L'évérolimus est un médicament antitumoral de nouvelle génération. Évérolimus - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications, prix, où acheter - référence médicinale geotar Description du principe actif

Substance active

Évérolimus

Forme de libération, composition et emballage

Pilules blanc à blanc avec une teinte jaunâtre, plat, oblong, chanfreiné, embossé « NVR » d'un côté et « LCL » de l'autre.

Excipients : lactose anhydre - 71,875 mg, crospovidone - 25 mg, hypromellose - 22,5 mg, lactose monohydraté - 2,45 mg, stéarate de magnésium - 0,625 mg, butylhydroxytoluène - 0,055 mg.

Pilules blanc à blanc avec une teinte jaunâtre, plat, oblong, chanfreiné, embossé « NVR » d'un côté et « 5 » de l'autre.

Excipients : lactose anhydre - 143,75 mg, crospovidone - 50 mg, hypromellose - 45 mg, lactose monohydraté - 4,9 mg, stéarate de magnésium - 1,25 mg, hydroxytoluène butylé - 0,11 mg.

10 morceaux. - blisters (3) - emballages en carton.

Pilules de couleur blanche à blanc jaunâtre, plats, oblongs, chanfreinés, embossés « NVR » d'un côté et « UHE » de l'autre.

Excipients : lactose anhydre - 287,5 mg, crospovidone - 100 mg, hypromellose - 90 mg, lactose monohydraté - 9,8 mg, stéarate de magnésium - 2,5 mg, hydroxytoluène butylé - 0,22 mg.

10 morceaux. - blisters (3) - emballages en carton.
10 morceaux. - blisters (6) - emballages en carton.
10 morceaux. - blisters (9) - emballages en carton.

effet pharmacologique

Médicament antitumoral, inhibiteur de la transmission proliférative du signal.

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de la sérine-thréonine kinase mTOR (cible mammifère de la rapamycine), affectant spécifiquement le complexe mTORC1 de la mTOR kinase transformatrice du signal et la protéine régulatrice associée de mTOR. Le complexe mTORC1 est un régulateur essentiel de la synthèse protéique dans la partie distale de la cascade dépendante de PI3K/AKT, qui est dérégulée dans la plupart des cancers humains. L'évérolimus présente son activité grâce à une interaction de haute affinité avec la protéine réceptrice intracellulaire FKBP12. Le complexe FKBP12-évérolimus se lie à mTORC1, inhibant sa capacité de signalisation.

La fonction de signalisation de mTORC1 est réalisée en modulant la phosphorylation des effecteurs distaux, dont les régulateurs de traduction les plus entièrement caractérisés sont la protéine ribosomale S6 kinase (S6K1) et la protéine de liaison au facteur d'élongation des cellules eucaryotes 4E (4E-BP1). La fonction altérée de S6K1 et 4E-BP1 due à l'inhibition de mTORC1 altère la traduction des protéines essentielles codées par l'ARNm impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la glycolyse et l'adaptation cellulaire à de faibles niveaux d'oxygène (hypoxie). Cela supprime la croissance tumorale et l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (par exemple, le facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs qui améliorent les processus d'angiogenèse dans la tumeur (par exemple, le facteur de croissance endothélial vasculaire - VEGF). La signalisation via mTORC1 est régulée par des gènes suppresseurs de tumeurs : les gènes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC1, TSC2). Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie génétiquement déterminée, des mutations inactivatrices dans l'un ou les deux gènes TSC1 et TSC2 conduisent à la formation de multiples hamartomes de localisations différentes.

L'évérolimus est un inhibiteur actif de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.

Chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastatique évoluant après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine kinase et/ou des cytokines, l'évérolimus a réduit de manière significative le risque de progression de la maladie et de décès de 67 %. Lors de l'utilisation du médicament, la survie des patients sans progression de la maladie était de 4,9 mois.

Dans les 6 mois, 36 % des patients recevant de l'évérolimus n'ont pas présenté de progression de la maladie.

L’utilisation de l’évérolimus peut améliorer considérablement la qualité de vie des patients (l’impact des symptômes de la maladie sur divers domaines de la vie du patient a été évalué).

Lorsque l'évérolimus ou le placebo étaient administrés à des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques, la survie sans progression à 18 mois était de 34,2 % contre 8,9 %. Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques du poumon ou du tractus gastro-intestinal ayant reçu une association à action prolongée avec de l'évérolimus ou un placebo, la survie sans progression à 18 mois a atteint 47,2 % et 37,4 %, respectivement.

L'activation de la voie de signalisation mTOR est un mécanisme adaptatif clé pour le développement de la résistance au traitement endocrinien chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Diverses voies de transduction du signal sont activées lors du développement de la résistance à l’hormonothérapie. La principale est la voie PI3K/AKT/mTOR, qui est activée dans les cellules cancéreuses du sein qui sont principalement résistantes ou ont perdu leur sensibilité au traitement endocrinien avec des inhibiteurs de l'aromatase ou des médicaments anti-œstrogéniques. Des études ont montré que l'évérolimus, un inhibiteur de mTOR (RAD001) dans le cancer du sein avec activation de la voie PI3K/AKT/mTOR, peut restaurer la sensibilité de la tumeur au traitement endocrinien. Un traitement combiné avec l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase peut augmenter de 2,6 fois la survie sans progression et, par conséquent, réduire le risque de progression de la maladie et de décès de 64 %.

L'administration d'évérolimus à des patients atteints d'angiomyolipome du rein associé à une sclérose tubéreuse entraîne une réduction statistiquement significative du volume de la tumeur et un ralentissement de la progression de l'angiomyolipome.

Chez les patients atteints d'astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA) associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville, après 6 mois de traitement par évérolimus, une diminution statistiquement significative du volume tumoral a été observée, 75 % des patients présentant une réduction du volume tumoral d'au moins 30 %, et 32% ayant une réduction d'au moins 50%. Dans le même temps, il n'y a eu aucune nouvelle lésion, aucune augmentation de l'hydrocéphalie, aucun signe d'augmentation de la pression intracrânienne ou la nécessité d'un traitement chirurgical du SEGA.

Pharmacocinétique

Succion

Après avoir pris le médicament par voie orale à des doses de 5 à 70 mg (à jeun ou avec une petite quantité d'aliments faibles en gras), la Cmax de l'évérolimus dans le sang est atteinte en 1 à 2 heures. à 10 mg par jour ou par semaine, la Cmax dans le sang change proportionnellement à la dose. Lorsque l'évérolimus est pris à des doses de 20 mg par semaine ou plus, l'augmentation de la Cmax se produit dans une moindre mesure, cependant, les valeurs de l'ASC augmentent proportionnellement à la dose lors de la prise de 5 mg à 70 mg du médicament.

Lors de la prise d'Afinitor à la dose de 10 mg avec un repas riche en graisses, une diminution de la C max et de l'ASC du médicament a été observée de 54 % et 22 %, respectivement. Les repas faibles en gras ont réduit la Cmax et l'ASC de 42 % et 32 %, respectivement. Cependant, la prise alimentaire n’a pas eu d’effet significatif sur les taux d’élimination de l’évérolimus.

Distribution

Le pourcentage de concentrations d'évérolimus dans le sang et dans le sang, qui dépend de sa concentration comprise entre 5 et 5 000 ng/ml, varie de 17 % à 73 %. La concentration plasmatique de l'évérolimus est d'environ 20 % de sa concentration sanguine aux concentrations enregistrées dans le sang des patients cancéreux prenant Afinitor à la dose de 10 mg/jour.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les volontaires sains et les patients présentant une fonction hépatique modérément altérée.

Des études expérimentales ont montré qu'après administration intraveineuse, la perméabilité de l'évérolimus à travers la BHE dépend de manière non linéaire de la dose, ce qui suggère une saturation de la pompe BBB, qui garantit que le médicament atteint le tissu cérébral à partir du sang. La pénétration de l'évérolimus à travers la BHE a également été démontrée chez les animaux lorsque le médicament est administré par voie orale.

Après administration quotidienne ou hebdomadaire d'évérolimus, les valeurs d'ASC 0-t étaient proportionnelles à la dose du médicament aux doses de 5 à 10 mg par jour et de 5 à 70 mg par semaine. L’état d’équilibre a été atteint en 2 semaines avec une administration quotidienne d’évérolimus. La C max de l'évérolimus était proportionnelle à la dose lors de la prise du médicament à des doses de 5 à 10 mg par jour ou par semaine. Aux doses de 20 mg par semaine et plus, l'augmentation de la Cmax était moins prononcée. Le Tmax dans le plasma sanguin était de 1 à 2 heures. Avec l'administration quotidienne d'évérolimus, une fois atteint un état d'équilibre, il existait une corrélation significative entre la valeur de l'ASC 0-t et la concentration du médicament dans le sang avant de prendre la dose suivante. La T1/2 de l'évérolimus dure environ 30 heures.

Métabolisme

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Après administration orale du médicament, l'évérolimus circule essentiellement sous forme inchangée dans le sang. Dans le sang humain, 6 métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés : 3 métabolites monohydroxylés, 2 produits de conversion hydrolytique à cycle ouvert et le conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites étaient environ 100 fois moins actifs que l'évérolimus, il est donc généralement admis que la majeure partie de l'activité pharmacologique totale de l'évérolimus est due à l'action de la substance inchangée.

Suppression

Après l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué aux patients, la majeure partie (80 %) de la radioactivité a été détectée dans les selles, avec une petite quantité (5 %) excrétée dans l'urine. La substance inchangée n’a été détectée ni dans l’urine ni dans les selles.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de la prise d'évérolimus, l'exposition systémique au médicament augmente respectivement de 1,6, 3,3 et 3,6 fois, avec une insuffisance hépatique de gravité légère (classe A de Child-Pugh), de gravité modérée (classe B de Child-Pugh). ) et sévères (classe C selon la classification de Child-Pugh). Un ajustement de la dose d'évérolimus est nécessaire en cas d'altération de la fonction hépatique.

Il n'y a pas eu d'effet significatif de la clairance de la créatinine (de 25 à 178 ml/min) sur la clairance de l'évérolimus chez les patients présentant des tumeurs solides évolutives. L'insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine de 11 à 107 ml/min) n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients après transplantation d'organe.

Utilisation de l'évérolimus chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans dans les indications suivantes : cancer du rein avancé et/ou métastatique et tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant , angiomyolipome rénal associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville, contre-indiqué.

Chez les patients atteints de SEGA, la concentration thérapeutique minimale individuelle à l'état d'équilibre (C min) d'évérolimus était directement proportionnelle à la dose quotidienne et variait de 1,35 à 14,4 mg/m2.

Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique C min de l'évérolimus normalisée à la dose en mg/m2 chez les patients âgés de moins de 10 ans et de 10 à 18 ans est statistiquement significativement inférieure à celle chez les patients adultes, ce qui peut indiquer une clairance accrue de évérolimus chez les patients jeunes.

Il n'y a pas eu d'effet significatif de l'âge du patient (de 27 à 85 ans) sur la clairance de l'évérolimus (de 4,8 à 54,7 l/h) après administration orale.

Après administration orale du médicament, la clairance de l'évérolimus ne diffère pas entre les individus de race blanche et les mongoloïdes ayant une fonction hépatique similaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population, chez les personnes de race négroïde après une transplantation d'organe, lors de la prise du médicament par voie orale, la clairance de l'évérolimus était en moyenne 20 % supérieure à celle des représentants de race caucasienne.

Il y avait une certaine corrélation entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 dans le tissu tumoral et la C min de l'évérolimus dans le sang à l'état d'équilibre après une administration quotidienne du médicament à une dose de 5 mg ou 10 mg.

Des preuves supplémentaires suggèrent que la réduction de la phosphorylation de la kinase S6 est très sensible à l'inhibition de mTOR par l'évérolimus. La suppression de la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF-4G était complète à toutes les valeurs C min de l'évérolimus déterminées dans le sang lors de la prise quotidienne du médicament à une dose de 10 mg.

Chez les patients atteints de SEGA, il a été démontré qu'une multiplication par 2 de la C min entraîne une diminution de la taille de la tumeur de 13 %, tandis qu'une diminution de la taille de la tumeur de 5 % est considérée comme statistiquement significative.

Les indications

- carcinome rénal avancé et/ou métastatique avec traitement antiangiogénique inefficace ;

- tumeurs neuroendocrines répandues et/ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas ;

- cancer du sein avancé hormono-dépendant chez les patientes ménopausées, en association avec un inhibiteur de l'aromatase, après un traitement endocrinien antérieur ;

— les astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville chez les patients de plus de 3 ans lorsque la résection chirurgicale de la tumeur est impossible ;

- angiomyolipome rénal associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville, qui ne nécessite pas d'intervention chirurgicale immédiate.

Contre-indications

- classes de dysfonctionnement hépatique A, B, C selon la classification de Child-Pugh chez les patients âgés de 3 à 18 ans atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes ;

- altération de la fonction hépatique de classe C selon la classification de Child-Pugh chez les patients de plus de 18 ans atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes ;

- grossesse;

- période de lactation (allaitement) ;

- âge jusqu'à 3 ans (astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires) ;

- âge jusqu'à 18 ans (à l'exception des astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires) ;

- utilisation simultanée d'évérolimus avec de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inducteurs de la glycoprotéine P ;

- hypersensibilité aux composants du médicament ;

- hypersensibilité aux autres dérivés de la rapamycine.

AVEC prudence le médicament doit être utilisé simultanément avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P ; chez les patients avant une intervention chirurgicale (puisque l'utilisation de dérivés de la rapamycine, y compris Afinitor, peut ralentir le processus de cicatrisation des plaies) ; chez les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.

Afinitor n'est pas recommandé pour une utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) à moins que les bénéfices du traitement médicamenteux ne l'emportent sur les risques possibles (pour toutes les indications, à l'exception des astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires).

Dosage

Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure (de préférence le matin) à jeun ou après avoir mangé une petite quantité d'aliments sans gras. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Si les patients, pour des raisons de santé, ne peuvent pas avaler le comprimé en entier, il est recommandé de dissoudre complètement Afinitor dans un verre d'eau (environ 30 ml), en remuant doucement, immédiatement avant utilisation. Après avoir pris le verre, il est recommandé de rincer le verre avec la même quantité d'eau et de boire la solution obtenue pour garantir que la dose complète du médicament est prise.

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique persiste et qu'il n'y a aucun signe de toxicité intolérable.

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique si inefficacité traitement antiangiogénique, tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant, angiomyolipome rénal ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville

La dose recommandée d'Afinitor est de 10 mg 1 fois/jour. Si des effets indésirables graves et/ou insurmontables se développent, la dose d'Afinitor doit être réduite de 50 % et/ou interrompre temporairement le traitement médicamenteux jusqu'à ce que les symptômes cliniques des effets indésirables disparaissent, suivi d'un rétablissement du médicament à la dose initiale.

En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P, la dose d'Afinitor doit être réduite de 50 %. Chez les patients recevant Afinitor à la dose de 2,5 mg/jour, une réduction supplémentaire de la dose, si nécessaire, est possible en prenant le médicament un jour sur deux. Une réduction supplémentaire de la dose peut être nécessaire si des effets indésirables graves et/ou insurmontables se développent.

Lors de la prescription d'Afinitor simultanément avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, il peut être nécessaire, sur la base des données pharmacocinétiques, d'augmenter la dose de 10 mg à 20 mg/jour par incréments de 5 mg (une fois tous les 7 à 14 jours). On s'attend à ce qu'avec ce changement de dose d'Afinitor, la valeur de l'ASC corresponde à l'ASC observée sans prendre d'inducteurs isoenzymatiques. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique montrant un tel changement de dose chez les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4. Si vous arrêtez de prendre un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, la dose d'Afinitor doit être rétablie à la dose initiale.

Astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA) associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville patients de plus de 3 ans s'il est impossible de réaliser une résection chirurgicale de la tumeur

Les patients recevant un traitement par évérolimus pour SEGA doivent surveiller les concentrations sanguines d'évérolimus. Une titration de la dose peut être nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimal. Les doses bien tolérées et efficaces varient d’un patient à l’autre. Un traitement concomitant peut affecter le métabolisme de l'évérolimus et la tolérance individuelle du médicament.

La dose initiale du médicament est déterminée en fonction de la surface corporelle calculée à l'aide de la formule de Dubois.

La dose initiale recommandée d'Afinitor pour le traitement des patients atteints de SEGA est de 4,5 mg/m2, arrondie à la posologie d'Afinitor la plus proche. Les comprimés Afinitor de différentes posologies peuvent être combinés pour obtenir la dose requise.

Les concentrations sanguines d'évérolimus doivent être évaluées environ 2 semaines après le début du traitement. La Cmin du médicament dans le sang doit être comprise entre 3 et 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre des concentrations plus élevées dans la plage thérapeutique afin d'obtenir une efficacité optimale basée sur la tolérabilité. Si la concentration d'évérolimus est inférieure à 3 ng/ml, la dose du médicament peut être augmentée de 2,5 mg/jour toutes les 2 semaines, en tenant compte de la tolérance du médicament.

Après le début du traitement Afinitor, le volume tumoral SEGA doit être évalué tous les 3 mois. Lors de la sélection individuelle d'une dose, la réponse de la tumeur au traitement, la concentration d'évérolimus dans le sang et la tolérance individuelle du médicament doivent être prises en compte.

La correction des effets indésirables graves et/ou insurmontables peut nécessiter une réduction temporaire de la dose ou l'arrêt du traitement. Si une réduction de la dose du médicament est nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose environ 50 % inférieure à la précédente (voir tableau 1). Chez les patients recevant Afinitor à la dose de 2,5 mg/jour, une réduction supplémentaire de la dose, si nécessaire, est possible en prenant le médicament un jour sur deux.

En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P, la dose d'Afinitor doit être réduite de 50 %. Une réduction supplémentaire de la dose peut être nécessaire si des effets indésirables graves et/ou insurmontables se développent. Les concentrations d'évérolimus doivent être surveillées 2 semaines après l'ajout d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la glycoprotéine P au traitement. Lors de l'arrêt du traitement par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P, la dose d'Afinitor doit être rétablie à la dose initiale et la concentration plasmatique d'évérolimus doit être déterminée après 2 semaines.

Lors de la prescription d'Afinitor en concomitance avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, des médicaments antiépileptiques), une augmentation de la dose d'Afinitor peut être nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique de 3 à 15 ng/ml. Si la concentration d'évérolimus est inférieure à 3 ng/ml et que le médicament est bien toléré par le patient, la dose quotidienne peut être augmentée de 2,5 mg toutes les 2 semaines, tandis que la concentration d'évérolimus dans le sang doit être surveillée. Si vous arrêtez de prendre un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, la dose d'Afinitor doit être rétablie à la dose initiale et, après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être déterminée.

Surveillance thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus chez les patients atteints de SEGA

Chez les patients atteints de SEGA, les concentrations plasmatiques d'évérolimus doivent être surveillées à l'aide de méthodes bioanalytiques de chromatographie liquide/spectrométrie de masse validées. Une surveillance thérapeutique des concentrations d'évérolimus doit être effectuée 2 semaines après le début du traitement, après toute modification de la dose du médicament ou l'ajout d'inhibiteurs ou d'inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 au traitement ou l'apparition de signes de dysfonctionnement hépatique. La C min d'évérolimus dans le sang doit être comprise entre 3 et 15 ng/ml. La dose doit être augmentée jusqu’à ce que la concentration thérapeutique minimale (3-15 ng/ml) soit atteinte, en tenant compte de la tolérance du patient au traitement. La dose peut être augmentée pour obtenir une concentration plus élevée du médicament dans le sang (dans la plage thérapeutique) et un effet thérapeutique optimal, tout en tenant compte de la tolérance du médicament par le patient.

Patients de moins de 18 ans

À traitement de SEGAà enfants et adolescents Les doses recommandées sont les mêmes que pour le traitement des patients adultes atteints de SEGA.

Patients âgés de ≥65 ans

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique

À carcinome rénal avancé et/ou métastatique ou tumeurs neuroendocrines métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant, angiomyolipome rénal associé à la sclérose tubéreuse de Bournevilleà patients présentant un léger dysfonctionnement hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh) La dose recommandée est de 7,5 mg/jour. U patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (classe B selon la classification de Child-Pugh) La dose recommandée est de 2,5 mg/jour. U patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) le médicament n'est pas recommandé. Dans les cas où le bénéfice potentiel dépasse le risque, l'évérolimus peut être pris à une dose maximale de 2,5 mg/jour.

Pour les astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville Afiniteur patients de plus de 18 ans présentant un léger dysfonctionnement hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh) :- 75 % de la dose calculée par surface corporelle (arrondie à la posologie la plus proche). À dysfonctionnement hépatique de sévérité modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh) :- 25 % de la dose calculée par surface corporelle (arrondie à la posologie la plus proche). À dysfonctionnement hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) : le traitement avec le médicament est contre-indiqué.

Les concentrations sanguines totales d'évérolimus doivent être déterminées environ 2 semaines après le début du traitement ou après toute modification de la fonction hépatique (classification de Child-Pugh). La dose doit être titrée pour atteindre des concentrations de médicament comprises entre 3 et 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre des concentrations plus élevées dans la plage thérapeutique afin d'obtenir une efficacité optimale basée sur la tolérabilité. Si la concentration d'évérolimus est inférieure à 3 ng/ml, la dose du médicament peut être augmentée de 2,5 mg/jour, en tenant compte de la tolérance du médicament.

Effets secondaires

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique ou tumeurs neuroendocrines métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant

Lors de l'utilisation du médicament, les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 10 %) étaient (par ordre décroissant de fréquence) : stomatite, éruption cutanée, diarrhée, fatigue, infections, asthénie, nausées, œdème périphérique, perte d'appétit, maux de tête, pneumopathie. , modification de la perception du goût, saignements de nez, inflammation des muqueuses, vomissements, démangeaisons, toux, essoufflement, peau sèche, lésions des ongles et augmentation de la température corporelle. Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents (incidence ≥ 2 %) étaient : stomatite, fatigue, diarrhée, infections, pneumonite et diabète sucré.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Métabolisme et nutrition : très souvent - perte d'appétit, perte de poids ; souvent - déshydratation.

Du système endocrinien : souvent - exacerbation du diabète sucré existant ; rarement - diabète sucré nouvellement diagnostiqué.

Du système cardiovasculaire : souvent - saignements, augmentation de la pression artérielle ; peu fréquent - thrombose veineuse profonde, insuffisance cardiaque chronique.

Du système nerveux : très souvent - modifications de la perception du goût, maux de tête, vertiges ; rarement - perte de sensibilité gustative.

Du côté mental : souvent - l'insomnie.

Du côté de l'organe de vision : souvent - conjonctivite, gonflement des paupières.

très souvent - toux, pneumopathie (y compris alvéolite, pneumopathie interstitielle, hémorragie alvéolaire pulmonaire, infiltration pulmonaire, toxicité pulmonaire), épistaxis, essoufflement ; souvent - embolie pulmonaire, hémoptysie ; rarement - syndrome de détresse respiratoire aiguë.

très souvent - stomatite (y compris stomatite aphteuse et ulcération de la langue et de la muqueuse buccale), diarrhée, nausées, vomissements ; souvent - bouche sèche, douleurs dans la cavité buccale, douleurs abdominales, dyspepsie, dysphagie.

Du système musculo-squelettique : souvent - arthralgie.

souvent - protéinurie, insuffisance rénale, mictions fréquentes pendant la journée.

très souvent - éruption cutanée, peau sèche, démangeaisons, lésions des plaques à ongles ; souvent - acné, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, érythème.

rarement - véritable aplasie érythrocytaire de la moelle osseuse.

Infractions générales : très souvent - fatigue accrue, asthénie, inflammation des muqueuses, œdème périphérique, augmentation de la température corporelle, diminution du poids corporel ; souvent - douleur thoracique ; rarement - cicatrisation lente des plaies.

Réactions allergiques : Lors de l'utilisation d'évérolimus, des cas d'hypersensibilité se sont manifestés, se manifestant par des réactions anaphylactiques, un essoufflement, des bouffées vasomotrices, des douleurs thoraciques ou un œdème de Quincke (par exemple, gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans problèmes respiratoires).

≥ 10 % (par ordre décroissant) - diminution de l'hémoglobine, lymphopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie ; augmentation des concentrations de cholestérol, de triglycérides, de glucose, augmentation de l'activité AST, augmentation de la créatinine, augmentation de l'activité ALT, augmentation de la bilirubine sérique, hypophosphatémie et hypokaliémie. La plupart des anomalies biologiques étaient légères à modérées. Les anomalies graves (grade 4) comprenaient une lymphopénie (2,2 %), une diminution du taux d'hémoglobine (2 %), une hypokaliémie (2 %), une neutropénie (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires

Données d'essais cliniques (durée moyenne du traitement - 9,6 mois)

Le plus courant (≥ 10 %) : stomatite.

Les effets indésirables de grade 3 (≥ 2 %) étaient représentés par une stomatite, une neutropénie et une gastro-entérite virale. Aucun effet indésirable de grade 4 n’a été enregistré.

Détermination de la fréquence des effets indésirables lors de l'utilisation du médicament Afinitor : très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Du système respiratoire : souvent - toux, saignements de nez, pneumopathie.

Du système hématopoïétique : souvent - neutropénie, anémie.

Du système digestif : très souvent - stomatite (comprend une ulcération de la muqueuse buccale et des lèvres) ; souvent - douleur dans la bouche, gastrite, vomissements.

Pour la peau et les tissus sous-cutanés : souvent - éruption cutanée (comprend une éruption maculopapuleuse, une éruption maculaire, une éruption cutanée généralisée).

Du système nerveux : souvent - des convulsions.

Les troubles mentaux: souvent - agressivité, insomnie.

Troubles courants : souvent - fatigue, irritabilité, augmentation de la température corporelle, troubles de la marche.

Du système reproducteur : souvent - aménorrhée, cycle menstruel irrégulier.

souvent - une augmentation de la concentration de triglycérides dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol total dans le plasma sanguin, une augmentation des taux de LDL.

Écarts des paramètres de laboratoire et instrumentaux observés avec une fréquence ≥10 % (par ordre décroissant) : hématologique - augmentation du TCA, diminution du nombre absolu de neutrophiles, anémie ; biochimique - hypercholestérolémie, augmentation de l'activité AST, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité ALT, hypophosphatémie, hypokaliémie.

La plupart des effets indésirables ci-dessus étaient d’intensité légère (1) ou modérée (2).

Il y a eu des cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles de grade 3.

Données d'un essai clinique de phase 2 (durée moyenne du traitement - 34 mois).

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés uniquement dans les études cliniques de phase 2.

Pour la peau et les tissus sous-cutanés : très souvent - dermatite acnéiforme, acné, furonculose.

Du système digestif : très souvent - diarrhée, souvent - vomissements, gastrite.

Du côté de l'organe de vision : très souvent - conjonctivite.

Du système urinaire : souvent - protéinurie.

Données de laboratoire et instrumentales : souvent - une diminution de la concentration d'immunoglobuline G dans le sang.

Écarts des paramètres de laboratoire et instrumentaux observés avec une fréquence ≥ 10 % : hématologique - leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie ; biochimique - augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, augmentation des concentrations de glucose et de créatinine, diminution des concentrations de glucose. Il y a eu des cas d'augmentation de l'activité de l'AST, de la phosphatase alcaline de grade 3 et d'une diminution du nombre absolu de neutrophiles et de lymphocytes de grade 4.

Angiomyolipome rénal ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville

Le plus souvent (fréquence ≥1/10%) : stomatite, hypercholestérolémie, acné, fatigue, anémie, augmentation de l'activité de la LDH dans le plasma sanguin, leucopénie et nausées. Les effets indésirables les plus courants de grade 3-4 (fréquence ≥ 2%) : stomatite, aménorrhée. Un décès a été signalé chez un patient recevant Afinitor ; la mort était une conséquence de l'état de mal épileptique. Il n'y avait aucune association entre la cause du décès et l'utilisation d'Afinitor.

Détermination de la fréquence des effets indésirables survenus lors de la prise du médicament Afinitor à la dose de 10 mg/jour : très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Du système hématopoïétique : très souvent - anémie, leucopénie ; souvent - thrombocytopénie.

Du côté du métabolisme : souvent - perte d'appétit.

Du système nerveux : souvent - maux de tête, modification de la perception gustative, perte de sensibilité gustative.

Du système respiratoire : souvent - toux, pneumopathie, saignements de nez.

Du système digestif : très souvent - stomatite (y compris stomatite aphteuse et ulcération de la langue et de la muqueuse buccale), nausées ; souvent - diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulences.

Pour la peau et les tissus sous-cutanés : très souvent - acné, souvent - dermatite acnéiforme, peau sèche, papules.

Du système reproducteur : souvent - aménorrhée, cycle menstruel irrégulier, saignements utérins, saignements vaginaux, opsoménorrhée.

Infractions générales : très souvent - fatigue accrue.

Du système immunitaire : souvent - réactions d'hypersensibilité.

Du système urinaire : souvent - insuffisance rénale aiguë.

A partir des paramètres du laboratoire : très souvent - augmentation de l'activité LDH ; souvent - hypophosphatémie, hyperlipidémie, carence en fer ; ≥10 % (par ordre décroissant) - diminution de l'hémoglobine dans le sérum sanguin, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité de l'AST, de l'ALT, augmentation des concentrations de glucose, de bilirubine dans le sang, diminution des taux de phosphore dans le sérum sanguin . La plupart des effets indésirables ci-dessus étaient légers (grade 1) ou modérés (grade 2). Les anomalies biologiques de grade 3-4 les plus courantes sont l'hypophosphatémie (5,1 %), l'hypofibrinogénémie (2,5 %), la lymphopénie (1,3 %) et la neutropénie (1,3 %), l'augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (1,3 %), l'AST (1,3 %). ALT (1,3 %), hyperkaliémie (1,3 %).

Effets indésirables présentant un intérêt clinique particulier

Dans les études cliniques, lors de l'utilisation du médicament, il y a eu des cas d'exacerbation de l'hépatite virale B, y compris des cas avec une issue fatale. Une aggravation des infections est attendue pendant les périodes d’immunosuppression.

Lors de l'utilisation de l'évérolimus, selon les études cliniques et les rapports spontanés lors de l'observation post-commercialisation, des cas d'insuffisance rénale (y compris le décès) et de protéinurie ont été observés.

Lors de l'utilisation de l'évérolimus, selon les études cliniques et les rapports spontanés enregistrés au cours de la période post-enregistrement, des cas d'aménorrhée (y compris une aménorrhée secondaire) ont été observés.

Surdosage

Aucun cas de surdosage médicamenteux n'a été signalé. Avec une dose orale unique du médicament allant jusqu'à 70 mg, sa tolérabilité était satisfaisante.

Traitement: en cas de surdosage, il est nécessaire de surveiller le patient et de prescrire un traitement symptomatique approprié.

Interactions médicamenteuses

L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi qu'un substrat et un inhibiteur modérément actif de la glycoprotéine P, qui assure la libération de nombreux composés médicamenteux des cellules. Par conséquent, l’absorption et l’élimination ultérieure de l’évérolimus peuvent être affectées par des substances qui interagissent avec le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P.

In vitro, l'évérolimus présente des propriétés d'inhibiteur compétitif du CYP3A4 et d'inhibiteur mixte du CYP2D6.

Médicaments pouvant augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang

La concentration d'évérolimus dans le sang peut augmenter lorsqu'il est utilisé simultanément avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (métabolisme réduit de l'évérolimus) ou de la glycoprotéine P (libération réduite d'évérolimus par les cellules intestinales). L'utilisation concomitante d'évérolimus avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp (y compris le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone, le ritonavir, l'atazanavir, le saquinavir, le darunavir, l'indinavir, le nelfinavir et d'autres médicaments ayant une activité similaire) doit être évitée. .

La biodisponibilité systémique de l'évérolimus a augmenté de manière significative (augmentation de la Cmax et de l'ASC de 4,1 et 15,3 fois, respectivement) chez des volontaires sains lorsque l'évérolimus a été co-administré avec le kétoconazole, qui est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P.

La prudence est de mise lors de l'administration concomitante d'évérolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris l'érythromycine, le vérapamil, la cyclosporine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir, le fosamprénavir ou l'aprépitant) ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-gp, la dose d'Afinitor doit être réduite.

La biodisponibilité systémique du médicament chez des volontaires sains a augmenté lorsqu'il est utilisé simultanément avec l'érythromycine (inhibiteur modérément actif du CYP3A4 et de la glycoprotéine P ; la Cmax et l'ASC de l'évérolimus ont augmenté de 2 et 4,4 fois, respectivement) ; avec le vérapamil (inhibiteur modérément actif du CYP3A4 et de la glycoprotéine P ; Cmax et AUC de l'évérolimus augmentées de 2,3 et 3,5 fois, respectivement) ; avec la cyclosporine (substrat du CYP3A4 et inhibiteur de la glycoprotéine P ; Cmax et ASC de l'évérolimus augmentées de 1,8 et 2,7 fois, respectivement).

D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus comprennent certains antifongiques (par exemple, le fluconazole) et certains (par exemple, le diltiazem).

Il n'y avait aucune différence dans la C min de l'évérolimus administré à une dose quotidienne de 5 mg ou 10 mg lorsqu'il était administré avec ou sans substrats du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P.

La co-administration avec de faibles inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, avec ou sans inhibiteurs de la glycoprotéine P, n'a pas affecté la C min de l'évérolimus utilisé à une dose quotidienne de 5 ou 10 mg.

Médicaments pouvant réduire la concentration d'évérolimus dans le sang

La concentration d'évérolimus dans le sang peut diminuer lorsqu'il est utilisé avec des médicaments inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (augmentation du métabolisme de l'évérolimus) ou de la glycoprotéine P (augmentation de la libération d'évérolimus par les cellules intestinales). L'utilisation concomitante d'évérolimus avec de puissants inducteurs du CYP3A4 ou des inducteurs de la P-gp doit être évitée. S'il est nécessaire d'utiliser le médicament Afinitor avec de puissants inducteurs du CYP3A4 ou des inducteurs de la glycoprotéine P (par exemple, la rifampicine ou la rifabutine), la dose du médicament doit être augmentée.

Chez des volontaires sains ayant reçu un traitement antérieur par rifampicine (600 mg/jour pendant 8 jours), suivi d'une utilisation ultérieure d'évérolimus en une seule dose, une augmentation de près de 3 fois de la clairance de cette dernière et une diminution de la Cmax de 58 % et L'ASC de 63 % a été observée.

D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent également augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire les concentrations sanguines d'évérolimus (par exemple, le millepertuis ; les corticostéroïdes, dont la dexaméthasone, la prednisone, la prednisolone ; certains anticonvulsivants - carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ; médicaments pour le traitement du VIH - éfavirenz, névirapine).

Effet de l'évérolimus sur les concentrations plasmatiques des médicaments utilisés en traitement concomitant

Chez des volontaires sains, l'utilisation simultanée d'évérolimus avec de l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou de la pravastatine (pas un substrat du CYP3A4) n'a pas provoqué d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas non plus révélé l'effet de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) sur la clairance de l'évérolimus.

In vitro, l'évérolimus a inhibé de manière compétitive le métabolisme de la cyclosporine (un substrat du CYP3A4) et était un inhibiteur mixte du métabolisme du dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6). Le maximum d'évérolimus est à l'état d'équilibre lors de la prise du médicament par voie orale à la dose de 10 mg/jour ou 70 mg/semaine. en moyenne, était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs K i de l'évérolimus pour l'effet inhibiteur in vitro sur les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6. Par conséquent, un effet in vivo de l’évérolimus sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu probable.

L'utilisation combinée d'évérolimus et de midazolam entraîne une augmentation de la Cmax du midazolam de 25 % et une augmentation de l'ASC(0-inf) du midazolam de 30 %, tandis que le rapport métabolique AUC (1-hydroxymidazolam/midazolam) et T1/2 du midazolam ne changent pas. Ceci suggère qu'une exposition accrue au midazolam est une conséquence des effets gastro-intestinaux de l'évérolimus lorsque les deux médicaments sont administrés en même temps. Par conséquent, l'évérolimus peut affecter la biodisponibilité des médicaments pris de manière concomitante par voie orale et qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4. Il est peu probable que l'évérolimus modifie l'exposition à d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 administrés par des voies autres que la voie orale, telles que les voies IV, SC et transdermique.

L'utilisation combinée d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation de la C max et de la C 2h de ce dernier de 45 % et 71 %, respectivement. Cependant, les taux d'estradiol correspondants à l'état d'équilibre (4 semaines) ne différaient pas entre les deux groupes de traitement. Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé hormono-dépendant positif aux récepteurs hormonaux qui ont reçu l'association appropriée, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des effets secondaires. Il est peu probable qu’une augmentation des concentrations d’exémestane affecte l’efficacité et la sécurité de l’évérolimus.

L'utilisation combinée d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée entraîne une augmentation de la C min de l'octréotide, ce qui a un effet mineur sur l'effet clinique de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques.

Autres interactions pouvant affecter les concentrations d'évérolimus

L'utilisation simultanée d'évérolimus avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse, de la carambole (étoile tropicale), de l'orange amère et d'autres produits affectant l'activité du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P doit être évitée.

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse vaccinale ; Pendant le traitement par Afinitor, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

instructions spéciales

Le traitement par Afinitor ne doit être effectué que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Avant de commencer le traitement par Afinitor et périodiquement pendant le traitement, la fonction rénale doit être surveillée, y compris la détermination de la concentration sanguine d'azote uréique, des protéines urinaires ou de la créatinine sérique et un test sanguin clinique (y compris la numération globulaire), ainsi que la surveillance des concentrations de médicament chez les patients présentant SÉGA.

Une surveillance adéquate des concentrations de glucose dans le sang doit être assurée avant et pendant le traitement par Afinitor.

La pneumopathie non infectieuse est un effet secondaire spécifique à une classe de dérivés de la rapamycine. Des cas de pneumopathie non infectieuse (y compris une maladie pulmonaire interstitielle) ont également été rapportés avec l'utilisation d'Afinitor. Dans certains cas, des formes graves de la maladie (rarement mortelles) ont été observées. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être posé lorsque des manifestations non spécifiques du système respiratoire telles qu'une hypoxie, un épanchement pleural, une toux ou un essoufflement se développent, ainsi que lorsque les causes infectieuses, tumorales et autres de ces manifestations sont exclues par l'utilisation appropriée. études diagnostiques. Les patients doivent signaler à leur professionnel de la santé tout développement ou aggravation de symptômes respiratoires. S'il existe uniquement des signes radiologiques de pneumopathie non infectieuse (en l'absence de symptômes cliniquement significatifs), le traitement par Afinitor peut être poursuivi sans modification de la dose. Si les symptômes de pneumopathie sont modérés, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition des symptômes. Le GCS peut être utilisé pour soulager les symptômes. Le traitement avec le médicament peut être repris à une dose inférieure de 50 % à celle d'origine. Si des symptômes graves de pneumopathie non infectieuse (grade 3 ou 4) apparaissent, le traitement par Afinitor doit être interrompu. Le GCS peut être utilisé pour soulager les symptômes. En fonction des conditions cliniques spécifiques, une fois la pneumopathie résolue, le traitement par Afinitor peut être repris à une dose inférieure de 50 % à la dose initiale.

Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut contribuer au développement d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires chez les patients, notamment celles provoquées par des micro-organismes opportunistes. Des infections locales et systémiques, y compris la pneumonie, d'autres infections bactériennes, ainsi que des infections fongiques telles que l'aspergillose ou la candidose, et des infections virales, y compris une exacerbation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients prenant Afinitor. Certaines de ces infections étaient graves (avec développement d'une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois mortelle. Les patients doivent être informés du risque accru de développer des infections lors de l'utilisation d'Afinitor et consulter rapidement un médecin si des symptômes d'infection apparaissent. Les patients présentant des infections doivent recevoir un traitement approprié avant de prescrire Afinitor.

Si une infection fongique systémique invasive se développe, le traitement par Afinitor doit être interrompu et un traitement antifongique approprié doit être instauré.

Chez les patients traités par Afinitor, des lésions ulcéreuses de la muqueuse buccale, une stomatite et une inflammation de la muqueuse buccale ont été observées. Dans de tels cas, un traitement local est recommandé, mais l'utilisation de bains de bouche contenant de l'alcool ou de l'alcool doit être évitée, car leur utilisation pourrait aggraver la situation. Les agents antifongiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique est confirmée.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante d'évérolimus et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la glycoprotéine P.

L'administration simultanée d'évérolimus et d'inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 doit être évitée.

Utilisation en pédiatrie

L'utilisation de l'évérolimus est contre-indiquée dans enfants et adolescents de moins de 18 ans pour les indications suivantes : carcinome rénal avancé et/ou métastatique avec traitement antiangiogénique inefficace, tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant, angiomyolipome rénal associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines

Aucune étude sur l'effet du médicament Afinitor sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Étant donné la possibilité de développer certains effets secondaires lors de la prise d'Afinitor (fatigue, étourdissements, somnolence), les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et s'engagent dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Conditions et périodes de stockage

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants, dans un endroit sec, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 30°C. Durée de conservation - 3 ans.

Immunosuppresseur, inhibiteur de la transmission proliférative du signal. L'effet immunosuppresseur est dû à l'inhibition de la prolifération des lymphocytes T activés par l'antigène et, par conséquent, à l'expansion clonale provoquée par des interleukines spécifiques des lymphocytes T, par exemple l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe la voie de signalisation intracellulaire qui conduit normalement à la prolifération cellulaire déclenchée par la liaison de ces facteurs de croissance des lymphocytes T à leurs récepteurs correspondants. Le blocage de ce signal par l'évérolimus arrête la division cellulaire au stade G 1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation de la kinase p70 S6 stimulée par le facteur de croissance est inhibée. Étant donné que la phosphorylation de la kinase p70 S6 est sous le contrôle de FRAP (appelé m-TOR), ces données suggèrent que le complexe évérolimus-PKBP-12 se lie à FRAP. FRAP est une protéine régulatrice clé qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaires ; la perturbation de la fonction FRAP explique ainsi l'arrêt du cycle cellulaire induit par l'évérolimus. L'évérolimus a donc un mécanisme d'action différent de la cyclosporine. Dans les modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de cyclosporine s'est avérée plus efficace que l'une ou l'autre seule.

En plus de son effet sur les cellules T, l'évérolimus inhibe la prolifération stimulée par le facteur de croissance des cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques (par exemple, les cellules musculaires lisses). La prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires stimulée par les facteurs de croissance, déclenchée par des lésions des cellules endothéliales et conduisant à la formation de néointima, joue un rôle clé dans la pathogenèse du rejet chronique.

L'évérolimus est un inhibiteur actif de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.

Chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastatique évoluant après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine kinase et/ou des cytokines, l'évérolimus a réduit de manière significative le risque de progression de la maladie et de décès de 67 %. Lors de l'utilisation de l'évérolimus, la survie des patients sans progression de la maladie était de 4,9 mois. Dans les 6 mois, 36 % des patients recevant de l'évérolimus n'ont pas présenté de progression de la maladie. On pense que l’utilisation de l’évérolimus peut améliorer considérablement la qualité de vie des patients (l’impact des symptômes de la maladie sur divers domaines de la vie du patient a été évalué).

Pharmacocinétique

Après administration orale, la Cmax est atteinte en 1 à 2 heures. Chez les patients transplantés, la concentration d'évérolimus dans le sang est proportionnelle à la dose comprise entre 0,25 mg et 15 mg.

Le rapport entre la concentration sanguine d'évérolimus et la concentration plasmatique varie de 17 % à 73 % et dépend de valeurs de concentration allant de 5 à 5 000 ng/ml. Chez les volontaires sains et les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 %. V d en phase finale chez les patients après transplantation rénale qui suivent un traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme étaient la monohydroxylation et la O-désalkylation. Deux métabolites majeurs sont formés par hydrolyse de la lactone cyclique. Aucun d’entre eux n’a d’activité immunosuppressive significative. L'évérolimus se retrouve principalement dans la circulation systémique.

Après l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué à des patients transplantés recevant de la cyclosporine, la majeure partie (80 %) de la radioactivité a été détectée dans les selles, avec une petite quantité (5 %) excrétée dans l'urine. La substance inchangée n’a été détectée ni dans l’urine ni dans les selles.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modérément sévère (classe B de Child-Pugh), l'ASC de l'évérolimus a augmenté. L'ASC était positivement corrélée à la concentration sérique de bilirubine et à l'augmentation du temps de Quick et négativement corrélée à la concentration sérique d'albumine. Si la concentration de bilirubine était > 34 µmol/L, le temps de prothrombine était > 1,3 INR (prolongation > 4 s) et/ou la concentration d'albumine était< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

La clairance de l'évérolimus a augmenté de manière linéaire avec l'âge du patient (de 1 à 16 ans), la surface corporelle (0,49 à 1,92 m2) et le poids corporel (11 à 77 kg). À l'état d'équilibre, la clairance était de 10,2 ± 3,0 l/h/m2, T1/2 - 30 ± 11 heures.

Chez les receveurs de rein et de cœur dans les 6 mois suivant la transplantation, une association a été trouvée entre les concentrations basales d'évérolimus et l'incidence de rejet aigu et de thrombocytopénie prouvés par biopsie.

Indications pour l'utilisation

Prévention du rejet de transplantation rénale et cardiaque chez les receveurs adultes à risque immunologique faible et moyen recevant un traitement immunosuppresseur de base (cyclosporine et corticostéroïdes).

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique (si le traitement antiangiogénique est inefficace).

Schéma posologique

Pris oralement.

Afin de prévenir le rejet de greffe, la dose initiale recommandée pour les adultes transplantés rénaux ou cardiaques est de 750 mcg 2 fois par jour. L'application doit être commencée dès que possible après la transplantation. Pris en même temps que la cyclosporine sous une forme posologique spéciale. Le schéma posologique de l'évérolimus devra peut-être être ajusté en fonction des concentrations plasmatiques atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle au traitement, des modifications du traitement médicamenteux concomitant et de la situation clinique. La correction du schéma posologique peut être effectuée à intervalles de 4 à 5 jours.

En tant qu'agent antitumoral, il est utilisé à la dose de 10 mg 1 fois/jour par jour. Le traitement est poursuivi tant que l'effet clinique persiste. Si des effets indésirables graves et/ou insurmontables se développent, la dose doit être réduite à 5 mg/jour et/ou le traitement doit être temporairement interrompu. En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et des inhibiteurs de la glycoprotéine P, la dose d'évérolimus doit être réduite à 5 mg/jour. Si des effets indésirables graves et/ou insurmontables surviennent chez des patients recevant le médicament en concomitance avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et des inhibiteurs de la glycoprotéine P, la dose d'évérolimus doit être réduite à 5 mg/jour tous les deux jours. Lorsque l'évérolimus est utilisé en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 ou des inducteurs de la glycoprotéine P, la dose peut être augmentée progressivement de 10 mg/jour à 20 mg/jour (l'augmentation progressive de la dose est de 5 mg). Lors de l'arrêt d'un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp, l'évérolimus doit être utilisé à la dose utilisée avant le début du traitement par les inducteurs du CYP3A4 ou la P-gp.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite à 5 mg/jour.

Effet secondaire

Du système hématopoïétique et lymphatique : très souvent - leucopénie ; souvent - thrombocytopénie, anémie, coagulopathie, purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique ; parfois - hémolyse.

Du système endocrinien : parfois - hypogonadisme chez les hommes (diminution des taux de testostérone, augmentation des taux de LH).

Du côté du métabolisme : très souvent - hypercholestérolémie, hyperlipidémie ; souvent - hypertriglycéridémie.

Du système cardiovasculaire : souvent - augmentation de la pression artérielle, lymphocèle, thrombose veineuse.

Du système respiratoire : souvent - pneumonie; parfois - pneumopathie.

Du système digestif : souvent - douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements ; parfois - hépatite, dysfonctionnement hépatique, jaunisse, augmentation de l'ALT, de l'AST, de la GGT.

De la peau et du tissu sous-cutané : souvent - angio-œdème, acné, complications de la plaie chirurgicale ; parfois - une éruption cutanée.

Du système musculo-squelettique : parfois - myalgie.

Du système urinaire : souvent - infections des voies urinaires ; parfois - nécrose des tubules rénaux, pyélonéphrite.

Autres: souvent - gonflement, douleur, infections virales, bactériennes et fongiques, septicémie ; parfois - infection de la plaie.

Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles les patients ont été suivis pendant au moins un an, la survenue de lymphomes ou de maladies lymphoprolifératives a été rapportée dans 1,4 % des cas lorsque l'évérolimus était utilisé avec d'autres immunosuppresseurs ; néoplasmes malins de la peau (1,3 %) ; autres types de tumeurs malignes (1,2 %).

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation pendant la grossesse. L'évérolimus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel chez l'homme. S'il est nécessaire d'utiliser l'évérolimus pendant l'allaitement, la question de l'arrêt de l'allaitement doit être tranchée.

DANS études expérimentales la présence d'effets toxiques sur la reproduction, notamment d'embryotoxicité et de fœtotoxicité, a été démontrée. On ne sait pas s'il existe un risque potentiel pour les humains. Il a été démontré que l'évérolimus et/ou ses métabolites pénétraient rapidement dans le lait des ratettes allaitantes.

Utiliser pour un dysfonctionnement hépatique

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

instructions spéciales

Pendant le traitement, une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée. Si les taux de créatinine sérique augmentent, la question d'un ajustement du schéma thérapeutique immunosuppresseur, en particulier d'une réduction de la dose de cyclosporine, doit être envisagée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante d'autres médicaments susceptibles d'altérer la fonction rénale.

L'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) et des inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine) n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu d'un tel traitement ne l'emporte sur le risque potentiel. Il est recommandé de surveiller les concentrations sanguines totales d'évérolimus pendant l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et après leur arrêt.

L'évérolimus n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il est recommandé de surveiller attentivement les concentrations plasmatiques d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés pour identifier les néoplasmes cutanés. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter les lésions cutanées, il est recommandé de minimiser l'exposition aux rayons ultraviolets, à la lumière du soleil et d'utiliser des écrans solaires appropriés.

Utiliser avec prudence chez les patients souffrant d'hyperlipidémie. Pendant le traitement, les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides doivent être surveillés. Le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par évérolimus chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère doit être évalué. Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et/ou des fibrates doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables provoqués par l'utilisation de ces médicaments.

Une immunosuppression excessive prédispose au développement d'infections (y compris opportunistes). Des cas d'infections mortelles et de sepsis ont été signalés.

Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase nécessitent une surveillance clinique pour garantir une détection rapide de la rhabdomyolyse.

Les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par évérolimus.

Interactions médicamenteuses

L'absorption et l'élimination ultérieure de l'évérolimus peuvent être affectées par des médicaments qui interagissent avec le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P. L'utilisation combinée d'évérolimus avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P peuvent réduire la libération d'évérolimus par les cellules intestinales et augmenter les concentrations sériques d'évérolimus. In vitro, l'évérolimus s'est révélé un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, augmentant potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments éliminés par ces enzymes.

La biodisponibilité de l'évérolimus a été significativement augmentée par l'utilisation concomitante de cyclosporine (inhibiteur du CYP3A4/P-glycoprotéine).

Lors de l'étude des interactions médicamenteuses chez des volontaires sains ayant reçu un traitement antérieur avec des doses multiples de rifampicine (inducteur du CYP3A4), avec utilisation ultérieure d'évérolimus en une seule dose, une augmentation de près de 3 fois de la clairance de l'évérolimus et une diminution de la C max ont été observées. de 58 % et l'ASC de 63 % (cette combinaison n'est pas recommandée).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la glycoprotéine P peuvent augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang, incl. antifongiques : fluconazole ; antibiotiques macrolides (érythromycine); bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, nicardipine, diltiazem); inhibiteurs de protéase (nelfinavir, indinavir, amprénavir).

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire les concentrations sanguines d'évérolimus, incl. Millepertuis, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) ; médicaments pour le traitement du VIH (éfavirenz, névirapine).

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent l'activité des isoenzymes CYP et de la glycoprotéine P, c'est pourquoi la consommation de ces jus doit être évitée pendant la prise d'évérolimus.

Étant donné que les médicaments immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination, la vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par évérolimus.

Groupe pharmacothérapeutique L04AA18 - immunosuppresseurs sélectifs.

Action pharmacologique principale : inhibiteur de l'activation des lymphocytes T, empêche le rejet d'allogreffe dans des modèles d'allogreffe de rongeurs et de primates non humains ; a un effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération des cellules T activées par a/g (Antigène) et, par conséquent, l'expansion clonale entraînée par les interleukines de cellules T spécifiques ; inhibe la transduction du signal intracellulaire, conduisant généralement à la prolifération cellulaire lorsque ces facteurs de croissance des lymphocytes T se lient à leurs récepteurs ; le blocage de ce signal avec l'évérolimus provoque une inhibition des cellules au stade G1 du cycle cellulaire : au niveau moléculaire, le médicament forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12 ; en présence d'évérolimus, la phosphorylation de la p70 S6-kinase stimulée par le facteur de croissance est supprimée ; le médicament inhibe complètement la prolifération des cellules hématopoïétiques et des cellules non hématopoïétiques stimulées par des facteurs de croissance, tels que les cellules vasculaires de l'orme lisse ; En raison de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires stimulée par le facteur de croissance, les cellules endothéliales sont endommagées, ce qui conduit à la formation de néointima, qui joue un rôle majeur dans la pathogenèse des maladies chroniques. Rejet (chronique).

LES INDICATIONS: prévention du rejet du greffon chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré après une allogreffe rénale BNF (recommandation d'utilisation des médicaments du British National Formulary, numéro 60) ou cardiaque.

Conseil d'utilisation et posologie : adultes - la dose initiale de 0,75 mg 2 fois/jour (nombre de fois par jour), recommandée pour les patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque, doit être utilisée dès que possible après la transplantation ; la dose quotidienne doit être administrée par voie orale 2 fois/jour (nombre de fois par jour) Un ajustement posologique peut être nécessaire pour les patients, en fonction des taux sanguins atteints, de la tolérabilité, de la réponse individuelle, des modifications du traitement concomitant et du tableau clinique ; Des ajustements posologiques peuvent être effectués tous les 4 à 5 jours ; utilisation pour le traitement des enfants et des adolescents - il n'existe pas de données adéquates, mais les informations sur la transplantation rénale chez les enfants sont limitées.

Effets secondaires lors de la consommation de drogues : infections virales, bactériennes et fongiques, septicémie, infection de plaie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, coagulopathie, purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et urémique (syndrome) ; hémolyse; hypogonadisme chez les hommes (faibles taux de testostérone, augmentation de la LH), hypercholestérolémie, hyperlipidémie ; hypertriglycéridémie; AH (hypertension artérielle), lymphocèle, thromboembolie veineuse, pneumonie, pneumopathie ; douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, hépatite, dysfonctionnement hépatique, jaunisse, modifications des tests de la fonction hépatique, acné, complication chirurgicale d'une plaie, éruption cutanée, myalgie, infections des voies urinaires, nécrose tubulaire rénale, pyélonéphrite, œdème, douleur.

Contre-indications à l'usage de médicaments : hypersensibilité au médicament.

Formulaires de libération des médicaments : tableau (Comprimés) dispersés à 0,1 mg, comprimé à 0,25 mg. (Comprimés) 0,25, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg.

Visamodia avec d'autres médicaments

La biodisponibilité de l'évérolimus a été augmentée avec la cyclosporine. L'association avec la rifampicine n'est pas recommandée. Augmenter le taux d'évérolimus dans le sang : agents antifongiques : fluconazole, macrolide a/b : érythromycine, inhibiteurs calciques : vérapamil, nicardipine, diltiazem ; inhibiteurs de protéase : nelfinavir, indinavir, amprénavir. Augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire les taux d'évérolimus dans le sang : millepertuis, anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, médicaments anti-VIH : éfavirenz, névirapine. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités. Les vaccins administrés pendant le traitement peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Caractéristiques d'utilisation chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse Ne doit pas être prescrit à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Lactation: Arrêtez d'allaiter pendant le traitement.

Caractéristiques d'utilisation en cas d'insuffisance des organes internes

Dysfonctionnement du système cérébrovasculaire : Aucune recommandation particulière
Dysfonctionnement du foie : Réduire et titrer la dose si insuffisante.
Dysfonctionnement rénal Surveiller la fonction, avec prudence lorsqu'il est administré avec d'autres médicaments.
Dysfonctionnement du système respiratoire : Aucune recommandation particulière

Caractéristiques d'utilisation chez les enfants et les personnes âgées

enfants de moins de 12 ans : Aucune donnée d'application disponible
Personnes âgées et séniles : Il existe des différences par rapport aux patients plus jeunes.

Mesures d'application

Informations pour le médecin : Augmente le risque de développer des lymphomes ou d’autres nouvelles tumeurs malignes. Une suppression excessive du système immunitaire rend les patients sujets aux infections, en particulier celles provoquées par des micro-organismes opportunistes. Évaluez les avantages et les risques de la poursuite du traitement chez les patients présentant une hyperlipidémie persistante sévère. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée. Contre-indiqué chez les patients présentant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.
Informations sur les patients : Les femmes en âge de procréer utilisent des méthodes contraceptives pendant le traitement et pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage des lésions cutanées, limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et utiliser un écran solaire approprié.

Substance active
Évérolimus

effet pharmacologique
Agent antitumoral, inhibiteur de protéine kinase.
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de la sérine-thréonine kinase mTOR, qui cible spécifiquement le complexe mTORC1 de la mTOR kinase transductrice de signal et de la protéine régulatrice du rapace. Le complexe mTORC1 est le régulateur le plus important du désassemblage des protéines dans la partie distale de la cascade dépendante de PI3K/AKT. Sa régulation (PI3K/AKT) est perturbée dans la plupart des cancers humains. En raison du coefficient d'interaction élevé avec la protéine réceptrice intracellulaire FKBP12, l'évérolimus présente son activité. Le complexe FKBP12-évérolimus se lie à mTORC1, inhibant sa capacité de signalisation. Grâce au complexe mTORC1, la transmission du signal se produit. La perturbation de la fonction S6K1 et 4E-BP1 due à l'inhibition de mTORCl dans Afinitor perturbe la transmission des protéines essentielles codées par l'ARNm impliquées dans la régulation de la glycolyse, du cycle cellulaire et de l'adaptation cellulaire à de faibles niveaux d'oxygène dans le sang. Cela réduit la croissance tumorale et l’expression de facteurs inductibles par l’hypoxie. Ce dernier entraîne une diminution du niveau d'expression de facteurs qui aggravent les processus d'angiogenèse dans la tumeur. Les gènes suppresseurs régulent la transmission du signal via le complexe TORC1.

Application
- Angiomyolipome rénal associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville, qui ne nécessite pas d'intervention chirurgicale urgente.
- Enfants de plus de 3 ans pour des raisons d'impossibilité de résection chirurgicale de la tumeur
- Femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant, après un traitement endocrinien (en association avec des inhibiteurs de l'aromatase)
- Tumeurs cacinoïdes malignes du pancréas, du tractus gastro-intestinal et du poumon
- Si le traitement antiangiogénique du carcinome rénal métastatique est inefficace.

Effet secondaire
Éruption cutanée, œdème périphérique, peau sèche, augmentation de la température corporelle, lésions des ongles. Egalement inflammation des muqueuses, essoufflement, toux, démangeaisons. Des vomissements, des modifications de la perception du goût, une diminution de l'appétit, de la diarrhée et une stomatite peuvent survenir. Des nausées, une fatigue accrue, une asthénie, des maux de tête, une infection, une pneumopathie et un diabète sucré surviennent.

Contre-indications
- Grossesse
- Période de lactation
- Dysfonctionnement hépatique (sévère)
- Âge jusqu'à 3 ans
- Âge jusqu'à 18 ans (exception - traitement de SEGA)
- Utilisation concomitante avec des inducteurs de la glycoprotéine P ou des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4
- Intolérance au lactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose-galactose
- Hypersensibilité aux composants du médicament
- Hypersensibilité aux dérivés de la ripamycine

Mode d'application
Les comprimés doivent être pris 1 fois/jour. Aux mêmes heures à jeun. Le comprimé doit être pris strictement entier avec un verre d'eau, ne pas écraser ni mâcher. Vous pouvez le diluer dans un verre d'eau jusqu'à dissolution complète et le boire.

Patients de moins de 18 ans :
Il est déconseillé de prescrire ce médicament aux enfants et adolescents de moins de 18 ans. Une exception est le traitement de SEGA. Dans ce cas, les enfants de plus de 3 ans ayant une surface corporelle supérieure à 0,58 m2 et les adolescents se voient prescrire le médicament de la même manière que les patients adultes atteints de SEGA.

Patients de plus de 65 ans :
Aucun changement de dose.

Patients présentant une insuffisance rénale :
Aucun changement de dose.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique :
Degré léger - 7,5 mg/jour.
Degré modéré - 2,5 mg/jour.
Degré sévère - l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée.
instructions spéciales
Le traitement est effectué strictement sous la surveillance d'un médecin qualifié.
Pendant la période de prise de ce médicament, il est nécessaire de surveiller la fonction rénale et d'effectuer un test sanguin clinique. Chez les patients atteints de SEGA, il est également nécessaire de surveiller la concentration du médicament dans le sang.
Si des symptômes d'effets secondaires apparaissent, la posologie doit être réduite à 5 mg/jour ou le traitement doit être complètement arrêté.
Les comprimés ont des propriétés immunosuppressives et peuvent provoquer le développement d'infections fongiques, bactériennes et virales. Les patients doivent être informés de ces actions et surveiller attentivement leur état et leur bien-être. Si des symptômes apparaissent, consulter immédiatement un médecin.
Au cours du traitement, des lésions ulcéreuses ou une inflammation de la muqueuse buccale peuvent apparaître. Dans une telle situation, une thérapie locale doit être utilisée.
N’oubliez pas de surveiller votre glycémie à jeun pendant le traitement par ce médicament.

Effet sur la conduite :
Ces études n'ont pas été menées, mais étant donné les effets secondaires de ce médicament, vous devez être particulièrement prudent lorsque vous conduisez ou participez à des activités potentiellement dangereuses.

Conditions de stockage
Dans un endroit inaccessible aux enfants, sec, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 30 degrés.
Durée de conservation 3 ans.

Afinitor: mode d'emploi et avis