Pharmacologie clinique des médicaments antimicrobiens

Plus de 50 % des maladies sont de nature infectieuse, c'est-à-dire causées par des micro-organismes pathogènes. Des agents antimicrobiens sont utilisés pour traiter ces maladies. Les antimicrobiens représentent 20 % de tous les médicaments.

Les médicaments antimicrobiens comprennent les antibiotiques et les drogues de synthèse (sulfamides, quinolones, etc.). Parmi ces médicaments, les antibiotiques occupent la place la plus importante.

Classification

1. Antibiotiques

2. Agents antimicrobiens synthétiques

1. Sulfonamides

2. Quinolones et fluoroquinolones

3. Nitrofuranes

4. Nitroimidazoles

3. Agents antifongiques

4. Agents antiviraux

5. Médicaments antituberculeux

Les antibiotiques sont des substances d'origine biologique (c'est-à-dire des déchets de micro-organismes et d'organismes végétaux et animaux plus hautement organisés) synthétisées principalement par des micro-organismes et ayant un effet nocif sélectif sur les micro-organismes qui y sont sensibles. Les dérivés semi-synthétiques d'antibiotiques (produits de modification de molécules naturelles) et d'agents antibactériens de synthèse sont également utilisés comme médicaments.

« Les fluorochirollones sont souvent appelées antibiotiques, mais ce sont de facto des composés synthétiques » Strachunsky.

Principes de la thérapie antimicrobienne

1. Les antibiotiques sont des médicaments étiotropes à action spécifique qui doivent être prescrits en fonction de la sensibilité de l'agent pathogène à ceux-ci.

Le traitement d'une maladie infectieuse doit commencer par l'identification et l'identification de l'agent pathogène et la détermination de la sensibilité de la microflore pathogène identifiée à un médicament antimicrobien, c'est-à-dire Avant de commencer un traitement antimicrobien, il est nécessaire de collecter correctement le matériel infectieux (frottis, sécrétions, etc.) pour examen bactériologique et de l'envoyer dans la cuve. un laboratoire où est déterminé l'agent pathogène (en cas d'infection mixte du pathogène principal) et sa sensibilité à l'antibiotique. Ce n'est que sur cette base que le choix optimal du médicament peut être fait. Cependant, le résultat sera prêt au bout de 4 à 5 jours ; il n'est souvent pas possible de semer et d'identifier la plante.

2. Traitement précoce jusqu'à ce que la quantité d'agent pathogène dans le corps

relativement faible, et l'immunité et

d'autres fonctions du corps. Mais le réservoir de données. recherche pas encore

prêt, la prescription d'un antibiotique doit donc être effectuée selon

flore supposée, sur la base des informations suivantes :

1. Données microscopiques d’un frottis coloré au Gram

2. Tableau clinique. On sait que les micro-organismes ont une certaine affinité pour les tissus en raison de leur capacité adhésive. Par exemple, l'érysipèle et la lymphadénite sont souvent causés par des streptocoques ; abcès des tissus mous, furoncles, anthrax, phlegmon des nouveau-nés - staphylocoques; pneumonie - pneumocoques, Haemophilus influenzae, mycoplasmes (à l'hôpital - Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa (chaque hôpital a sa propre microflore); pyélonéphrite - Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, etc. Groupe "-" bactéries.

3. Âge du patient. Lorsqu'une pneumonie est diagnostiquée chez les nouveau-nés, la cause est souvent un staphylocoque, tandis que chez les personnes d'âge moyen, il s'agit d'un pneumocoque.

4. Situation épidémique. Il existe des notions d’infection « à domicile » et « à l’hôpital », il faut donc prendre en compte le « paysage territorial »

5. Traitement antérieur qui modifie la microflore

3. Choix correct de la dose (unique, quotidienne) et de la voie d'administration, durée du traitement pour assurer une concentration efficace (concentration thérapeutique moyenne de TK) tout au long du traitement.

Le choix de la voie d'administration dépend de la biodisponibilité et du schéma posologique.

dépend en grande partie du taux d’élimination (biotransformation et

excrétion). Il ne faut pas oublier que la guérison clinique

se produit toujours avant la bactériologique.

4 .Le choix de l'antibiotique, sa dose et sa voie d'administration doivent

Informations connexes :

1. Comportementaux - objectifs sociaux. Les aspects comportementaux et sociaux de la thérapie orale sont une conséquence directe des objectifs émotionnels et cognitifs et nécessitent, dans une certaine mesure,

Tout traitement, y compris le traitement antibiotique, a « deux faces de la médaille » : le succès ou l’échec du traitement. Les antibiotiques ne sont pas une panacée, leur utilisation nécessite une approche compétente et les « connaissances » médicales nécessaires en matière d'antibiothérapie. Cet article décrit les facteurs qui déterminent le succès ou l'échec de l'utilisation d'agents antibactériens dans le traitement de la plupart des maladies causées par une infection bactérienne.

Facteurs influençant l’échec de l’antibiothérapie.

• 1. Thérapie empirique (thérapie aléatoire, sans établir de diagnostic précis) et choix aléatoire d’un médicament antimicrobien « justifié » par l’expérience du médecin.
• 2. La dose unique et quotidienne de l'antibiotique, ainsi que la voie d'administration permettant d'assurer la concentration thérapeutique au site de l'inflammation, ne sont pas prises en compte.
• 3. Les doses uniques et quotidiennes, ainsi que la voie d'administration du médicament, ont été choisies sans tenir compte de l'effet néfaste de l'antibiotique.
• 4. La méthode de détermination de la sensibilité utilisée en laboratoire n'est pas assez précise (méthode de diffusion sur disque).
• 5. Choisir un médicament sans tenir compte de son spectre d'action.
• 6. En raison de certaines caractéristiques (voie d'administration de l'antibiotique, incapacité à franchir la barrière histo-hématologique, localisation du microbe (à l'intérieur ou à l'extérieur de la cellule)), les médicaments n'atteignent pas le site de l'inflammation et le l'agent pathogène lui-même à une concentration thérapeutique qui ne dépasse pas le seuil de la concentration maximale admissible, au-dessus de laquelle un effet toxique direct de l'antibiotique se produit.
• 7. Différentes pharmacocinétiques du médicament chez différents patients, qui peuvent être influencées par :

- dysfonctionnement des organes excréteurs (reins et foie), qui ralentit l'élimination (excrétion) de l'antibiotique de l'organisme,

- l'immaturité physiologique des organes excréteurs chez l'enfant,

- pathologie locale de l'organe - localisation de l'agent causal du processus infectieux, grâce à laquelle la concentration de l'agent antibactérien dans cet organe peut être soit augmentée, soit limitée, jusqu'à l'arrêt complet de l'approvisionnement en médicament,

- des processus physiologiques altérés dans l'organisme liés à la grossesse ou à la vieillesse,

- pharmacothérapie concomitante.

— La biodisponibilité du médicament dans le tractus gastro-intestinal (lorsqu'il est administré par voie orale) et l'effet de l'alimentation sur l'absorption ne sont pas pris en compte.

• 8. Sensibilité du micro-organisme à l'agent antibactérien dans vitro peut différer de la sensibilité dans vivre (par exemple formation de biofilm).
• 9. La sensibilité d'un microbe dans un rapport de laboratoire reflète l'effet bactériostatique du médicament, alors qu'un effet bactéricide est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique.
• 10. L’action d’un antibiotique peut conduire au développement de cellules de micro-organismes résistantes (résistance secondaire).
• 11. En atteignant la source de l’inflammation, l’antibiotique peut y être inactivé.
• 12. L'antibiotique « ne suit pas » l'évolution rapide de la maladie.
• 13. Développement d'une surinfection à la suite d'un traitement antibiotique.
• 14. Le biomatériau a été collecté de manière incorrecte pour analyse.
• 15. Combinaison irrationnelle d'antibiotiques en prescription (non pris en compte : types d'action synergique, total, indifférent, antagoniste des antibiotiques).
• 16. Erreurs dans l'examen microbiologique du biosubstrat.
• 17. Durée du traitement antibactérien (insuffisante ou excessive).
• 18. Présence de micro-organismes atypiques et difficiles à cultiver.
• 19. Persistance de l'agent pathogène dans les microabcès.
• 20. Faible conformité.

Facteurs influençant le succès de l’antibiothérapie.

1. Prise en compte de la sensibilité et de la résistance (résistance) de l'agent pathogène aux antibiotiques.
2. Prise en compte de la résistance secondaire (acquise) du microbe au médicament.
3. Surveillance de la concentration de l'agent antibactérien dans le sang tout au long du traitement (un facteur difficile).
4. Prise en compte de l'effet post-antibiotique de l'antibiotique.

8. Facteurs limitant l'efficacité de la thérapie antibactérienne

Les facteurs limitant l'efficacité de la thérapie antibactérienne comprennent une prescription inadéquate d'antibiotiques, la présence d'une résistance naturelle chez les micro-organismes, ainsi que la formation et la propagation de résistances parmi eux. L'un des moyens de freiner la formation de résistance est un changement cyclique des schémas thérapeutiques (rotation). La justification de son utilisation repose sur les prémisses suivantes. La sélection de micro-organismes présentant des déterminants de résistance se produit dans le contexte de l'utilisation d'antibiotiques.

Cependant, des informations génétiques supplémentaires (déterminants de résistance) réduisent l’adaptabilité des bactéries. En conséquence, dans le contexte de pression sélective, les bactéries résistantes prédominent dans les communautés microbiennes et, en leur absence, les souches résistantes sont déplacées. Changer d’antibiotique donne une direction de pression différente. Dans ce cas, une condition obligatoire est la nomination dans les établissements médicaux (départements) de schémas thérapeutiques stricts utilisant des médicaments dont le mécanisme d'action diffère. La durée des cycles est déterminée sur la base des données de surveillance locale de la consommation d'antibiotiques, de la structure étiologique des maladies infectieuses et de la résistance aux antibiotiques. Ainsi, selon D.P. Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), une rotation trimestrielle dans le traitement de la pneumonie utilisant le schéma thérapeutique : ciprofloxacine + clindamycine, pipéracilline/tazobactam, carbapénème, céfépime + clindamycine a conduit à une réduction significative de l'incidence des infections causées par des bactéries Gram-positives et Gram résistantes. -agents pathogènes négatifs et dans la mortalité liée aux infections. La plupart des autres études indiquent également un effet positif de la mise en œuvre de cette approche, à la fois en termes d'amélioration des résultats cliniques et de réduction de l'incidence de la résistance. Cependant, les études menées sont généralement à court terme, ce qui ne permet pas d'exclure une variabilité naturelle de la fréquence des résistances, et l'effet positif du traitement peut être associé au fait même de la standardisation du traitement.

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DÉVELOPPEMENT MÉTHODOLOGIQUE

SUR LE SUJET : « Les antibiotiques. antibiotiques b-lactamines (pénicillines, céphalosporines, monobactames, carbapénèmes, carbacéphèmes), glycopeptides, polymyxines, bacitracine, fosfonomycine."

Le premier ange alla verser sa coupe sur la terre : et des plaies purulentes cruelles et dégoûtantes apparurent sur les gens qui portaient la marque de la bête et adoraient son image.

Apocalypse de saint Jean l'Évangéliste, 16 : 2

PRINCIPES GÉNÉRAUX DE LA THÉRAPIE ANTIMICROBIENNE

Les médicaments antimicrobiens sont des médicaments qui peuvent agir sur les cellules microbiennes et provoquer leur mort. Selon la nature des propriétés toxiques de ces agents, ils se répartissent en :

¨ Toxique sans discernement (effet néfaste sur les cellules des micro-organismes et des mammifères) :

· Les désinfectants sont des produits utilisés pour détruire les micro-organismes présents dans l'environnement ; en règle générale, ils sont hautement toxiques pour les tissus humains et ne sont donc pas utilisés pour traiter le processus infectieux lui-même.

· Les antiseptiques sont des agents utilisés pour détruire les microbes tant dans l'environnement que dans le corps des mammifères ; ils sont moins toxiques pour les tissus humains, mais ont un effet néfaste sur les cellules microbiennes et animales.

· Les antibiotiques sont des substances d'origine biologique, synthétisées par des micro-organismes, extraites de tissus végétaux ou animaux et supprimant la croissance des bactéries et autres micro-organismes. Les antibiotiques peuvent être divisés dans les groupes suivants (voir ci-dessous)

· Les antimicrobiens synthétiques sont des composés synthétisés artificiellement qui inhibent la croissance des bactéries et autres micro-organismes.

Principales propriétés des propriétés chimiothérapeutiques antibactériennes :

1. Toxicité sélective

2. Effet bactéricide ou bactériostatique

3. Spectre d'action

4. Possibilité de développer une résistance des micro-organismes au médicament

Toxicité sélective Les agents chimiothérapeutiques antimicrobiens sont associés à 3 mécanismes possibles : 1) la capacité de l'agent antimicrobien à s'accumuler dans les cellules microbiennes à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles des cellules de mammifères ; 2) l'effet des agents antimicrobiens sur des structures présentes uniquement dans la cellule microbienne (paroi cellulaire, ADN gyrase de type II, etc.) et absentes dans la cellule de mammifère ; 3) l'effet des agents antimicrobiens sur les processus biochimiques qui se produisent exclusivement dans les cellules microbiennes et sont absents dans les cellules de mammifères (biosynthèse de l'acide folique).

Types d'action des agents antimicrobiens: 1) effet bactériostatique - la capacité d'un médicament à inhiber temporairement la croissance de micro-organismes (cet effet est typique des tétracyclines, du chloramphénicol, de l'érythromycine, des lincosamides, etc.) ; 2) effet bactéricide - capacité à provoquer la mort de micro-organismes (ce type d'action est caractéristique des antibiotiques b-lactamines, aminoglycosides, polymyxines, macrolides de deuxième et troisième génération, fluoroquinolones, etc.). En général, la division des médicaments en bactéricides et bactériostatiques est arbitraire, car presque tous les agents bactéricides à petites doses sont bactériostatiques et un certain nombre d'agents bactériostatiques à fortes doses ont un effet bactéricide.

Spectre d'action– est l’activité d’agents antibactériens contre divers groupes de micro-organismes. En règle générale, l'activité d'un agent antibactérien est toujours caractérisée par rapport aux groupes de micro-organismes suivants :

1. coques à Gram positif (staphylocoques, streptocoques, pneumocoques, entérocoques) ;

2. coques à Gram négatif (méningocoques et gonocoques) ;

3. bâtonnets Gram négatifs

3.1. groupe de coliformes ( E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.);

3.2.Hémophilis grippale– agent causal de pneumonie, otite et sinusite

3.3.Klebsiella spp.– agent causal de la pneumonie

3.4.Protée spp.– agent causal des infections abdominales et urinaires

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp.– agent causal d’une infection nosocomiale

4. Microorganismes anaérobies :

4.1.Clostridium spp.– agents responsables de la gangrène gazeuse, du tétanos, du botulisme, de la colite pseudomembraneuse.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.– agents pathogènes d’infection putréfactive

5. Agents pathogènes intracellulaires atypiques – Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Ureaplasma spp.

6. Autres agents pathogènes ( Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. et etc)

Plus les groupes de micro-organismes sont sensibles à un médicament donné, plus son spectre d'action est large. Tous les agents antimicrobiens peuvent être divisés en médicaments à large spectre actifs contre plus de 2 groupes de micro-organismes (chloramphénicol, carbapénèmes, macrolides, fluoroquinolones, etc.) et en médicaments à spectre étroit actifs contre 1 à 2 groupes de micro-organismes (naturels). pénicillines, glycopeptides, polymyxines).

Possibilité de développer une résistance– cet aspect du problème sera discuté ci-dessous.

Principes d'utilisation des agents antibactériens. Actuellement, il existe 5 principes d'utilisation des agents antibactériens :

1. Le principe de la « solution miracle ». Ce principe a été introduit dans la pratique de la chimiothérapie par P. Ehrlich. Conformément à ce principe, la prescription d'un médicament doit être effectuée en tenant compte strictement du type et de la sensibilité de l'agent pathogène. Pour ce faire, ils réalisent une étude microbiologique des fluides biologiques (crachats, exsudats, etc.) ou utilisent des données épidémiologiques pour une région donnée.

2. La prescription d'un agent antibactérien doit être effectuée à une dose et avec une fréquence telles que maintenir la concentration thérapeutique moyenne de cet antibiotique dans les tissus pendant toute la durée du traitement.

3. Le principe de la « cible en or ». C'est aussi le principe de la chimiothérapie introduit par P. Ehrlich. Le médicament sélectionné doit être toxique au maximum pour le micro-organisme et minimalement toxique pour les tissus et cellules humains.

4. Si nécessaire, l'utilisation combinée de médicaments antibactériens doit être effectuée afin de renforcer leurs effets positifs et de réduire les effets indésirables.

5. La durée du traitement avec 1 médicament ne doit pas dépasser 5 à 7 jours (maximum 10 à 14) jours ; si un traitement plus long est nécessaire, le médicament doit être changé.

Par rapport aux médicaments antibactériens, deux notions sont parfois utilisées : 1) médicaments de choix (médicaments de première intention) - ce sont les médicaments les plus indiqués pour le traitement d'une pathologie donnée ; ils permettent de réaliser une cure thérapeutique avec des coûts minimes et des conséquences indésirables ; 2) médicaments de réserve (médicaments de deuxième intention) - ces médicaments ne sont généralement pas utilisés pour traiter ce type de pathologie en raison de leurs effets indésirables et de leur coût élevé ; l'utilisation de médicaments de ce groupe ne doit être effectuée qu'en ultima ratio (un mesure de dernier recours), car après un traitement avec ces médicaments, il n'existe peut-être plus d'autre alternative.

Méthodes d'application et voies d'administration. Les agents chimiothérapeutiques antibactériens peuvent être utilisés :

· Orale – sous forme de granulés, poudre pour la préparation de solutions et suspensions, comprimés (nature, solubles à mâcher), suspensions, gels à libération contrôlée

· Par voie rectale – sous forme de solutions et de suspensions

Injection - sous forme de poudres pour la préparation de solutions ou suspensions et de solutions prêtes à l'emploi administrées par voie intramusculaire, intraveineuse, intrathécale

· Inhalation – sous forme d'inhalateurs (inhalateurs d'aérosols gazeux)

· Localement – ​​sur la peau et les muqueuses sous forme de solutions, pommades, crèmes, gels, gouttes nasales, gouttes pour les yeux, gouttes pour les oreilles, etc.

Mécanismes d'action des agents antibactériens. Il existe 4 mécanismes principaux d'action antibactérienne des médicaments :

1. Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire :

▪ Violation de la synthèse du monomère pentapeptidique (fosfonomycine, cyclosérine) ;

▪ Synthèse altérée du peptidoglycane à partir de monomères (glycopeptides vancomycine et bacitracine)

▪ Altération de la synthèse des liaisons croisées du peptidoglycane (inhibition de la réaction transpeptidase - antibiotiques b-lactamines)

2. Dysfonctionnement de la membrane cellulaire :

▪ Augmentation de la perméabilité membranaire (polymyxines, antibiotiques polyènes, aminosides)

▪ Synthèse altérée des stérols qui font partie de la membrane cellulaire (azoles)

3. Perturbation des processus de synthèse des protéines :

▪ Fonction altérée de la sous-unité ribosomale 30S (aminoglycosides, tétracyclines)

▪ Fonction altérée de la sous-unité ribosomale 50S (chloramphénicol, macrolides, lincosamides)

4. Violation des processus de synthèse des acides nucléiques :

▪ Dommages à la structure de l'ADN (fluoroquinolones)

▪ Synthèse altérée de l'ARN (ansamycines)

Les antibiotiques sont souvent divisés cliniquement en 2 grands groupes :

· Les médicaments tueurs dépendants de la concentration sont des antibiotiques qui n'ont d'effet que si le pic de leur concentration dépasse de manière significative le seuil de sensibilité des micro-organismes, et il n'est pas nécessaire de maintenir une concentration constante d'un tel antibiotique dans le corps. Ce groupe comprend les aminoglycosides, les fluoroquinolones et les nitroimidazoles. La dose quotidienne totale de ces antibiotiques peut être administrée une fois par jour, créant des concentrations élevées de l'antibiotique dans le sang (10 à 12 fois supérieures aux valeurs CMI de ces antibiotiques) ;

· Les médicaments tueurs dépendant du temps sont des antibiotiques qui n'exercent leur effet que si une concentration constante de l'antibiotique dans l'organisme est maintenue pendant toute la durée du traitement, qui ne peut dépasser que légèrement le seuil de sensibilité du micro-organisme à cet antibiotique (CMI). . Ils sont administrés en tenant compte de la demi-vie, en règle générale, pas plus de 4 t ½ pour un agent donné. Ces antibiotiques comprennent toutes les b-lactamines, glycopeptides, lincosamines et macrolides.

Résistance secondaire aux agents chimiothérapeutiques antibactériens. Par résistance secondaire, on entend la résistance des micro-organismes qui se développe au cours d'un traitement avec des agents chimiothérapeutiques (contrairement à la résistance primaire, qui est la résistance originale, génétiquement donnée, d'un micro-organisme à un agent chimiothérapeutique). Il existe 4 mécanismes de résistance aux agents chimiothérapeutiques antibactériens :

1. Synthèse d'enzymes qui détruisent ou inactivent de manière irréversible un agent antibactérien (b-lactamases qui détruisent les antibiotiques b-lactamines ; enzymes d'acétylation, enzymes d'adénylation des aminosides, etc.)

2. Une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire microbienne au médicament antibactérien, qui soit arrête le flux de l'antibiotique dans la cellule, soit intensifie les processus d'élimination de la cellule microbienne (ce type de résistance est observé lors de l'utilisation de tétracyclines et aminoglycosides)

3. Modification de la structure de la cible de l'antibiotique ou modification de l'enzyme affectée par cet antibiotique (ce type de résistance s'observe lors de l'utilisation d'aminosides, de macrolides)

4. Transition de la cellule vers une nouvelle voie métabolique qui n'est pas affectée par ce médicament (ceci est le plus souvent observé lors de l'utilisation de sulfamides)

Origine de la résistance aux antibiotiques. Le développement de la résistance aux antibiotiques est provoqué par des mécanismes génétiques et non génétiques :

1. Mécanismes non génétiques :

▪ Transition d'un micro-organisme vers un état statique (une sorte d'« anabiose » d'une cellule microbienne dans laquelle tous les processus de son activité vitale sont minimes)

▪ Perte de structures cibles spécifiques par la cellule sur laquelle l'antibiotique a agi (par exemple, perte de la paroi cellulaire et passage à la forme L)

2. Mécanismes génétiques :

▪ Chromosomique (mutation spontanée d'un micro-organisme lors du traitement avec ce médicament, ce processus se produit relativement rarement avec une fréquence de 1 : 1 000 000 000)

▪ Extrachromosomiques, qui sont causés par la présence de plasmides dans les bactéries (le soi-disant facteur R, ce sont des sections circulaires d'ADN qui portent des gènes de résistance multiple aux antibiotiques et sont transmises de cellule à cellule lors de la reproduction sexuée), des transposons ( il s'agit de multiples petites sections dupliquées d'ADN bactérien qui peuvent facilement être arrachées de l'ADN de la cellule mère et intégrées dans le génome d'une autre). L'extrachromosomique comprend également la résistance croisée, qui se produit chez les bactéries à plusieurs groupes chimiquement similaires d'agents antibactériens lors du traitement de l'un d'entre eux (par exemple, résistance croisée à tous les antibiotiques b-lactamines lors d'un traitement à l'ampicilline).

▪ L'inhibition sélective, qui mériterait d'être discutée plus en détail.

Si l'on considère l'ensemble des micro-organismes qui ont causé la maladie chez un individu particulier, il peut alors être divisé en 2 populations : S - une population de micro-organismes hautement sensibles aux antibiotiques, qui représente 95 % de tous les corps microbiens (en règle générale , lorsque la concentration minimale inhibitrice de l'antibiotique est atteinte, ces micro-organismes meurent (voir en haut de l'image) ; R est une population relativement résistante (représente 5 % de tous les corps microbiens) ; elle ne meurt qu'à des concentrations dépassant largement la CMI 95. Si l'antibiotique est utilisé à des concentrations maximales inhibitrices (CMI 100), une inhibition non sélective se produit - la mort des populations S et R. Cependant, si l’antibiotique est utilisé à des concentrations qui ne dépassent pas la CMI 95, seules les populations de micro-organismes très sensibles mourront de manière sélective. Bien entendu, puisqu’ils représentent 95 % de tous les corps pathogènes, la maladie sera résolue en toute sécurité. Parallèlement, dans le corps d'une personne guérie de la maladie, il restera 5 % de formes résistantes, qui se multiplieront par la suite et en cas d'épisode répété de la maladie, le tableau clinique sera déterminé par celles-ci. souches résistantes aux concentrations normales de l’antibiotique.

Regardons maintenant le bas de l'image. Il montre le profil de concentration dans l'organisme de 2 formes galéniques du même antibiotique : régulière (rapide) et prolongée (retardée). Les périodes pendant lesquelles la concentration d'antibiotique est inférieure à la valeur CMI 95 sont surlignées en gris. Ces périodes sont appelées pression de sélection, car C’est à ce moment que se produit l’inhibition sélective, tandis que l’inhibition non sélective cesse. Comme le montre la figure, pour cette forme prolongée, la période de pression de sélection est presque 2 fois plus longue que pour la forme habituelle. Ceux. l'inhibition sélective, en tant que cause de résistance secondaire, joue un rôle dans les antibiotiques à action prolongée (bicillines, azithromycine, etc.)

Effets indésirables possibles survenant lors de l'utilisation d'agents antibactériens(d'après I.B. Mikhailov, 1998) :

1. Écarts non physiologiques par rapport à la norme (idiosyncrasie)

2. Réactions allergiques telles que l'urticaire, l'œdème de Quincke, le choc anaphylactique, le syndrome de Lyell, Stevens-Jones (80 % de toutes les réactions allergiques aux agents antibactériens surviennent lors de l'utilisation de pénicillines, 12 % lors de l'utilisation de céphalosporines, les 8 % restants surviennent dans tous les autres groupes de fonds antibactériens).

3. Réactions toxiques directes. Ces réactions sont provoquées par un effet toxique direct sur le tissu cible ; en règle générale, ces réactions dépendent de la dose et du temps et le tissu cible présente déjà au début quelques modifications.

▪ réactions neurotoxiques (polynévrite, myasthénie grave, syndrome convulsif)

▪ réactions gastro-entérotoxiques (stomatite, gastrite, érosion, ulcères, entérite, colite)

▪ réactions néphrotoxiques (néphrite, lithiase urinaire)

▪ réactions hépatotoxiques (hépatite, hépatose, ictère)

▪ réactions hématotoxiques (anémie, leucopénie, thrombocytopénie, coagulopathie, pancytopénie)

▪ réactions ostéotoxiques (altération de la formation osseuse)

4. Réactions biologiques provoquées par une violation de la flore naturelle de l'organisme (dysbactériose, mycoses, surinfections)

5. Réactions complexes dans la pathogenèse desquelles jouent un rôle des facteurs microbiens, allergiques et des lésions des tissus cibles (colite pseudomembraneuse, syndrome de type choléra)

Date d'ajout : 2015-07-23 | Vues : 781 | violation de copyright

I.K. Giessens, Département de microbiologie médicale et de maladies infectieuses, Centre médical universitaire Erasmus, Rotterdam, Pays-Bas

L’utilisation de médicaments antimicrobiens est un facteur déterminant dans la formation de résistances microbiennes. À ce jour, de nombreux facteurs ont été identifiés qui déterminent la qualité optimale du traitement antimicrobien. L'efficacité maximale et la toxicité minimale des médicaments doivent être combinées avec le coût de traitement le plus bas. La qualité du traitement antimicrobien dépend de la connaissance de divers aspects des maladies infectieuses. Du point de vue de l'efficacité du traitement, de nombreuses recommandations concernant l'utilisation d'antibiotiques doivent être évaluées de manière critique. L’usage irrationnel de médicaments antimicrobiens ne doit pas être encouragé. La prévention du développement de la résistance aux antibiotiques est l’un des indicateurs de la qualité du traitement qui nécessite une attention accrue. Cet article donne un aperçu des facteurs bien établis qui peuvent influencer l’adéquation de la pharmacothérapie antimicrobienne. Des preuves récentes soutenant les principes d'utilisation rationnelle des antibiotiques et une revue des études qui ont évalué divers facteurs influençant la qualité de l'antibiothérapie sont présentées. Les critères associés à la résistance des micro-organismes aux antibiotiques sont discutés.

1. Introduction

La chimiothérapie antimicrobienne diffère des autres types de pharmacothérapie en ce sens qu'elle repose non seulement sur les caractéristiques du patient et du médicament, mais également sur les caractéristiques de l'infection. Le système complexe de relations entre le macroorganisme, les micro-organismes et les médicaments antimicrobiens se reflète mieux dans la pyramide des maladies infectieuses (voir figure). Il montre clairement les multiples interactions entre le patient, le médicament, les agents pathogènes et la microflore normale.

Pyramide des maladies infectieuses

Comme le montre la figure, l'activité des médicaments antimicrobiens s'oppose aux mécanismes de formation de résistance aux antibiotiques par les micro-organismes pathogènes, ainsi qu'à l'influence de la microflore commensale.

L’utilisation de médicaments antimicrobiens est le principal facteur de développement de la résistance microbienne. Malgré le fait que dans certains pays, l’état de la résistance aux antibiotiques s’est quelque peu amélioré grâce à la mise en œuvre de programmes nationaux et à l’amélioration des tactiques de prescription de médicaments [1, 2], dans la plupart des pays, le niveau de résistance continue d’augmenter régulièrement. Des données similaires ont été enregistrées pour les pneumocoques [3, 4], les staphylocoques, les entérocoques, Neisseria gonorrhoeae, les bactéries uropathogènes, les anaérobies tels que Bacteroidesspp. et même Pneumocystis carinii.

Les conséquences cliniques de la résistance aux antibiotiques peuvent être graves. On sait depuis longtemps et a été confirmé à plusieurs reprises [11, 12] qu'en cas de bactériémie, la mortalité est beaucoup plus élevée chez les patients recevant un traitement antimicrobien inadéquat, c'est-à-dire des médicaments auxquels les agents pathogènes sont insensibles. Ainsi, il a été récemment découvert qu'un niveau élevé de résistance à la pénicilline représente un prédicteur objectif de mortalité par bactériémie pneumococcique chez les patients infectés par le VIH.

Au cours des 40 dernières années, de nombreux facteurs ont été identifiés qui déterminent la qualité optimale du traitement antibactérien. L'efficacité maximale et la toxicité minimale des médicaments doivent être combinées avec le coût de traitement le plus bas. Comme il ressort de la pyramide des maladies infectieuses présentée sur la figure, la qualité du traitement antimicrobien dépend de la connaissance de divers aspects de la pathologie infectieuse. Lors de la prescription d'antibiotiques, l'influence de facteurs tels que les propriétés du macro-organisme, sa virulence, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments utilisés doit être prise en compte.

La disponibilité d'équipements modernes dans les laboratoires de microbiologie pour isoler et identifier les agents pathogènes et déterminer leur sensibilité aux antibiotiques (en particulier pour les infections graves), ainsi que tout le nécessaire pour la surveillance des médicaments, revêt peut-être une importance décisive. La prévention de la résistance aux antibiotiques est l’un des indicateurs de la qualité du traitement qui nécessite une attention accrue.

Cet article donne un aperçu des facteurs bien établis qui peuvent influencer l’adéquation de la pharmacothérapie antimicrobienne. Des preuves récentes soutenant les principes de l'utilisation rationnelle des antibiotiques sont présentées, ainsi qu'une revue des études évaluant l'influence de divers facteurs sur la qualité du traitement antibactérien.

Le but de l'article n'était pas de décrire les mesures visant à améliorer la qualité de la thérapie antimicrobienne, car il existe actuellement de nombreuses publications informant le lecteur sur la stratégie moderne d'utilisation rationnelle des antibiotiques dans les hôpitaux [14, 15], dans divers groupes de population, dans les pays en développement, etc.

Cette revue discute des critères de qualité associés à la résistance des micro-organismes aux antibiotiques.

2. Comment évaluer la qualité de l'antibiothérapie ?

Traditionnellement, la qualité des soins est évaluée en examinant attentivement les dossiers médicaux ou en réalisant des audits. L’audit de chimiothérapie antimicrobienne est défini comme une analyse complète de l’adéquation du traitement médicamenteux prescrit dans un cas clinique spécifique. Malgré le fait que cette approche demande beaucoup de travail, elle reste la méthode la plus complète qui nous permet d'aborder tous les aspects du traitement. De plus, le processus d’évaluation lui-même (voir ci-dessous) peut être utilisé comme une activité éducative. D’un autre côté, les résultats de l’audit peuvent servir de base à d’autres mesures visant à optimiser l’utilisation des médicaments antimicrobiens.

Récemment, des programmes informatiques ont été introduits qui combinent des informations cliniques avec des données pharmacologiques et de laboratoire et sont utilisés pour évaluer un nombre limité de composants de la qualité des soins, tels que le calendrier d'administration d'antibiotiques prophylactiques et la sensibilité d'agents pathogènes isolés aux médicaments prescrits à titre de thérapie empirique. dans les unités de soins intensifs.

3. Critères d'évaluation de la qualité de l'utilisation des antibiotiques

Pendant longtemps, les critères proposés par Kunin et al. ont été largement utilisés pour évaluer la qualité de l’antibiothérapie lors d’audits. . Durant cette période, la détermination de l'adéquation du traitement reposait principalement sur les opinions des spécialistes des maladies infectieuses « compétents » qui effectuaient l'évaluation. Le traitement a été jugé adéquat, moins qu'adéquat ou inadéquat selon que les médicaments choisis étaient moins toxiques ou moins coûteux, que des ajustements de dose étaient nécessaires ou que le traitement antibactérien prescrit était totalement injustifié.

En raison du fait que les formulations initiales des critères étaient très vagues, elles ont été modifiées à plusieurs reprises au cours des années suivantes par de nombreux chercheurs effectuant des audits. Ils les ont adaptés et élargis afin de juger de la qualité du traitement selon des aspects spécifiques, des doses, la fréquence d'administration, les voies d'administration, l'atteinte de la concentration requise de médicaments dans le plasma [27, 30], la durée du traitement ou la prophylaxie antibiotique [27]. –29], la fréquence des réactions allergiques [27, 29], le coût du traitement sans tenir compte de la toxicité [27, 30], l'étendue du spectre d'activité antimicrobienne des médicaments, les erreurs identifiées après réception des résultats d'une étude bactériologique et forcer un changement de traitement, les données des dossiers médicaux, ce qui est insuffisant pour déterminer la catégorie de qualité.

Nous utilisons une liste modifiée de critères, qui comprend la plupart des indicateurs répertoriés (tableau 1). Il permet d'évaluer chaque paramètre associé à l'utilisation de médicaments antimicrobiens.

Tableau 1. Critères d'évaluation de la qualité de la chimiothérapie antimicrobienne

4. Qui peut influencer la qualité des prescriptions d’antimicrobiens ? Quelle est la signification de la qualité ?

La recherche sur la qualité de la chimiothérapie antimicrobienne dans les hôpitaux implique des microbiologistes, des pharmacologues cliniciens et surtout des spécialistes des maladies infectieuses qui y travaillent [26-29, 31, 32]. Généralement, le principal paramètre permettant une meilleure utilisation des antibiotiques après des interventions appropriées est considéré comme une réduction du coût du traitement [26-29, 33].

Certains auteurs tentent d'utiliser des indicateurs tels qu'un taux de mortalité stable et/ou la durée du séjour du patient à l'hôpital pour évaluer la qualité [20, 30]. Le respect de l'exigence d'autorisation préalable pour les antibiotiques restreints était associé à une augmentation de la sensibilité des agents pathogènes isolés, tandis que les taux de survie restaient les mêmes.

Plusieurs études récentes ont mis en évidence le rôle des consultations en maladies infectieuses et leur impact sur la qualité des soins. Ainsi, dans les cliniques universitaires des États-Unis, tous les patients présentant une hémoculture isolée de S. aureus ont été consultés par des spécialistes des maladies infectieuses. Les résultats du traitement dans le groupe de patients ayant suivi les conseils de ces spécialistes étaient significativement meilleurs que dans le groupe de patients ayant ignoré totalement ou partiellement les recommandations.

Récemment, des rapports ont fait état de l'impact positif des consultations avec des spécialistes des maladies infectieuses sur l'adéquation du traitement et ses résultats dans certains pays européens, où la participation de tels spécialistes au processus de traitement est relativement nouvelle [12, 36, 37]. Les patients qui constituaient le groupe témoin soit ont subi un traitement alors que les spécialistes des maladies infectieuses ne participaient pas au processus de traitement, soit ne se sont pas vu prescrire des consultations avec ces spécialistes.

Un facteur important déterminant la qualité de la chimiothérapie antimicrobienne est l'interaction étroite avec le laboratoire microbiologique, garantissant un processus de diagnostic complet, depuis la demande de recherche jusqu'à l'interprétation des données et l'utilisation pratique des résultats.

5. Audit – le processus d’évaluation globale de la qualité du traitement

Pour une évaluation complète, il est nécessaire de répondre aux questions posées dans le tableau 1 pour chaque médicament prescrit dans un certain ordre, et aucun indicateur ne doit être oublié. Pour systématiser et accélérer le processus, les questions peuvent être divisées en catégories en fonction de la qualité des médicaments antimicrobiens utilisés sous forme de tableau. L'utilisation d'un tel tableau par les spécialistes effectuant des audits leur permettra de classer les médicaments prescrits. Si les prescriptions sont inadéquates pour plusieurs raisons simultanément, elles peuvent être classées dans plusieurs catégories.

6. Les données du dossier médical sont-elles suffisantes pour évaluer la qualité de l’antibiothérapie ?

La qualité ne peut pas être évaluée dans les cas où les données sur le traitement du patient sont insuffisantes. Selon les propres recherches de l’auteur, en raison du manque d’informations complètes dans les dossiers médicaux, l’évaluation était impossible dans 4 % des cas d’utilisation prophylactique de médicaments antibactériens et dans 10 % des cas de prescriptions d’antibiotiques à des fins thérapeutiques [20, 22].

La présence ou l'absence d'une justification documentée pour l'utilisation de médicaments antimicrobiens est directement liée à la qualité du traitement (22, 29, 36). Dans ses recherches, Maki a pu établir une relation entre l’adéquation de la thérapie et la qualité de la documentation médicale par les médecins.

7. Le patient répond-il aux critères d’infection ? Une antibiothérapie est-elle indiquée ?

Dans les infections graves, il y a presque toujours de la fièvre. Pour déterminer si un patient fébrile doit se voir prescrire des antibiotiques, le médecin est aidé par la connaissance de divers aspects des maladies infectieuses et par l'utilisation d'équipements modernes dans les laboratoires de microbiologie. Parallèlement, l’élucidation des différences entre infection et inflammation, entre sepsis bactérien et SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) reste l’objet de recherches plus approfondies.

En plus des critères cliniques, il existe des paramètres de laboratoire facilement disponibles tels que le nombre de globules blancs, le taux de protéine C-réactive (CRP) et la vitesse de sédimentation des érythrocytes. Récemment, il a été démontré qu'une faible production de neutrophiles CD11b était un facteur de mauvais pronostic chez les nouveau-nés suspectés de sepsis. L'élévation combinée de l'IL-8 et de la protéine C-réactive s'est avérée être un test fiable pour limiter l'utilisation d'antibiotiques aux nouveau-nés véritablement infectés avec une suspicion d'infection bactérienne nosocomiale.

Récemment, de plus en plus de rapports indiquent que la procalcitonine pourrait être utilisée comme marqueur spécifique d'infections bactériennes graves dans certaines populations, tant chez les enfants que chez les adultes. Une sélection minutieuse des patients qui ont réellement besoin d'un traitement antibactérien est particulièrement nécessaire en pratique ambulatoire pour les infections courantes.

Ainsi, l'utilisation injustifiée et généralisée d'antibiotiques pour le traitement des infections des voies respiratoires supérieures chez les enfants est souvent due à la croyance erronée des médecins selon laquelle l'écoulement nasal mucopurulent est une preuve incontestable de la présence d'une infection bactérienne.

Un groupe d'experts a proposé des critères pour différencier l'otite moyenne aiguë suppurée de l'otite moyenne effusive, puisque dans ce dernier cas, les antibiotiques ne doivent pas être utilisés. Des critères similaires ont été développés pour différencier la rhinosinusite bactérienne et virale. Malheureusement, lors du traitement des enfants, la tactique du médecin change souvent sous la pression des parents qui exigent la prescription d'antibiotiques même dans les cas où il est convaincu que leur utilisation est injustifiée.

Il a été prouvé que le traitement des enfants fiévreux selon des protocoles ne prescrivant pas de médicaments antibactériens (par exemple, le Protocole de Philadelphie) est tout à fait sûr si les manifestations de la maladie répondent aux critères définis dans le protocole. La diffusion de ces informations aux parents peut réduire la pression exercée sur les médecins, qui conduit à une utilisation inutile d'antibiotiques.

On pense que cela est dû à la sensibilisation croissante du public à la résistance des agents pathogènes aux antibiotiques en Islande depuis 1991. Il y a eu une diminution de la fréquence d’utilisation des médicaments antimicrobiens. Dans des études récentes, outre les critères de diagnostic spécifiques modernisés, certaines questions controversées liées à l'utilisation des antibiotiques ont été soigneusement étudiées. Une nouvelle méta-analyse a été réalisée.

Actuellement, de nombreux auteurs s'opposent à l'utilisation d'antibiotiques à des fins prophylactiques et thérapeutiques dans les cas où il n'existe aucune preuve convaincante de leurs bénéfices pour le patient et la société. Certaines publications récentes sur cette question sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2. Exemples de publications récentes confirmant l'utilisation injustifiée de médicaments antimicrobiens

L’utilisation injustifiée et généralisée de la chimiothérapie antimicrobienne constitue traditionnellement un problème en matière de prophylaxie antibiotique en chirurgie. Par exemple, au cours des 15 dernières années, les antibiotiques ont été utilisés de manière inappropriée dans 40 à 75 % des cas aux États-Unis. Des audits menés au Canada, au Royaume-Uni, en Italie, en Belgique, aux Pays-Bas, en Israël et en Australie ont identifié des problèmes similaires.

Au Royaume-Uni, par exemple, la prescription d'antibiotiques à des fins thérapeutiques s'est avérée injustifiée (aucune confirmation du caractère infectieux de la maladie) dans 9 à 35 % des cas, et même dans 4 % des cas chez des patients atteints de bactériémie. Aux Pays-Bas, ce chiffre était de 16 % chez les patients chirurgicaux et de 5 % chez les patients thérapeutiques. Après des interventions appropriées, la fréquence a diminué à 8 et 3 %, respectivement [20, 22].

8. Le choix du médicament antimicrobien est-il adéquat ?

8.1. Efficacité : L’agent pathogène suspecté est-il sensible ? La complexité du problème du traitement antimicrobien chez les patients présentant une infection grave est qu'il commence presque toujours lorsque l'agent causal est inconnu ou inconnu.

Résumés similaires :

La plupart des médicaments sont excrétés partiellement ou totalement par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les schémas posologiques de nombreux médicaments antimicrobiens nécessitent souvent des modifications.

Les classifications modernes, en fonction des conditions dans lesquelles la maladie survient, divisent la pneumonie en deux grands groupes : la pneumonie communautaire et la pneumonie nosocomiale (acquise à l'hôpital).

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