal (psychotrope, hypotenseur, antiallergique, etc.), ont également une activité analgésique assez prononcée.

I. Analgésiques à action centrale non opioïdes (non narcotiques) (dérivés du para-aminophénol)

Cette section présentera le dérivé para-aminophénol, le paracétamol, en tant qu'analgésique non opioïde à action centrale.

Le paracétamol (acétaminophène, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1, qui est un métabolite actif de la phénacétine, est largement utilisé dans la pratique médicale.

La phénacétine précédemment utilisée est extrêmement rarement prescrite, car elle provoque un certain nombre d'effets secondaires indésirables et est relativement toxique. Ainsi, avec une utilisation prolongée et surtout avec un surdosage de phénacétine, de petites concentrations de méthémoglobine et de sulfhémoglobine peuvent se former. Un effet négatif de la phénacétine sur les reins a été noté (ce qu'on appelle la «néphrite à la phénacétine» se développe). Les effets toxiques de la phénacétine peuvent inclure l'anémie hémolytique, la jaunisse, les éruptions cutanées, l'hypotension et d'autres effets.

Le paracétamol est un analgésique actif non opioïde (non narcotique). Il se caractérise par des effets analgésiques et antipyrétiques. Il est suggéré que le mécanisme d'action soit associé à son effet inhibiteur sur la cyclooxygénase de type 3 (COX-3) dans le système nerveux central, où la synthèse des prostaglandines diminue. Dans le même temps, dans les tissus périphériques, la synthèse des prostaglandines n'est pratiquement pas altérée, ce qui explique l'absence d'effet anti-inflammatoire du médicament.

Cependant, ce point de vue, malgré son attrait, n’est généralement pas accepté. Les données qui ont servi de base à cette hypothèse ont été obtenues lors d'expériences sur la COX canine. Par conséquent, on ne sait pas si ces résultats sont valables chez l’homme et s’ils ont une signification clinique. Pour une conclusion plus motivée, des recherches plus approfondies et des preuves directes de l'existence chez l'homme d'une enzyme spéciale COX-3, impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines dans le système nerveux central, et la possibilité de son inhibition sélective par le paracétamol, sont nécessaires. Actuellement, la question du mécanisme d’action du paracétamol reste ouverte.

En termes d'efficacité analgésique et antipyrétique, le paracétamol est à peu près équivalent à l'acide acétylsalicylique (aspirine). Rapidement et complètement absorbé par le tube digestif. La concentration maximale dans le plasma sanguin est déterminée après 30 à 60 minutes. t 1 / 2 = 1 à 3 heures. Il se lie dans une faible mesure aux protéines du plasma sanguin. Métabolisé dans le foie. Les conjugués résultants (glucuronides et sulfates) et le paracétamol inchangé sont excrétés par les reins.

Le médicament est utilisé pour les maux de tête, les myalgies, les névralgies, les arthralgies, pour les douleurs postopératoires, pour les douleurs causées par des tumeurs malignes, pour réduire la température en cas de fièvre. C'est bien toléré. Aux doses thérapeutiques, il provoque rarement des effets secondaires. Peau possible

1 Le paracétamol fait partie de nombreuses associations médicamenteuses (Coldrex, Solpadeine, Panadeine, Citramon-P, etc.).

réactions allergiques. Contrairement à l'acide acétylsalicylique, il n'a pas d'effet néfaste sur la muqueuse gastrique et n'affecte pas l'agrégation plaquettaire (puisqu'il n'inhibe pas la COX-1). Le principal inconvénient du paracétamol est sa faible marge thérapeutique. Les doses toxiques ne dépassent les doses thérapeutiques maximales que de 2 à 3 fois. En cas d'intoxication aiguë au paracétamol, de graves lésions du foie et des reins sont possibles. Ils sont associés à l'accumulation d'un métabolite toxique - la N-acétyl-p-benzoquinoneimine (schéma 8.1). Lors de la prise de doses thérapeutiques, ce métabolite est inactivé en raison de la conjugaison avec le glutathion. Aux doses toxiques, l’inactivation complète du métabolite ne se produit pas. La partie restante du métabolite actif interagit avec les cellules et provoque leur mort. Cela conduit à une nécrose des cellules hépatiques et des tubules rénaux (24 à 48 heures après l'empoisonnement). Le traitement de l'intoxication aiguë au paracétamol comprend un lavage gastrique, l'utilisation de charbon actif, ainsi que l'administration d'acétylcystéine (augmente la formation de glutathion dans le foie) et de méthionine (stimule le processus de conjugaison). L'administration d'acétylcystéine et de méthionine est efficace dans les 12 premières heures suivant l'intoxication, jusqu'à ce que des modifications cellulaires irréversibles se produisent.

Les analgésiques sous forme de comprimés sont des analgésiques de diverses classes pharmacologiques qui éliminent ou soulagent la douleur. Ils peuvent être considérés comme les plus populaires auprès des humains, car la douleur accompagne toute maladie.

Les analgésiques populaires sont sur toutes les lèvres. Ils font l’objet d’une large publicité à la télévision et sont présents dans l’armoire à pharmacie de la maison. Chacun d’eux a ses propres caractéristiques et traits communs. Il est important de savoir lesquels choisir dans un cas particulier.

Classification des analgésiques

La plupart « travaillent » au niveau du système nerveux central. C'est l'activation des neurones (dans les structures sous-corticales et le cortex cérébral) qui provoque des sensations douloureuses subjectives chez une personne. Certains se lient à des récepteurs spécifiques directement dans les tissus.

La division en groupes est basée sur le mécanisme d'action. La force de l'effet analgésique et la gravité de l'impact négatif sur le corps en dépendent.

• Narcotique. Ils inhibent les récepteurs cérébraux, non seulement ceux responsables de la formation de la douleur, mais aussi bien d’autres. Ceci explique le grand nombre d'effets indésirables : somnifères et sédatifs, dépression des centres respiratoires et de la toux, augmentation du tonus des muscles intestinaux et vésicaux, troubles mentaux (hallucinations).
• Non stupéfiant. Ils ne dépriment pas le système nerveux central et n'ont pas d'effet psychotrope. L’habituation n’existe pas. Ce sont des médicaments populaires connus de la plupart des gens.
• Mécanisme mixte. Le plus populaire est le Tramadol.
• Périphérique. Empêche la propagation de l'excitation pathologique dans les tissus du corps. De plus, les AINS, les salicylates, les dérivés de la pyrazolone et autres soulagent l'inflammation.

Pour les patients, ce n'est pas le groupe de classification qui est important, mais les spécificités d'utilisation : dans quels cas il est préférable de l'utiliser, quels effets secondaires il a et à qui il est contre-indiqué. Examinons ces problèmes plus en détail.

Liste des analgésiques efficaces

Les marques contenant le même principe actif font souvent l’objet de publicités à la télévision. Dans ce cas, la « promotion » d’une marque n’est pas un signe de son efficacité. Chacun doit être prescrit en tenant compte du mécanisme d'action, des indications et des contre-indications.

Il existe plusieurs analgésiques dans votre armoire à pharmacie. Ils sont pris dans des situations diverses, sans se rendre compte que la plupart d’entre eux sont universels. Listons les comprimés efficaces.

Paracétamol (Efferalgan, Panadol)

C'est un analgésique-antipyrétique. Il réduit efficacement la température. Bloque la formation de prostaglandines, qui augmentent la sensibilité des récepteurs aux médiateurs de la douleur et du centre de thermorégulation de l'hypothalamus.

Prescrit dans les cas suivants : maux de tête, maux de dents, myalgies, règles douloureuses, blessures, hémorroïdes, brûlures. Les effets indésirables surviennent rarement. Disponible sous forme de comprimés et de suspension pour les enfants.

Contre-indiqué pendant l'enfance (jusqu'à 1 mois), la grossesse (troisième trimestre), l'insuffisance rénale, les maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal. Ne se mélange pas avec l'alcool. Il est prescrit en cure courte – pas plus de 5 à 7 jours.

Acide acétylsalicylique (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Prescrit pour l'inflammation des articulations et des muscles. Réduit la température, mais n'est utilisé à cette fin que chez les adultes.

A un effet néfaste sur l'estomac et les intestins (en cas d'utilisation prolongée). Interdit pour l'asthme bronchique, la diathèse hémorragique, les processus érosifs et ulcéreux du tractus gastro-intestinal au stade aigu.

La durée du traitement ne doit pas dépasser sept jours. Les effets secondaires les plus courants sont une lourdeur abdominale, des nausées, des vomissements, des étourdissements et des acouphènes. L'utilisation à long terme doit être discutée avec votre médecin.

L'analgésique le plus connu réduit la température corporelle et l'inflammation. Il est prescrit de la même manière que le paracétamol - après des interventions chirurgicales (sous forme d'injection), pour les coliques néphrétiques et hépatiques, les blessures traumatiques et les contusions.

Forme de libération : comprimés et solution injectable. Inclus dans le mélange lytique (avec la papavérine et la diphenhydramine) - un besoin urgent de réduire la température ou de soulager la douleur.

Contre-indiqué jusqu'à 3 mois, chez les femmes enceintes et allaitantes, en cas de lésions hépatiques et rénales graves. Non compatible avec l'alcool. Les effets indésirables incluent la capacité de réduire la tension artérielle et de provoquer des allergies.

Ibuprofène (MIG, Nurofen)

Un AINS complexe qui bloque plusieurs mécanismes de la réponse inflammatoire. Soulage efficacement les douleurs articulaires, les maux de dos, les maux de tête, les douleurs dentaires, les myalgies, les inconforts dus à la dysménorrhée et à la polyarthrite rhumatoïde.

Il existe des comprimés, des suspensions et des suppositoires rectaux. Utilisé en pédiatrie comme antipyrétique. Il est considéré comme l’un des plus sûrs, sous réserve de doses spécifiques à l’âge.

Les contre-indications sont similaires à celles de l'aspirine, car elle peut provoquer des modifications érosives de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal. Des effets indésirables surviennent en cas de surdosage ou d'utilisation supérieure à 3 jours. Ce sont des symptômes dyspeptiques, une faiblesse, une hypotension.

Amidopyrine (pyramidon)

Appartient au groupe des pyrazolone avec une propriété prononcée d'abaisser la température corporelle. Le soulagement de la douleur s’applique à tous les types de douleurs d’intensité modérée et faible.

Parmi les indications, les névralgies (survenant le long du trajet d'un nerf), les modifications articulaires (arthrite, arthrose), les rhumatismes et les états fébriles chez l'adulte occupent la première place.

Il est rarement prescrit aux enfants en raison d'effets secondaires plus importants : sur l'hématopoïèse, la muqueuse gastro-intestinale. Interdit aux patients souffrant d'asthme bronchique, aux femmes enceintes et allaitantes. Des cas graves d'allergie à l'amidopyrine ont été décrits.

Ortofen (Diclofénac, Voltaren)

Un AINS principalement efficace contre les douleurs articulaires et musculaires. A un effet antipyrétique modéré. Bloque la synthèse des prostaglandines au niveau du cerveau et dans les tissus de divers organes.

Soulage le gonflement des articulations, augmente l'amplitude des mouvements. Réduit le gonflement des tissus pendant l'inflammation. Prescrit en période postopératoire et après des blessures. Il n’est généralement pas utilisé pour réduire la température corporelle.

Contre-indiqué en cas d'asthme bronchique, de problèmes d'estomac et d'intestins, d'insuffisance rénale et hépatique. Non prescrit aux femmes au troisième trimestre de la grossesse ni aux adolescentes de moins de 18 ans.

Un médicament du groupe des antispasmodiques. Bloque les muscles lisses du tractus gastro-intestinal, les vaisseaux sanguins, y compris le cerveau, et les bronches. Utilisé pour les douleurs spastiques (cholécystite, entérocolite, colique néphrétique, angine).

En plus d'être analgésique, il a un effet hypotenseur (abaisse la tension artérielle), soulage les convulsions et a un effet calmant (effet sédatif). En ralentissant la conduction intracardiaque, il soulage une crise de tachycardie.

Contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 mois présentant un bloc cardiaque AV, une insuffisance rénale, un glaucome et des réactions allergiques aux composants du médicament. Disponible sous diverses formes posologiques.

Médicament complexe. Contient des AINS (métamizole sodique, similaire au pyramidon), un antispasmodique (un dérivé de la pipéridine qui reproduit complètement les effets de la papavérine) et un bloqueur M-anticholinergique (bromure de fenpiverinium), qui renforce l'effet antispasmodique.

Les indications sont très similaires à celles de la papavérine : maladies de l'estomac et des intestins (colite spastique, gastrite), des voies biliaires, lithiase urinaire, dysménorrhée, pathologie de la vessie (cystite) et des reins (pyélonéphrite).

Contre-indications : suspicion d'« abdomen aigu » (pathologie chirurgicale nécessitant une intervention chirurgicale en urgence), d'insuffisance rénale et hépatique, de glaucome et autres.

Les analgésiques les plus puissants

Malheureusement, de nombreuses maladies aiguës et chroniques s’accompagnent de douleurs intenses qui rendent la vie du patient insupportable. Dans de tels cas, vous ne pouvez pas vous passer d'analgésiques puissants. La plupart d’entre eux sont utilisés sous contrôle médical strict en milieu hospitalier ou sont prescrits sur ordonnance.

Vous devez prendre les médicaments de la liste suivante avec précaution. La plupart ont des effets secondaires importants et de nombreuses contre-indications. Peut créer une dépendance avec un traitement à long terme.

Vendu en pharmacie uniquement sur ordonnance. Type mixte - narcotique et non narcotique, ce qui le rend efficace contre les douleurs intenses. Il ne crée pas autant de dépendance que les opioïdes purs et ne déprime pas le centre respiratoire.

Populaire en oncologie, traumatologie, chirurgie (en période postopératoire), cardiologie (en cas d'infarctus aigu du myocarde) et lors d'interventions médicales douloureuses. Disponible sous forme de gouttes, solution injectable, suppositoires rectaux.

Non prescrit pour les affections avec dépression du système nerveux (intoxication alcoolique et médicamenteuse), chez les enfants, avec insuffisance rénale et hépatique sévère. Pendant la grossesse, utiliser uniquement pour des raisons de santé.

Désigne les analgésiques narcotiques à action centrale. Il est utilisé pour des affections qui ne peuvent être soulagées à l'aide de médicaments non narcotiques : brûlures, blessures, cancer, infarctus du myocarde et bien d'autres affections.

Disponible sous forme de comprimés et de solution injectable. Vendu en pharmacie uniquement sur ordonnance. C’est un médicament soumis à une déclaration stricte. Habituellement utilisé en milieu hospitalier.

Contre-indiqué en cas de dépression du centre respiratoire ou d'intolérance aux composants individuels. La liste des situations dans lesquelles Promedol doit être utilisé avec prudence est très longue. Des effets indésirables peuvent survenir dans tous les systèmes du corps.

Désigne les analgésiques naturels narcotiques centraux. Il est activement utilisé pour traiter la toux sèche en raison de sa capacité à bloquer le centre de la toux.

Le mécanisme d'action analgésique est la stimulation des récepteurs opiacés dans divers organes, dont le cerveau. De ce fait, la perception émotionnelle des sensations change.

Comparé aux autres médicaments de ce groupe, il déprime moins le centre respiratoire. Il est utilisé pour traiter les migraines et (la douleur survient avec une forte toux douloureuse).

NVPP agissant uniquement comme analgésique. Incapable de réduire la température corporelle et de combattre l’inflammation. Sa force est proche de celle des analgésiques narcotiques, mais n'a pas d'effets secondaires.

Puisqu'il ne provoque pas de dépression du système nerveux central ni de dépendance, il peut être utilisé pendant longtemps pour les douleurs intenses de toute localisation : oncologie, brûlures, maux de dents, traumatismes, névralgies.

Contre-indiqué pour les ulcères gastroduodénaux et l'intolérance aux composants. Non utilisé en pédiatrie ni chez la femme enceinte (pas d'essais cliniques). Les effets indésirables sur l'organisme ne sont pas fréquents : nausées, vomissements, lourdeur d'estomac, somnolence.

Nimésulide (« Nise », « Aponil »)

Les AINS appartiennent à une nouvelle génération, car ils agissent de manière sélective. Il inhibe la synthèse des prostaglandines au site de l'inflammation, mais n'affecte pas les tissus sains. De ce fait, il est plus sûr et offre une gamme d’applications plus large.

Il a des effets anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antiagrégants. Populaire pour les douleurs du système musculo-squelettique (arthrite, arthrose, myalgie, radiculite et autres maladies). Il est également efficace contre les maux de tête et l’algodisménorrhée.

Les contre-indications ne diffèrent pas de celles de ce groupe. Non utilisé pendant la grossesse, pendant l'enfance, en cas d'insuffisance hépatique et rénale, de lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal et d'asthme bronchique.

Les effets pharmacologiques des analgésiques opioïdes et de leurs antagonistes sont dus à l'interaction avec les récepteurs opioïdes, présents à la fois dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques.

Les analgésiques opioïdes dépriment le système nerveux central, ce qui se manifeste par des effets analgésiques, hypnotiques et antitussifs. De plus, la plupart de ces médicaments modifient l'humeur (une euphorie se produit) et provoquent une toxicomanie (mentale et physique).

Les analgésiques opioïdes comprennent un certain nombre de médicaments obtenus à la fois à partir de matières végétales et synthétiques.

La morphine scaloïde s'est répandue dans la pratique médicale. Il est isolé de l’opium 6 – le jus laiteux du pavot somnifère. L'opium contient plus de 20 alcaloïdes.

Dans cette section, parmi les alcaloïdes de l'opium, seule la morphine (Morphini hydrochloridum) est considérée comme un représentant typique des analgésiques opioïdes.

La principale propriété de la morphine est son effet analgésique. La morphine a une sélectivité d'action analgésique assez prononcée. Il ne supprime pas les autres types de sensibilité (tactile, sensibilité thermique, audition, vision) aux doses thérapeutiques.

Le mécanisme de l'effet analgésique de la morphine consiste en l'inhibition de la transmission interneuronale des impulsions douloureuses dans la partie centrale de la voie afférente et en la perturbation de la perception émotionnelle subjective, de l'évaluation de la douleur et de sa réaction 7 .

L'effet analgésique de la morphine est dû à son interaction avec les récepteurs opioïdes. Cela se manifeste par l'activation du système antinociceptif neuronal et la perturbation de la transmission interneuronale des stimuli douloureux à différents niveaux du système nerveux central.

"" Du grec. opos- jus.

7 Ces dernières années, des données ont émergé sur la composante périphérique de l’action analgésique des opioïdes. Ainsi, dans une expérience menée dans des conditions d’inflammation, les opioïdes ont réduit la sensibilité à la douleur sous influence mécanique. Apparemment, des processus opioïdergiques sont impliqués dans la modulation de la douleur dans les tissus enflammés.

Le changement dans la perception de la douleur est apparemment associé non seulement à une diminution du flux d'impulsions douloureuses dans les sections sus-jacentes, mais également à l'effet calmant de la morphine. Cette dernière affecte évidemment l’évaluation de la douleur et sa coloration émotionnelle, importante pour les manifestations motrices et autonomes de la douleur. Le rôle de l’état mental dans l’évaluation de la douleur est très important.

L'une des manifestations typiques de l'effet psychotrope de la morphine est l'état qu'elle provoque euphorie. L'euphorie se manifeste par une augmentation de l'humeur, un sentiment de confort mental, une perception positive de l'environnement et des perspectives de vie, quelle que soit la réalité. L'euphorie est particulièrement prononcée lors de l'utilisation répétée de morphine. Cependant, certaines personnes vivent le phénomène inverse : une mauvaise santé, des émotions négatives (dysphorie ?).

A doses thérapeutiques, la morphine provoque la somnolence, et dans des conditions favorables favorise le développement du sommeil 10.

L'une des manifestations de l'action centrale de la morphine est une diminution de la température corporelle associée à l'inhibition du centre de régulation thermique situé dans l'hypothalamus.

La constriction des pupilles (myosis) observée lors de l'administration de morphine (notamment à doses toxiques) a également une origine centrale et est associée à l'excitation des centres du nerf oculomoteur.

Une place importante dans la pharmacodiamique de la morphine est occupée par son effet sur le bulbe rachidien et, en premier lieu, sur le centre respiratoire. La morphine déprime le centre respiratoire, réduisant sa sensibilité au dioxyde de carbone et ses effets réflexes. En cas d'intoxication à la morphine, la mort survient par paralysie du centre respiratoire.

La morphine inhibe les composants centraux du réflexe de toux et possède une activité antitussive prononcée.

En règle générale, la morphine inhibe le centre du vomissement. Cependant, dans certains cas, cela peut provoquer des nausées et des vomissements. Ceci est associé à l'effet stimulant de la morphine sur les chimiorécepteurs de la zone trigger, située au bas du quatrième ventricule et activant le centre du vomissement.

"Du grec. à elle- Bien, phéro- Je peux le supporter.

9 Du grec. dys- le déni, phéro- Je peux le supporter.

dixMorphine tire son nom de son effet hypnotique (en l'honneur de son fils
Dieu grec du sommeil et des rêves (Morphée).

Partie 3 Pharmacologie privée Chapitre 7

La morphine, surtout à fortes doses, stimule le centre nerveux vague. Une bradycardie survient. La morphine n'a pratiquement aucun effet sur le centre vasomoteur.

La morphine a un effet prononcé sur de nombreux organes musculaires lisses contenant des récepteurs opioïdes (stimule les muscles lisses et augmente leur tonus).

Sous l'influence de la morphine, on observe une augmentation du tonus des sphincters et des intestins, une diminution de la motilité intestinale, de la manière dont son contenu se déplace, une augmentation de la segmentation intestinale. De plus, la sécrétion du pancréas et la sécrétion de la bile diminue. Tout cela ralentit le mouvement du chyme à travers les intestins. Ceci est également facilité par une absorption plus intense de l'eau des intestins et le compactage de son contenu, ce qui entraîne une constipation (obstipation).

La morphine peut augmenter considérablement le tonus du sphincter d'Oddi (sphincter de l'ampoule hépatopancréatique) et des voies biliaires, ce qui interfère avec l'écoulement de la bile dans les intestins. La sécrétion de suc pancréatique diminue également.

Il augmente également le tonus et l'activité contractile des uretères, tonifie le sphincter de la vessie, rendant la miction difficile.

Sous l'influence de la morphine, le tonus des muscles bronchiques augmente.

La morphine n'est pas suffisamment bien absorbée dans le tractus gastro-intestinal. De plus, une partie importante de celui-ci est inactivée dans le foie lors de son premier passage dans celui-ci. À cet égard, pour un effet plus rapide et plus prononcé, la morphine est généralement administrée par voie parentérale. La durée de l'effet analgésique de la morphine est de 4 à 6 heures. La morphine pénètre mal la barrière hémato-encéphalique (environ 1 % de la dose administrée pénètre dans le tissu cérébral).

Outre la morphine, de nombreux médicaments synthétiques et semi-synthétiques, notamment les dérivés de la pipéridine, sont utilisés dans la pratique médicale. L'un des médicaments de cette série largement utilisés dans la pratique est le promedol (Promedolum). En termes d'activité analgésique, elle est 2 à 4 fois inférieure à la morphine. La durée d'action du promedol est de 3 à 4 heures et il est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal.

La drogue synthétique fentanyl (Phentanylum) a une activité analgésique très élevée. Le fentanyl provoque

Pour obtenir cet effet, le promedol est utilisé à des doses plus élevées que la morphine.

Pharmacologie avec formulation générale

anesthésie à court terme (20-30 minutes), provoque une dépression prononcée (jusqu'à un arrêt respiratoire), mais de courte durée, du centre respiratoire.

Tous les agonistes des récepteurs opioïdes développent une tolérance (y compris une dépendance croisée) et une dépendance aux drogues (mentale et physique).

Les analgésiques opioïdes sont utilisés pour les douleurs persistantes associées à un traumatisme, à des opérations antérieures, à un infarctus du myocarde, à des tumeurs malignes, etc. Ces médicaments ont une activité antitussive prononcée.

Le fentanyl est principalement utilisé en association avec l'antipsychotique dropéridol (tous deux contenus dans le médicament Thalamonalum) pour la neuroleptanalgésie 12 .

Le médicament buprénorphine (Buprenorphinum) a une activité analgésique 20 à 30 fois supérieure à celle de la morphine et a un effet plus durable. L'effet se développe plus lentement que celui de la morphine. Relativement bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Le potentiel narcogénique est relativement faible. Le sevrage est moins sévère qu'avec la morphine. Administré par voie parentérale et sublinguale.

Un certain nombre d'analgésiques agissent différemment sur différents types de récepteurs opioïdes : certains stimulent (action agoniste), d'autres bloquent (action antagoniste).

Ces médicaments comprennent le butorphanol. Il est 3 à 5 fois plus actif que la morphine. La respiration déprime moins et provoque moins fréquemment une dépendance aux drogues que la morphine. Administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, parfois par voie intranasale.

Un surdosage accidentel ou intentionnel d'analgésiques opioïdes entraîne une intoxication aiguë avec étourdissement, perte de conscience et coma. La respiration est déprimée. Le volume infime de respiration diminue progressivement. Une respiration irrégulière et périodique apparaît. Peau

12 Neuroleptapalgessh- un type particulier d'anesthésie générale. Elle est obtenue en combinant des antipsychotiques (neuroleptiques), tels que le dropéridol (voir chapitre 10 ; 10.1), avec un analgésique opioïde actif (généralement le fentanyl). Dans ce cas, l'effet antipsychotique (neuroleptique) est associé à une analgésie prononcée. La conscience est préservée. Les deux médicaments agissent rapidement et pendant une courte période, ce qui facilite l’administration de l’analgésie de la neuroléite.

1 lalib 3 Pharmacologie privée Chapitre 7

pâles, froides, les muqueuses sont cyanosées. L'un des signes diagnostiques d'une intoxication aiguë à la morphine et à des substances similaires est un myosis sévère (mais en cas d'hypoxie sévère, les pupilles se dilatent). La circulation sanguine est altérée. La température corporelle diminue. La mort survient par paralysie du centre respiratoire.

En cas d'intoxication aiguë par des analgésiques onioïdes, il faut d'abord procéder à un lavage gastrique, ainsi qu'administrer des adsorbants et des laxatifs salins. Ceci est important en cas d'administration littérale de substances et de leur absorption incomplète.

Lorsque des effets toxiques se développent, un antagoniste spécifique des analgésiques opioïdes est utilisé - la maloxone (Naloxoni hydrochloridum), qui bloque tous les types de récepteurs opioïdes. La naloxone inverse non seulement la dépression respiratoire, mais également la plupart des autres effets des analgésiques opioïdes. La naloxone est administrée par voie intraveineuse et intramusculaire. L'action se produit rapidement (après environ 1 minute) et dure jusqu'à 2 à 4 heures.

Un antagoniste des analgésiques opioïdes, le nalméfène, a été obtenu (action prolongée (-10 heures). Il est administré par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication aiguë par des analgésiques onioïdes, une ventilation artificielle peut être nécessaire. En raison de la diminution de la température corporelle, les patients doivent rester au chaud.

Comme déjà indiqué, avec l'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes, une dépendance aux drogues (mentale et physique 13) se développe, qui devient généralement la cause d'une intoxication chronique par ces médicaments.

L’émergence de la pharmacodépendance s’explique en grande partie par la capacité des analgésiques opioïdes à provoquer l’euphorie. Dans le même temps, les émotions désagréables et la fatigue sont éliminées, la bonne humeur et la confiance en soi apparaissent et la capacité de travail est partiellement restaurée. Euphorie habituellement (se transforme en un sommeil superficiel et facilement interrompu.

Avec des doses répétées d'analgésiques opioïdes, une dépendance se développe, des doses plus élevées sont donc nécessaires pour atteindre l'euphorie.

L'arrêt brutal de l'administration du médicament à l'origine de la toxicomanie entraîne des symptômes de privation (sevrage).

1 « La pharmacodépendance à la morphine est appelée morphinisme.

Pharmacologie avec formulation générale

tion). La peur, l'anxiété, la mélancolie et l'insomnie apparaissent. L'agitation, l'agressivité et d'autres symptômes sont possibles. De nombreuses fonctions physiologiques sont altérées. Parfois, un effondrement se produit. Dans les cas graves, le retrait peut entraîner la mort. L'administration d'un analgésique opioïde soulage les symptômes de privation. Le sevrage se produit également lorsque la naloxone est administrée à un patient toxicomane.

Avec l'utilisation systématique d'analgésiques opioïdes, les intoxications chroniques augmentent progressivement. Les performances mentales et physiques diminuent, ainsi qu'une sensibilité cutanée, une émaciation, une soif, une constipation, une chute de cheveux, etc.

Traiter la dépendance aux analgésiques opioïdes est une tâche très difficile. À cet égard, les mesures préventives sont très importantes : un contrôle strict du stockage, de la prescription et de la délivrance des analgésiques opioïdes.