Evdoshenko Evgeniy Petrovich est né le 29 juin 1980 à Leningrad dans une famille de médecins. En 2003, il a obtenu un diplôme en médecine de l'Académie de médecine pédiatrique de l'État de Saint-Pétersbourg. Il a commencé son expérience médicale continue en 1999 (à l'âge de 19 ans) dès les premiers pas - infirmier dans le service de neurochirurgie de l'Institut russe de recherche scientifique Polenov, ambulancier paramédical dans une équipe d'ambulance spécialisée en neuroréanimation. Depuis 2000, il a effectué une subordination en neurologie à l'hôpital Mariinsky de Saint-Pétersbourg au service des urgences, service des maladies nerveuses et de neuroréanimation. De 2003 à 2005, il a complété une résidence clinique en maladies nerveuses. Après avoir terminé sa résidence, de 2005 à 2011, il a travaillé comme neurologue à l'hôpital clinique régional de Leningrad dans le département de neurologie sous la direction du professeur L.G. Zaslavsky. Tout en travaillant comme neurologue, ses principaux intérêts portaient sur la neurologie urgente, les céphalées, les maladies auto-immunes et neurodégénératives du système nerveux central. A commencé à participer à des essais cliniques internationaux en tant que médecin co-investigateur en 2005. Possède un certificat GCP permanent (2005/2011). Depuis 2006, il a suivi des formations dans différents cycles de certification dans la spécialité des maladies nerveuses, de l'immunologie et du diagnostic de laboratoire. Depuis 2006, sous la direction du professeur Zaslavsky L.G. sur la base de l'hôpital régional et du département de neurologie et de neurochirurgie avec la clinique de l'Université médicale d'État de Saint-Pétersbourg du nom d'A.P. Pavlov, les travaux ont commencé sur un sujet de thèse pour le diplôme de candidat en sciences médicales : « Modifications du flux sanguin dans les artères cérébrales et cérébrales moyennes et options pour leur correction chez les patients présentant divers types de céphalées de tension ». En 2010, ce travail a été soutenu avec succès et Evgeniy Petrovich a reçu le diplôme de candidat en sciences médicales.
Depuis 2007, le Dr Evdoshenko a commencé à s'intéresser activement aux maladies auto-immunes du système nerveux. Il a suivi une formation sur la sclérose en plaques en 2007 et 2010 à la clinique Sheba Israël (sous la direction du professeur A. Achiron), participant à 3 programmes de formation avancée sur la sclérose en plaques (SSIF Barcelone, Göteborg, Saint-Pétersbourg). Depuis 2007, sous la direction du professeur Zaslavsky L.G. soins médicaux organisés pour les patients atteints de sclérose en plaques dans la région de Léningrad (Centre régional de Léningrad pour la sclérose en plaques).
En 2010, à l'initiative du gouvernement de Saint-Pétersbourg, sous la direction du neurologue en chef de Saint-Pétersbourg, académicien de l'Académie russe des sciences médicales, le professeur Alexander Anisimovich Skoromets et du médecin-chef, MD Anatoly Yuryevich Ryvkin, Evgeniy Petrovich a créé un centre médical municipal spécialisé pour la sclérose en plaques et les maladies auto-immunes sur la base de l'hôpital clinique municipal n° 31. Depuis 2011, le Centre a commencé à travailler sous la direction du Dr Evdoshenko. Il s'agit actuellement de l'un des plus grands centres de sclérose en plaques non seulement de la Fédération de Russie, mais également d'Europe. Chaque mois, plus de 1 000 patients atteints de sclérose en plaques reçoivent des soins médicaux hautement qualifiés, dont des enfants. Le Centre a organisé une approche intégrée, unique en médecine domestique : une combinaison de soins pratiques, de sciences appliquées et de formation. Ce travail du Centre a attiré l’attention non seulement des collègues russes mais aussi étrangers. Actuellement, le Centre entretient une étroite coopération scientifique avec des hôpitaux et des universités de premier plan au Royaume-Uni, en Italie, en Espagne, aux États-Unis, au Canada, en Israël et dans d'autres pays. Les travaux scientifiques conjoints sont présentés dans des revues scientifiques internationales prestigieuses et lors de conférences internationales. Les employés du Centre et le Dr Evdoshenko suivent régulièrement des formations avancées dans des cliniques européennes dans le cadre du système d'échange d'expériences. En juin 2013, en collaboration avec le gouvernement de Saint-Pétersbourg, l'académicien Skoromets A.A. et Evdoshenko E.P. Nous avons rencontré au MS Center de Saint-Pétersbourg des lauréats du prix Nobel de biochimie et de biologie moléculaire et d'éminents scientifiques de classe mondiale :
- Aaron Ciechanover – lauréat du prix Nobel̆ lauréat
- Jules Hoffmann – Prix Nobel̆ lauréat
- Richard Roberts – lauréat du prix Nobel̆ lauréat
- Jack Szostak – lauréat du prix Nobel̆ lauréat
- Susumu Tonegawa – lauréat du prix Nobel
- Richard Lerner – Président du Scripps Research Institute
- Michael Sela est professeur d'immunologie à
- Ruth Arnon - professeur d'immunologie à Institut des sciences Weizmann
- Joseph Schlessinger – Directeur du Département de Pharmacologie à Yale
- Inda Abubakar – professeur, directrice Direction de la physiologie moléculaire et de la thérapeutique, National Institutes of Health
- Skryabin K.G., académicien de l'Académie des sciences de Russie
- Skoromets A.A., académicien de l'Académie russe des sciences médicales
- Gabibov A.G., membre correspondant. RAS
- Evdoshenko E.P., professeur agrégé, chef du MS Center St. Petersburg
La conférence d’une heure du Dr Evdoshenko sur la médecine personnalisée et l’immunologie dans les applications cliniques a attiré la plus grande attention de ses collègues. Le résultat de la réunion a été un accord de coopération et l'inclusion du Centre MS de Saint-Pétersbourg dans un certain nombre de projets mondiaux sur l'immunologie et la sclérose en plaques. La Russie est représentée dans ce projet par le Dr E. P. Evdoshenko.
Il est important de noter que grâce à Evdoshenko E.P. Les approches scientifiques et les tests de diagnostic ont été introduits dans la pratique clinique, par exemple en 2010, avec son ami et collègue, chef du laboratoire de diagnostic des maladies auto-immunes, Ph.D. Sergey Vladimirovich Lapin a introduit un test de diagnostic des anticorps anti-aquporine-4 dans la Fédération de Russie ; en 2012, des méthodes de détection des anticorps dirigés contre l'interféron bêta, des tests de réponse biologique (MX pr) et un certain nombre d'autres tests de diagnostic importants ont commencé à être testés, qui sont devenus accessibles aux patients et aux médecins dans la pratique clinique de routine. Il est également important de noter qu’en 2013, un effort majeur visant à identifier les prédicteurs de la sclérose en plaques a été réalisé en collaboration avec plus de 20 pays. Des données étonnantes ont été obtenues et ont été acceptées pour publication dans le Lancet Neurology.
L’un des éléments importants du travail du Dr Evdoshenko consiste à mener des essais cliniques sur de nouveaux médicaments. Ayant de l'expérience depuis 2005, Evgeniy Petrovich a commencé à participer au rôle de coordinateur de recherche. Depuis 2011, il a été chercheur principal dans plus de 15 études cliniques. Il est membre de nombreux conseils scientifiques pour le développement de médicaments et les essais cliniques. Il est consultant auprès de plus de 20 sociétés pharmaceutiques dans l'UE, aux États-Unis et en Fédération de Russie sur le développement de formes posologiques, le support et la sécurité.
Evgeniy Petrovich a commencé sa carrière d'enseignant en 2010 en tant qu'assistant au Département de neurologie et de neurochirurgie de l'Université médicale d'État de Saint-Pétersbourg, du nom d'I.P. Pavlov sous la direction de l'académicien de l'Académie russe des sciences médicales, professeur A.A. Skoromets. Actuellement, il possède une expérience significative en tant que conférencier, participant chaque année plus de 20 fois à divers congrès en Fédération de Russie, en Europe et dans la CEI. Donner des conférences aux neurologues des soins de santé pratiques de Saint-Pétersbourg, aux neurologues pédiatriques de la Fédération de Russie, aux neurologues des cycles de certification de diverses grandes universités de Saint-Pétersbourg, aux formations en résidence, en stage et en formation avancée. Depuis 2012, plusieurs groupes de médecins de l'UE et du Canada ont été formés au Centre Ville pour la Sclérose en Plaques.
Un médecin, un scientifique et un organisateur sont les trois principales composantes du travail d'Evgeny Petrovich Evdoshenko. A 33 ans, son horaire de travail est de 18 heures par jour, 7 jours sur 7, sans vacances depuis 8 ans.
L'invention concerne la médecine, notamment la neurologie, et peut être utilisée dans le traitement de patients atteints de sclérose en plaques. Une perfusion de rituximab à la dose de 1 g est réalisée, suivie de l'administration de mitoxantrone à la dose de 20 mg, et la perfusion de rituximab à la dose de 1 g est répétée après 13 à 15 jours. Avant la perfusion de retuximab, une prémédication connue à cet effet est réalisée. La méthode permet d'obtenir un effet thérapeutique rapide et une rémission à long terme dans toutes les formes de sclérose en plaques sans traitement concomitant, incl. chimiothérapie. 11 malades.
Dessins pour le brevet RF 2390334
L'invention concerne la médecine, notamment la neurologie, et peut être utilisée dans le traitement de patients atteints de sclérose en plaques, ainsi que dans le traitement d'autres maladies neurologiques dans la pathogenèse desquelles les réactions auto-immunes et inflammatoires occupent une place prépondérante.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante chronique du système nerveux central qui, en raison de sa prévalence (50 cas pour 100 000 habitants) et qui touche principalement les personnes en âge de travailler, a une importance médicale et sociale importante. Aujourd’hui, la SEP apparaît comme une maladie multifactorielle dont le principal mécanisme pathogénétique, sous-jacent à l’inflammation, est un processus auto-immun. De nombreuses preuves de la nature auto-immune de la SEP ont été obtenues dans une série d'études expérimentales et cliniques.
Pendant longtemps, la principale importance dans la pathogenèse de la SEP a été accordée aux lymphocytes T CD4 et aux cellules d'origine monocytes-macrophages, mais au fil du temps, de nombreux faits se sont accumulés indiquant le rôle important de la composante cellulaire B de l'immunité dans la initiation et maintien du processus immuno-inflammatoire dans la SEP.
Cela a été démontré sur des modèles animaux par un groupe de chercheurs américains qui ont démontré que l’encéphalomyélite allergique ne pouvait pas être reproduite après une déplétion préalable des cellules B.
Chez l'homme, le rôle de la composante humorale de l'immunité dans la pathogenèse de la SEP est prouvé de manière convaincante par la découverte de bandes oligoclonales d'immunoglobulines et une augmentation de la synthèse intrathécale des immunoglobulines des principales classes : IgG, IgA, IgM et IgD. Des données sont présentées sur l'existence d'une relation corrélative positive entre le nombre de bandes oligoclonales dans le liquide céphalo-rachidien et la vitesse de progression de la SEP.
Le rôle des lymphocytes B dans la SEP peut être considéré comme suit :
1. Présentation des antigènes.
2. Participation à l'activation des cellules T.
3. Production de cytokines pro-inflammatoires.
4. Production d'autoanticorps.
Ainsi, à l’heure actuelle, dans la SEP, il existe de bonnes raisons de considérer les lymphocytes B comme l’un des principaux acteurs du processus inflammatoire et, par conséquent, comme une cible potentielle pour une intervention thérapeutique.
Il existe une méthode connue de traitement de la SEP, qui consiste à prescrire de la mitoxantrone à une dose unique de 12 mg/m 2 (incluse dans les normes thérapeutiques de la SEP), la dose cumulée maximale recommandée pour 24 mois de traitement est de 140 mg.
Les inconvénients de cette méthode sont :
1. La durée du traitement est limitée en atteignant la dose cumulée maximale de 140 mg (sur 24 mois).
2. Risque de développer des complications cytostatiques : infection, carcinogenèse !
3. Effet cardiotoxique, déterminé par la dose cumulée du médicament.
4. Des rechutes ou une progression de la maladie sont naturellement observées après la fin de ce traitement.
Il existe une méthode connue de traitement de la SEP, qui consiste à prescrire du rituximab à la dose standard de 375 mg/m 2 quatre fois à intervalles hebdomadaires.
Lors de l'évaluation de la dynamique du contenu des lymphocytes B dans le liquide céphalo-rachidien 24 semaines après le traitement chez la plupart des patients, il y a eu une diminution significative du nombre de lymphocytes B, mais une déplétion complète n'a pas été obtenue.
Il existe également une méthode connue de traitement de la SEP, qui consiste à utiliser des doses uniques plus élevées de rituximab (1 g par voie intraveineuse (IV) à 14 jours d'intervalle) afin d'obtenir des concentrations plus élevées du médicament au-delà de la barrière hémato-encéphalique. Actuellement, cette approche a été utilisée avec succès dans l'essai clinique de phase 2 HERMES (Aide à évaluer le Rituxan dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente) et a démontré une bonne efficacité et une bonne tolérabilité. Cette méthode est adoptée par les auteurs comme prototype.
Cependant, les inconvénients de la méthode sont les suivants :
1. Malgré des doses uniques élevées de rituximab, la déplétion complète des lymphocytes B n’est pas obtenue après 24 semaines.
2. Des rechutes ont été décrites après une cure de ce traitement.
3. Préservation des signes d'activité de la maladie selon certains indicateurs de laboratoire et immunologiques.
4. Selon les données préliminaires, un nouveau cycle de thérapie anti-cellules B est nécessaire après 6 mois.
L'objectif de l'invention est d'obtenir un effet thérapeutique rapide et une rémission à long terme (durée sans augmentation de l'invalidité sur l'échelle EDSS et sans exacerbations) en raison d'une déplétion complète en lymphocytes B, qui persiste pendant une longue période, et de modifications des paramètres immunologiques. .
Ce résultat technique est obtenu par le fait que dans la méthode de traitement de la SEP, incluant la perfusion de rituximab à la dose de 1 g avec prémédication, selon l'invention, après la perfusion de rituximab, la mitoxantrone est administrée à la dose de 20 mg. ; et après 13 à 15 jours, la prémédication et la perfusion de rituximab à la dose de 1 g sont répétées.
L’utilisation d’une association de rituximab et de mitoxantrone, un médicament cytotoxique, dans le traitement de la SEP n’est pas connue dans la littérature.
Des études menées sur 7 patients atteints de SEP ont montré que les effets obtenus grâce à la thérapie combinée ne sont pas la somme des effets, puisque :
1. La déplétion complète des lymphocytes B, tant dans le sang que dans le liquide céphalo-rachidien, n’a pas été obtenue ni maintenue aussi longtemps (48 semaines) avec le rituximab en monothérapie. Et l’utilisation de doses encore plus élevées de mitoxantrone ou de traitements plus fréquents n’a pas du tout provoqué une déplétion des lymphocytes B.
2. La déplétion à long terme en lymphocytes B qui en a résulté, tant dans le sang que dans le liquide céphalo-rachidien, a duré plus de 24 semaines chez les 7 patients, ce qui montre un haut degré de fiabilité.
3. Des changements dans les paramètres immunologiques ont été obtenus qui n'avaient jamais été obtenus avec aucune méthode existante de traitement de la SEP (en monothérapie et en association) :
Une nette diminution du nombre de bandes d’IgG oligoclonales dans le liquide céphalo-rachidien ;
Effet thérapeutique rapide du traitement : réduction de l'EDSS de 2,5 points en 10 jours ;
Maintenir l'EDSS à 6,5 points sans traitement concomitant pendant 48 semaines.
L'administration répétée de rituximab après 13 à 15 jours est due à la restauration de la composition cellulaire du sang après agranulocytose, constatée chez les 7 patients traités, ainsi qu'à la préservation de la concentration de rituximab dans le sang et le liquide céphalo-rachidien.
La méthode est réalisée comme suit.
Une combinaison spécifique est utilisée dans une séquence strictement calculée de médicaments qui affectent le système immunitaire.
Le schéma thérapeutique comprend une prémédication avant chaque administration de rituximab :
1. Un cathéter périphérique est installé dans n'importe quelle veine cubitale. Ou il est possible d'installer un cathéter central.
2. Les médicaments suivants sont administrés en alternance aux doses décrites ci-dessous.
Ranitidine 300 mg par voie orale (par voie orale) 35 minutes avant de commencer la perfusion de Rituximab.
3. Commencez la perfusion de rituximab à une dose de 1 gramme à l'aide d'une pompe à perfusion selon les protocoles existants. (Par voie intraveineuse. Le concentré est pré-dilué dans un flacon pour perfusion (sachet) avec une solution aqueuse stérile et apyrogène à 0,9 % de chlorure de sodium ou une solution aqueuse de glucose à 5 % à une concentration de 1 à 4 mg/ml ; la perfusion initiale le débit pour la première administration est de 50 mg/h avec une augmentation progressive de 50 mg/h toutes les 30 min (débit maximum 400 mg/h) ; pour les procédures suivantes, vous pouvez commencer à un débit de 100 mg/h et l'augmenter de 100 mg/h toutes les 30 min jusqu'au maximum (400 mg/h)).
4. Odnansetron (Emeset) à la dose de 4 à 8 mg par voie intraveineuse pour soulager les nausées ou les vomissements.
5. Administration de mitoxantrone (et de tous ses analogues existants) à la dose de 20 mg par voie intraveineuse. Solution de mitoxantrone 20 mg diluée dans 200 ml de solution physique.
6. Après 13 à 15 jours (ou après soulagement de l'agranulocytose - normalisation du tableau sanguin clinique), les médicaments suivants sont administrés en alternance aux doses décrites ci-dessous.
Paracétamol 1 g par voie intraveineuse.
Ranitidine 300 mg par voie orale (ou oméprozole 40 mg) 35 minutes avant de commencer la perfusion de rituximab.
Diphenhydramine 20 mg par voie intraveineuse 33 minutes avant l'administration du rituximab.
Méthylprednisolone 1000 mg dans 250 ml de solution saline (perfusion de 30 minutes à l'aide d'une pompe à perfusion).
7. Commencez la perfusion de rituximab à une dose de 1 g à l'aide d'une pompe à perfusion selon les protocoles existants. (Par voie intraveineuse. Le concentré est pré-dilué dans un flacon pour perfusion (sachet) avec une solution aqueuse stérile et apyrogène à 0,9 % de chlorure de sodium ou une solution aqueuse à 5 % de glucose à une concentration de 1 à 4 mg/ml ; le débit de perfusion initial pour la première administration est de 50 mg/h avec une augmentation progressive de 50 mg/h toutes les 30 minutes (débit maximum 400 mg/h) ; pour les procédures ultérieures, vous pouvez commencer à un débit de 100 mg/h et l'augmenter de 100 mg/h toutes les 30 min jusqu'au maximum (400 mg/h)).
L'essence de la méthode est illustrée sur la figure 1-11.
Figure 1 - IRM cérébrale en 2005 en mode T2 et avec lésions T1 identifiées accumulant activement du contraste (Gadovist®).
Figure 2 - dynamique de l'EDSS et de la thérapie en cours.
Figure 3 - IRM du cerveau en 2005 et 2008, Pd+T2.
Figure 4 - IRM du cerveau en 2008 sans accumulation de produit de contraste (Gadovist®) après traitement.
Figure 5 - immunophénotypage des cellules du sang périphérique 15 novembre 2007
Figure 6 - immunophénotypage des cellules du sang périphérique 16/05/2008
Figure 7 - immunophénotypage des cellules du liquide céphalorachidien le 16 mai 2008.
Figure 8 - immunophénotypage des cellules du liquide céphalo-rachidien. 15 novembre 2007
Figure 9 - dynamique des paramètres immunologiques dans le contexte de la thérapie.
Figure 10 - dynamique des IgG, IgM, IgA dans le sérum.
Figure 11 - détermination de la synthèse oligoclonale des IgG.
La méthode est illustrée par l’exemple clinique suivant.
Exemple. Patient Zh., né en 1956 De race blanche, non-fumeur. En 1994, (38 ans), elle souffre d'une névrite rétrobulbaire droite ; l'examen révèle un ralentissement de la conduction des impulsions le long du nerf optique droit aux potentiels évoqués visuellement (PEV), la présence d'une synthèse oligoclonale d'IgG dans le liquide céphalo-rachidien et son absence dans le sérum. L'IRM du cerveau montre plus de neuf foyers hyperintenses en mode T2 et deux foyers actifs accumulant du contraste - caractéristiques de la sclérose en plaques. En état neurologique : sans symptômes focaux. Un diagnostic a été posé : syndrome cliniquement isolé. Une thérapie pulsée à la méthylprednisolone a été réalisée : 3 g par cure avec une dynamique positive. Deuxième crise clinique à 8 mois : hémihypesthésie à droite, légère ataxie au bras. Par la suite, le taux moyen de rechute était de 1 épisode par an. Traitement des exacerbations : 3 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse. Le patient n’a pas reçu de traitement anti-rechute. En janvier 2005, l'EDSS était de 4,0. L'examen IRM a révélé des lésions T1 accumulant activement du contraste (Gadovist®). Une IRM de 2005 est présentée à la figure 1. Un traitement anti-rechute a été prescrit avec de l'acétate de glatiramère (Copaxone®) selon un schéma thérapeutique standard de 20 mg par voie sous-cutanée chaque jour. Au cours du traitement, une stabilisation de l'état du patient a été constatée, à savoir : arrêt des rechutes, stabilisation de l'EDSS à 4,0 points. La thérapie a été bien tolérée. À partir d'octobre 2006 (1 an et 10 mois de traitement par l'acétate de glatiramère), une augmentation de l'EDSS a été notée à 6,0 (de 2 points) en décembre 2006. Un traitement par impulsions avec de la méthylprednisolone a été réalisé à une dose standard sans aucun effet visible. Une forme progressive secondaire de SEP (SPMS) a été diagnostiquée. En raison de l'évolution de la maladie et de l'inefficacité secondaire de l'acétate de glatiramère, un traitement a été débuté le 17 janvier 2007 : mitoxantrone 12 mg/m2 tous les 3 mois en association avec méthylprednisolone 1 g par voie intraveineuse. Copaxone a été annulé. La stabilisation de l'état a été notée sous la forme de l'EDSS 6.0, sans rechute. Le traitement a été bien toléré, sans effets indésirables.
Le 10 octobre 2007, le patient a été livré au Centre régional de Leningrad pour la sclérose en plaques avec tétraparésie centrale (dans les bras jusqu'à 2 points, dans les jambes 0-1 points, dysfonctionnement des organes pelviens par type de retard, ophtalmoplégie internucléaire et nystagmus sévère) EDSS - 9.0. Une grave exacerbation a été enregistrée. IRM du cerveau et de la moelle épinière : une lésion spinale T2 a été détectée au niveau C3-C5 avec des signes d'œdème en T1, à accumulation active de contraste (Gadovist®), caractéristique de la SEP. Un traitement par méthylprednisolone 1 g par jour par voie intraveineuse n°5 a été commencé - sans dynamique positive claire. La dynamique de la maladie du patient est présentée sur la Fig. 2.
Compte tenu de la gravité de la maladie, de son caractère profondément invalidant et de la résistance au traitement standard (exacerbations sévères persistant malgré une dose totale de mitoxantrone de 60 mg), après consultation, il a été décidé de réaliser un traitement immunosuppresseur combiné. Le patient a signé un consentement éclairé.
Les éléments suivants ont été prescrits : perfusion de rituximab à la dose de 1 g avec prémédication standard, administration intraveineuse séquentielle d'odinsétron à la dose de 6 mg, de mitoxantrone à la dose de 20 mg pour 200 ml de solution saline, et après 14 jours - répétée prémédication et perfusion de rituximab à la dose de 1 g.
À la fin du traitement prescrit, les paramètres biologiques et cliniques ont été évalués.
Neuroimagerie.
La neuroimagerie a été réalisée à l'aide d'un appareil IRM de 1,5 T (Magnetom Vision ; Siemens AG, Allemagne ®). Protocole standard de numérisation et de contraste avec Gadovist (Bayer Shering Pharma, Germany®)
Évaluation des paramètres de laboratoire :
Le sang périphérique (PB) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) ont été examinés avant, pendant et après le traitement. Le PC a été prélevé selon la méthode standard depuis une veine périphérique vers un récipient sous vide. Au même moment, le CSF a été collecté. Les points de contrôle étaient le 15 novembre 2007 (avant le début du traitement) et le 16 mai 2008 (après 24 semaines). Des analyses de sang cliniques ont été effectuées quotidiennement pendant l'intervalle entre les perfusions de rituximab.
Le typage des populations cellulaires a été réalisé par cytométrie en flux en utilisant 2 marqueurs initialement et 6 mois après le traitement. Les marqueurs des lymphocytes T CD3 + CD19 - , des lymphocytes T auxiliaires CD3 + CD4 + , des lymphocytes T cytotoxiques CD3 + CD8 + population tueuse naturelle CD3 - CD(16+56) + , des lymphocytes T portant les marqueurs d'activation CD3 + HLA- ont été déterminés DP + , Cellules T de phénotype immunorégulateur CD4 + CD25 + et lymphocytes B - CD3 - CD19 + .
L'étude du lien humoral comprenait : l'évaluation de la synthèse oligoclonale des IgG et des chaînes légères, selon la méthode standard (focalisation isoélectrique du LCR et des protéines sériques avec immunoblot des IgG), IgG, IgM, IgA dans le sérum sanguin.
Un panel biochimique standard, une analyse d'urine générale, un ECG et un ECHO-CG ont également été évalués.
Échelles cliniques et méthodes neurophysiologiques :
Les tests EDSS et Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) ont été évalués à l’aide de méthodes standard.
Les potentiels évoqués visuels (PEV) ont été réalisés selon la méthode standard : avec stimulation en damier inversé, potentiels principaux n°75, P100, n°145.
La toxicité a été évaluée à l’aide de l’échelle de toxicité des critères standard CTC-NCIC.
Après une thérapie combinée, une réponse thérapeutique rapide a été obtenue. Une réduction de l'EDSS de 9,0 à 6,5 points a été obtenue en 10 jours. Au cours des 48 semaines, l'EDSS est resté stable à 6,5 points, sans autre traitement d'entretien (Fig. 2). Une diminution de l'activité de la maladie se traduit à l'IRM par une diminution du volume de certaines lésions en T2 et l'absence de lésions actives. Les données sont présentées dans les Fig.3, 4
Voici les aspects les plus intéressants des tests fonctionnels et neurophysiologiques : Test MSFC : PASAT-3 27 bonnes réponses au 19/11/07 ; 36 bonnes réponses au 15 mai 2008.
VEP : P(100) gauche = 143 ms (19/11/07) ; P(100) gauche = 135 ms (15/05/08) ; P(100) à droite = 138 ms (19/11/07) ; P(100) à droite = 126 ms (15/05/08). Compte tenu des données obtenues, on peut supposer avec prudence le développement de processus de remyélinisation.
Une déplétion complète des lymphocytes B a été obtenue dans le sang périphérique et le liquide céphalo-rachidien après un traitement combiné, qui a persisté pendant 24 semaines.
Les données de l'immunophénotypage des cellules du sang périphérique et du liquide céphalo-rachidien sont présentées dans les figures 5 à 8.
La dynamique des paramètres immunologiques dans le contexte de la thérapie est présentée sur la Fig. 9. La diminution initialement détectée des sous-populations de lymphocytes T cytotoxiques, de lymphocytes B et du nombre de cellules portant un marqueur d'activation tardive reflète très probablement l'influence du traitement immunosuppresseur en cours - mitoxantrone et thérapie pulsée avec de la méthylprednisolone. Une augmentation du nombre de cellules immunorégulatrices CD4 + CD25 + dans le contexte de l'évolution progressive de la maladie dans le sang périphérique en l'absence de quantités détectables dans le liquide céphalo-rachidien, à notre avis, peut refléter l'inefficacité des mécanismes homéostatiques visant à supprimant la réponse auto-immune.
À la suite de la thérapie, une dynamique significative et persistante a été observée en termes, tout d'abord, d'indicateurs de l'immunité humorale : au 6ème mois de thérapie, l'obtention d'une déplétion complète des lymphocytes B dans le sang périphérique et le liquide céphalo-rachidien du Le patient a été documenté, ce qui s'est accompagné d'une diminution du taux sérique d'IgG. A ce jour, il n'existe pas de critères quantitatifs clairs pour évaluer la synthèse d'IgG oligoclonales, mais nous avons noté une nette diminution du nombre de bandes dans le liquide céphalo-rachidien, figures 10, 11. Il est à noter que le taux de protéines totales dans le liquide céphalo-rachidien était inchangé à deux points d’échantillonnage.
Nous avons réalisé des immunoblots simultanément dans les deux échantillons de matériel biologique (liquide céphalo-rachidien initialement et 24 semaines après déplétion) sur le même gel, ce qui a permis d'évaluer plus précisément la dynamique du contenu des chaînes oligoclonales. Il est à noter que du fait que les plasmocytes matures - producteurs d'IgG - ne sont pas porteurs de l'antigène CD20 et ne sont donc pas la cible du rituximab, on peut vraisemblablement expliquer cet effet (diminution des IgG) par l'élimination du population de ces cellules à vie courte sur une période de temps spécifiée.
La dynamique de la composante cellulaire de l’immunité est multidirectionnelle et plus difficile à interpréter. Une diminution du contenu des populations de lymphocytes T (dans notre cas à des valeurs indétectables) dans le liquide céphalo-rachidien a déjà été décrite chez des patients atteints de SEP ayant suivi un traitement efficace par rituximab et doit certainement être considérée comme un fait positif. Nous émettons l’hypothèse que cela reflète l’importance des interactions des lymphocytes T-B dans la pathogenèse de la SEP et, en particulier, dans le recrutement des populations de lymphocytes T dans le SNC. L'augmentation du nombre de lymphocytes T cytotoxiques CD3 + CD8 + et la normalisation du nombre de cellules lymphocytes T portant un marqueur d'activation tardive dans le sang périphérique reflètent, à notre avis, l'absence de formation d'immunodéficience secondaire, en partie peut-être en raison de l'abolition de la mitoxantrone et des glucocorticoïdes. Cliniquement, le patient ne présentait également aucun signe de développement d’un état d’immunodéficience (il y a eu un seul épisode d’infection virale respiratoire aiguë sur 6 mois).
Événements indésirables et sécurité du traitement.
La toxicité a été évaluée selon les critères standards CTC-NCIC.
La période d'observation a été divisée en 3 étapes : 1) pendant la perfusion et après - 24 heures ; 2) 1 à 4 semaines ; 3) 4 à 24 semaines.
Au cours de la première étape d’observation, aucun événement indésirable n’a été enregistré. Au deuxième stade : diminution des leucocytes (wbc-2,8 * 10 9) au 13ème jour. Aucun changement dans les autres paramètres sanguins. Développement d'une neutropénie wbc de grade 4 - 1,7*10 9 ; neutrophiles - 0,2*10 9 le 16ème jour après le premier traitement. Toxicité 4 degrés. La durée de l'agranulocytose était de 7 jours. Le patient se trouvait dans le service d’hématologie-oncologie et toutes les précautions nécessaires ont été prises. Pendant l’agranulocytose, il n’y avait aucun signe d’infection et/ou d’augmentation de la température corporelle. Le 25ème jour après le premier traitement, le tableau sanguin clinique était complètement rétabli. Les facteurs stimulant les colonies n’ont pas été utilisés. Aucun changement pathologique n'a été détecté dans d'autres organes et systèmes.
Au cours de la troisième période d'observation, à la semaine 18, une maladie respiratoire aiguë accompagnée de signes de rhinite catarrhale a été enregistrée. Sans thérapie spécifique, d'une durée de 3 jours.
La thérapie combinée réalisée a permis d’obtenir une stabilisation clinique de l’état du patient, malgré une résistance élevée à tous les types de traitements standards.
Cet exemple clinique confirme l'obtention du résultat technique spécifié de l'invention et son activité inventive.
La méthode proposée présente les avantages suivants :
1. Soulagement de l'inflammation et des modifications du système immunitaire et, par conséquent, diminution du nombre d'exacerbations et/ou diminution de la progression de la PC selon l'échelle EDSS.
2. Modification du flux PC.
3. Atteindre une rémission à long terme (durée sans augmentation du handicap sur l'échelle EDSS et sans exacerbations).
RÉCLAMER
Procédé de traitement de la sclérose en plaques, comprenant une perfusion de rituximab à une dose de 1 g avec prémédication, caractérisé en ce qu'après la perfusion de rituximab, de la mitoxantrone est administrée à une dose de 20 mg, et après 13 à 15 jours la prémédication et la perfusion de rituximab à la dose de 1 g sont répétées.
Et à propos. Evgeniy Evdoshenko, du Comité de santé, a tenu à Saint-Pétersbourg une réunion sur l'application de la loi fédérale n° 256. Aujourd'hui, le Comité de santé a tenu une réunion avec les chefs d'établissements médicaux qui ont atteint l'âge de 65 ans et qui sont en train de partir. leur retraite bien méritée dans le cadre de la mise en œuvre de la loi fédérale n° 256. Aujourd'hui, le Comité de Santé a tenu une réunion avec les chefs d'établissements médicaux ayant atteint l'âge de 65 ans et accompagnés...
Le Congrès panrusse « Assistance aux familles avec enfants gravement malades » a commencé ses travaux à Saint-Pétersbourg. Nouvelles opportunités » Le 25 septembre, à Saint-Pétersbourg, a débuté ses travaux le IVe Congrès panrusse consacré à l'aide aux familles ayant des enfants gravement malades. Le président par intérim s'est adressé au public avec un discours de bienvenue. Président du Comité de santé de Saint-Pétersbourg Evgeniy Petrovich Evdoshenko. Il a remercié les participants au congrès pour leur travail visant à améliorer la qualité de vie des enfants gravement malades...
Un service de radiopathologie professionnelle a été inauguré à l'Hôpital des Anciens Combattants. Le 22 septembre, l'inauguration officielle d'un service spécialisé de radiopathologie professionnelle a eu lieu à l'Hôpital Clinique des Anciens Combattants. L'événement s'est déroulé en présence du gouverneur de Saint-Pétersbourg, G.S. Poltavchenko, vice-gouverneur de Saint-Pétersbourg A.V. Mityanina, agissant Président du Comité de Santé E.P. Evdoshenko, vice-président de la branche régionale de Saint-Pétersbourg de l'Union LLC "...
Evgeniy Petrovich Evdoshenko, qui a remercié les participants au congrès pour leur travail visant à améliorer la qualité de vie des enfants gravement malades. « Le degré d'implication de ces enfants dans la société est le reflet de la maturité de la société dans son ensemble. C'est une responsabilité partagée ! Et notre tâche est d'utiliser notre travail pour aider les enfants atteints de maladies incurables et leurs proches», a souligné Evgueni Petrovich, attirant l'attention sur le fait que, sur la base des résultats des travaux du Congrès, il est nécessaire de créer le plus efficace possible. ..
Evgeniy Petrovich Evdoshenko, agissant sur la base du Règlement sur le Comité des soins de santé, approuvé par le décret du gouvernement de Saint-Pétersbourg du 27 décembre 2013 n° 1070 « Sur le Comité des soins de santé », annonce un concours pour pourvoir le poste vacant. poste de la fonction publique d'État de Saint-Pétersbourg - spécialiste en chef du Département d'économie et de planification à long terme du Comité de la santé. Conditions de qualification : études supérieures dans l'une des spécialités...
Evgeniy Petrovich Evdoshenko, agissant sur la base du Règlement sur le Comité des soins de santé, approuvé par le décret du gouvernement de Saint-Pétersbourg du 27 décembre 2013 n° 1070 « Sur le Comité des soins de santé », annonce un concours pour être inclus dans le réserve de personnel du Comité de santé pour le poste de la fonction publique de Saint-Pétersbourg - spécialiste en chef du département d'organisation des soins médicaux ambulatoires pour la population adulte du Comité de santé. Qual...
L'ancien chef du Commissariat à la Santé, Valery Kolabutin, a demandé de ne pas détruire ce qui avait été créé. Il a été salué par des applaudissements et par les mots "Héros de l'Union soviétique" - un mathématicien qui a dirigé la médecine pendant 5 ans.
Olga Kazanskaya, alors vice-gouverneure, l'a choisi pour le poste de président du comité de santé. Le remplaçant de Valery Kolabutin, Evgeny Evdoshenko, est arrivé de Moscou ; il a été invité en avril par la nouvelle vice-gouverneure Anna Mityanina. Et pendant tout ce temps, la communauté médicale de la ville attendait avec impatience que Kolabutin cède. Maintenant, ils se demandent lesquels des responsables resteront au sein du comité : Evdoshenko n'est pas venu seul, mais avec une équipe de « jeunes managers ». D'une manière ou d'une autre, sous la direction du nouveau vice-gouverneur et du nouveau président du Commissariat à la Santé, le système de santé urbain deviendra différent.
Bon départ
La douche dorée qui a fait pleuvoir 23 milliards de roubles sur la médecine de Saint-Pétersbourg dans le cadre du programme fédéral de modernisation (2011-2012) a pris fin au moment même de la nomination de Valery Kolabutin. Mais en 2013, le système de santé municipal était en liesse : l'argent précédemment alloué à la modernisation est allé à la caisse territoriale d'assurance maladie obligatoire, son budget annuel a augmenté de 50 % d'un coup - cela ne s'est jamais produit auparavant et n'est pas prévu.
Contrairement à d'autres régions, Saint-Pétersbourg a survécu sereinement à toutes les innovations issues de la réforme : le passage du service d'ambulance au système d'assurance maladie obligatoire, la nouvelle loi sur le don, qui a presque détruit le service des donneurs, les coûts du programme d'examen médical pour la population, transfert du financement des traitements vers le système d'assurance maladie obligatoire. Résidents de Saint-Pétersbourg dans les cliniques fédérales, transfert du financement de dizaines de types coûteux de soins médicaux de haute technologie vers l'assurance maladie obligatoire.
Au cours de toutes les années suivantes, la croissance du budget a été modeste, contrairement aux dépenses. À l'expiration de la période de garantie, il fallait de l'argent pour entretenir l'équipement acheté dans le cadre du programme de modernisation. Les coûts liés au paiement des méthodes de traitement de haute technologie, que le ministère de la Santé a progressivement ajoutées au système d'assurance maladie obligatoire et retirées du programme fédéral VMP, ont augmenté. Et la majeure partie de l'argent a été consacrée aux salaires, dont l'augmentation a été promise aux médecins par le décret présidentiel de mai.
L'optimisation au lieu de la modernisation
Début 2014 déjà, il est devenu clair que la modernisation avait cédé la place à l'optimisation. Dans le domaine de la santé, ce mot sophistiqué signifie se serrer la ceinture. Elle s'est de plus en plus prolongée avec l'introduction des sanctions, la hausse du taux de change du dollar et la baisse des prix du pétrole, ainsi que la diminution des dépenses de santé du budget fédéral. Le ministère de la Santé a exigé, quoi qu’il arrive, une réduction de la capacité en lits dans tout le pays et une augmentation des salaires des médecins. Il a été augmenté simultanément à la charge et à la croissance des comptes créditeurs dans les institutions.
Les institutions médicales qui n'ont pas eu le temps de s'habituer à une vie agréable sont restées à flot, tandis que d'autres ont accumulé des dettes. Les dirigeants ayant des créanciers ont été licenciés et ceux qui sont venus à leur place ont été obligés, en premier lieu, de rembourser leurs dettes. Mais avant cela, payez les salaires des salariés conformément à la « feuille de route ». Pour répondre aux indicateurs de cette même carte, plus de 7 milliards de roubles ont été alloués cette année en plus sur le budget de la ville.
