dysarthrie progressive au cours de la deuxième décennie de la vie. Une ataxie, une paralysie spastique et une démence se développent, qui progressent lentement, les convulsions sont rares et la vision n'est pas affectée.
La gangliosidose GM 2 de type I (idiotie amaurotique de Tay-Sachs, maladie de Tay-Sachs) survient principalement parmi les Juifs ashkénazes, la fréquence des porteurs de gènes hétérozygotes parmi ce groupe ethnique est de 1:27.
Une altération du clivage des gangliosides GM2 en raison d'un déficit de l'enzyme hexosaminidase A conduit à son accumulation dans le cerveau et, dans une moindre mesure, dans les organes internes. Le cytoplasme des neurones est rempli de ganglioside GM2, entraînant une démyélinisation centrale. Si normalement le GM2-ganglioside est présent à l'état de traces dans le tissu cérébral, alors dans la maladie de Tay-Sachs, il représente 6 à 12 % du poids sec. Aux stades ultérieurs, la mégaloencéphalie se développe en raison de la prolifération des astrocytes. Dans le même temps, la quantité de cérébroside et de sulfatide dans le cerveau diminue fortement.
Au cours des 4 à 6 premiers mois de la vie, l'enfant se développe normalement, commence à s'asseoir, à ramper et à sourire. Il y a une réaction accrue aux stimuli externes (bruit, lumière) - de la peur aux convulsions myocloniques. Vers 6 mois, une hypotonie musculaire apparaît. Dès la deuxième année de vie, les déficiences du développement moteur et intellectuel progressent rapidement. Des difficultés d'alimentation sont dues à une déglutition altérée. Une paralysie atonique généralisée se développe. Après 1 an et demi, la surdité, la cécité, les convulsions progressent, le tonus musculaire augmente jusqu'à l'apparition
paralysie spastique jusqu'à décérébrer la rigidité. De nombreux patients sont décrits comme ayant un visage « de poupée » : peau pâle, léger rougissement, cils longs, beaux cheveux. Dans 90 % des cas, le symptôme du noyau de cerise est détecté au niveau du fond d'œil. Les enfants malades meurent au cours de la deuxième année de leur vie.
Gangliosidose GM2 type II (La maladie de Sandhoff, l'idiotie amaurotique de Sandhoff) a un tableau clinique et pathologique identique à la maladie de Tay-Sachs. On ne le trouve pas seulement dans les populations juives. Elle repose sur un déficit des enzymes hexosaminidase A et B.
Comme pour la gangliosidose GM2 de type I, un gonflement des neurones avec des couches concentriques d'inclusions cytoplasmiques est caractéristique, mais avec le type II, il existe une concentration plus élevée d'aspaloganglioside GM2 dans le tissu nerveux, ainsi que de glycosphingolipide dans les tissus mésenchymateux des organes internes, ce qui est se manifeste par une légère hépatomégalie. Le diagnostic différentiel avec GM2 - gangliosidose de type I n'est possible qu'après avoir étudié les enzymes mutantes.
Gangliosidose juvénile à GM 2. Son développement repose sur un déficit de l’enzyme hexosaminidase A. Il n’y a pas de sélectivité ethnique. Les premiers symptômes apparaissent entre 2 et 6 ans, les principales manifestations sont l'ataxie et la dysarthrie. Plus tard, des mouvements athétoïdes des membres et une paralysie spastique se développent, évoluant vers une rigidité décérébrée. La cécité apparaît aux stades ultérieurs de la maladie ; le symptôme du noyau de cerise dans le fond d'œil est absent. L’hépatosplénomégalie, le visage de « poupée » et les déformations osseuses ne sont pas non plus décrites. Le diagnostic différentiel est réalisé avec d'autres types de gangliosidoses et de leucodystrophies GM2 sur la base d'études biochimiques et génétiques moléculaires. Les patients atteints de gangliosidose juvénile à GM2 meurent entre 5 et 15 ans en raison de pneumonies répétées.
GM2 - gangliosidose, type chronique
se manifeste entre 4 et 16 ans par un trouble de la marche à évolution lente. Par la suite, le tonus musculaire augmente, un pied creux, une légère ataxie, une dysarthrie et une atrophie musculaire des parties proximales des membres se développent. Avec cette forme de gangliosidose, l'intelligence ne diminue pas. Dans les leucocytes, l'activité de l'hexosaminidase A est considérablement réduite et dans les fibroblastes en culture, il n'y a aucune activité ; Les gangliosides GM2 se trouvent en concentrations accrues dans les cellules cérébrales, en particulier dans la région sous-corticale.
Maladie de Nimman-Pick
Elle a été décrite pour la première fois en 1914 par le pédiatre allemand A. Niemann et, en 1926, le pathologiste allemand L. Pick a prouvé, sur la base d'un examen histologique, l'indépendance nosologique de cette pathologie.
La maladie de Niemann-Pick comprend un groupe de sphingomyélolipidoses caractérisées par l'accumulation de sphingomyéline due à une diminution de l'activité de l'enzyme sphingomyélinase, qui catalyse l'hydrolyse de la sphingomyéline avec formation de résidus phosphorylcholine et céramide.
Maladie de Nimman-Pick
Le type A (forme infantile classique, forme neuropathique aiguë) est le plus souvent observé. La maladie se manifeste après la naissance et se caractérise par des lésions des organes internes et du système nerveux central. Déjà à 3 mois, des difficultés d'alimentation et de malnutrition sont constatées, et à 6 mois, une hépatosplénomégalie est détectée. En règle générale, le foie grossit plus tôt que la rate. Les enfants sont émaciés, caractérisés par un gros ventre saillant et des membres minces. Les troubles neurologiques comprennent l'hypotonie musculaire, l'inhibition des réflexes tendineux, le manque de réponse à l'environnement, l'arrêt du développement moteur, puis la perte des compétences déjà acquises. L’audition diminue tôt. La peau devient jaune brunâtre en raison d'une altération du métabolisme de la sphingomyéline. Dans environ 50 % des cas, une tache rouge cerise est détectée au niveau de la macula de la rétine. Une opacification de la cornée et une coloration brune de la capsule antérieure du cristallin sont également décrites. Les enfants malades meurent généralement au cours de la troisième année de leur vie.
Avec le type B (forme viscérale, forme chronique sans atteinte du système nerveux), les principales manifestations cliniques se développent plus tard qu'avec le type A. La splénomégalie apparaît à l'âge de 2-6 ans, plus tard le foie et les poumons sont touchés (les patients sont sensibles aux infections fréquentes des voies respiratoires). Symptômes de dommages au système nerveux central. absents ; au contraire, dans un certain nombre de cas, des capacités intellectuelles élevées ont été constatées. L'espérance de vie n'est pas réduite.
Le type C (forme subaiguë, juvénile, forme neuropathique chronique) se manifeste à l'âge de 1 à 2 ans et se caractérise par des troubles neuroviscéraux. Tout d'abord, une hépatosplénomégalie apparaît (moins prononcée par rapport aux types A et B), une cholestase peut être observée. Des symptômes neurologiques se développent dans le contexte de lésions des organes internes, d'une hypotonie musculaire, d'une augmentation des réflexes tendineux profonds, qui sont remplacés par une paralysie spastique, ainsi que de tremblements intentionnels, d'ataxie modérée et de convulsions. La plupart des patients décèdent entre 5 et 15 ans.
M. Damyanova, Em. Siméonov, Zdr. Stanchev
Les gangliosidoses représentent un groupe de maladies héréditaires du métabolisme des gangliosides. Ces glycosphingolipides sont constitués d'un céramide hydrophobe (N-acétylsphingosine) et d'une chaîne oligosaccharidique hydrophile contenant une ou plusieurs molécules d'acide N-acétylneuraminique. 10 gangliosides différents ont été identifiés dans la moelle. Les gangliosides sont concentrés dans la membrane plasmique des cellules nerveuses, principalement dans les zones d'où émergent les neurites et les dendrites. Leurs fonctions ne sont pas encore bien comprises, mais selon toute vraisemblance, ils sont impliqués dans la différenciation cellulaire et les relations intercellulaires, et certains d'entre eux jouent le rôle de molécules liant les toxines et les hormones.
La biosynthèse des gangliosides est catalysée par un groupe de transférases fixées à la membrane cellulaire. Leur dégradation se produit dans les lysosomes cellulaires, où ils sont transportés selon un mécanisme encore peu étudié sous l'influence des hydrolases acides. Un déficit héréditaire d'une enzyme de ce groupe bloque le clivage du ganglioside correspondant, ce qui conduit à son accumulation dans la cellule, à une perturbation grave de sa morphologie et de ses fonctions et, finalement, à sa destruction.
GANGLIOSIDOSE INFANTILE
Il existe trois variantes cliniques et biochimiques connues de la gangliosidose infantile : la variante B (maladie de Tay-Sachs), la variante O (maladie de Sandhoff) et la variante AB.
Maladie de Tay-Sachs (option B)
Elle est causée par une mutation qui perturbe la synthèse de la chaîne a de l'enzyme et entraîne donc une absence presque totale d'activité des isoenzymes A et S. Les changements pathologiques se retrouvent principalement dans le système nerveux. Les neurones contiennent des inclusions membraneuses et cytoplasmiques caractéristiques. Il y a une mort progressive des cellules nerveuses et une prolifération de cellules microgliales, gonflées et remplies de gros granules. Des changements similaires sont constatés dans la moelle épinière.
La maladie survient principalement chez les personnes d'origine juive et est héritée de manière autosomique récessive.
Clinique. Les symptômes cliniques se manifestent au cours de la première moitié de la vie (4 à 6 mois) avec un retard du développement psychomoteur, une hypotonie musculaire et des sursauts lorsqu'ils sont exposés à des influences sonores et tactiles. Par la suite, presque tous les patients développent une tache rouge cerise sur la rétine. Le foie et la rate ne grossissent pas. Les changements neurologiques progressent rapidement, allant jusqu'à la perte de la capacité de bouger volontairement, à la cécité complète, à la spasticité, à l'opisthotonus et aux convulsions. Finalement, une mégacéphalie se développe et les patients meurent généralement entre 2 et 3 ans. En plus des symptômes décrits, des troubles pseudobulbaires sont observés - dysphagie et rire forcé, strabisme, symptômes du cervelet et des systèmes autonome et endocrinien (hypothermie, hyperhidrose, œdème, obésité (Badalyan, 1971).
Le diagnostic est confirmé par l'absence quasi totale d'activité hexosaminidase A dans le sérum, les leucocytes ou les fibroblastes cutanés. L’activité hexosaminidase totale est généralement normale.
De la même manière, un portage hétérozygote peut être établi. Dans certains pays (États-Unis, Canada, Angleterre, Israël), des programmes de dépistage ont été développés pour identifier le portage dans les populations à risque afin de prévenir l'apparition de la maladie. Durant la période 1969-1979 aux États-Unis, plus de 250 000 individus ont été étudiés et 210 familles à risque ont été identifiées.
Le traitement était asymptomatique. Actuellement, la base de la lutte contre cette maladie est le diagnostic prénatal dans les familles à risque.
Maladie de Sandhoff (variante O)
Cette variante de la ganglionose OM2 est causée par une mutation affectant la synthèse de la chaîne B, avec un déficit ultérieur en hexosaminidase A et B et l'accumulation de ganglioside OM2 (un dérivé asiatique de GM2) et d'autres glycolipides, glycoprotéines et oligosaccharides dans le cerveau et les organes internes. Il existe une accumulation significative de glycosphingolipides globoside dans le foie, les reins et la rate. La maladie est beaucoup moins courante et ne montre aucune préférence ethnique. Cette maladie ressemble beaucoup à la maladie de Tay-Sachs mais s'en distingue par la présence d'une viscéromégalie. La détection des porteurs et le diagnostic prénatal sont possibles.
Option audiovisuelle
La maladie décrite par Sandhoff et al. (1971) est une forme rare de gangliosidose infantile à OM2. La maladie présente un intérêt particulier du fait que la manifestation d'une accumulation massive de gangliosides GM2-hGA2-" dans le tissu nerveux s'accompagne de la présence d'une activité normale de toutes les isoenzymes de l'hexosaminidase. Certains auteurs supposent l'existence d'un déficit de la protéine activatrice de l'activité enzymatique.
Clinique. Cliniquement, la maladie se manifeste à la fin de la première année et au début de la deuxième année de vie par des symptômes cérébelleux, un retard progressif du développement neuropsychologique, une hypotonie, une spasticité et une tache rouge cerise sur la rétine (Goldman et al., 1980). . Elle se termine par la mort à l'âge de 4-5 ans. La même variante de la maladie a été observée chez les adultes présentant une activité accrue des hexosaminidase A et B dans le tissu cérébral.
FORME JUVÉNILE D'OM2-GANGLIOSIDOSE
La maladie est une forme tardive de gangliosidose causée par un déficit partiel en hexosaminidase A ou en hexosaminidase A et B. Le pourcentage d'activité enzymatique résiduelle varie de 5 à 50 % de la normale.
Clinique. La maladie se manifeste entre 2 et 6 ans par un retard mental progressif, une ataxie, des troubles de la parole, des manifestations athétoïdes, des convulsions cérébelleuses et une cécité. La viscéromégalie, les modifications osseuses et les cellules contenant le dépôt de substances correspondantes ne sont pas détectées.
L'établissement du statut de porteur et le diagnostic prénatal sont possibles.
Chez les enfants, les jeunes et les adultes, de nombreuses variantes cliniques et biochimiques (gangliosidose 3M2) ont été décrites sous des noms variés, dans lesquelles il n'y a aucune correspondance entre le degré de troubles enzymatiques et les manifestations cliniques. Même deux cas ont été décrits avec un très faible niveau d'activité hexosaminidase chez des individus cliniquement sains. On suppose qu'il y a la présence d'allélisme multiple, de déficit en protéines activatrices ou d'autres mécanismes jusqu'alors inconnus. La classification de ce groupe d'états pathologiques ne peut être faite qu'après avoir élucidé la nature moléculaire de le défaut génétique dans certaines variantes de la maladie.
GANGLIOSIDOSE GÉNÉRALISÉE, MALADIE DE LANDING
Décrit par Landing et al (1964). Il existe plusieurs formes rares et phénotypiquement variables de cette maladie, dont la plupart sont caractérisées par une dégénérescence cérébrale progressive, des anomalies squelettiques rappelant des modifications similaires dans la maladie de Hurler et une accumulation de gangliosides et de mucopolysaccharides acides dans les tissus.
Clinique. La forme infantile de la maladie, la ganglnosidose GMi de type I, se manifeste peu après la naissance par des traits grossiers du visage (front bombé, hypertélorisme, arête nasale enfoncée), une macroglossie, une hypertrophie des gencives, un cou court, un hirsutisme, une hypotonie musculaire, un gonflement des extrémités. Dans 50 % des cas, les patients présentent une tache rouge cerise sur la rétine. Dans les premiers mois de la vie, on détecte un retard prononcé du développement neuropsychique, une hépatosplénomégalie et de nombreuses anomalies osseuses (hyperostose périostée, dysplasie vertébrale et cyphose thoraco-lombaire, côtes plus plates et plus larges (« en spatule »), dysplasie osseuse, etc.). On observe généralement une hyperacousie, une peau rugueuse, une mobilité articulaire limitée, une augmentation des réflexes tendineux. L'état s'aggrave rapidement au point de rigidité cérébrale, de cécité, de surdité et de convulsions.
Les enfants meurent généralement au début de la deuxième année de leur vie à cause d’infections intercurrentes.
La caractéristique de cette maladie est la présence de phénomènes d'accumulation clairement définis - vacuolisation et inclusions cytoplasmiques dans les cellules mononucléées du sang périphérique, les fibroblastes cutanés cultivés du tissu nerveux, les RES et les organes internes. Dans le cytoplasme des tissus affectés, on observe un nombre important de lysosomes, remplis de gangliosides GMi et de glycoprotéines.
La maladie est causée par un déficit de l'enzyme lysosomale p-galactosidase (Okada et O'Brien, 1968).
En 1968, Derry et coll. ont décrit la forme juvénile de la maladie OM2 gangliosidose type II. De nombreux cas de cette maladie ont été décrits, dont le tableau clinique varie considérablement. Le plus souvent, le type juvénile apparaît plusieurs années après la naissance et se caractérise par un retard de développement neuropsychique, des symptômes neurologiques - ataxie locomotrice avec démarche instable et problèmes de coordination, convulsions, troubles de la parole, hyperacousie, hyperréflexie, spasticité. Ces patients peuvent vivre jusqu'à 17 ans. Outre l'apparition plus tardive et l'évolution plus lente des phénomènes pathologiques, la forme juvénile se caractérise par l'absence de dysmorphie faciale, de génatosplénomégalie, d'anomalies osseuses, de lésions visuelles et auditives.
Dans cette forme de la maladie, on constate également une absence ou une diminution significative de l'activité de la 3-galactosidase dans les leucocytes, les fibroblastes cutanés, ainsi que dans les cellules du cerveau, du foie et de la rate. On ne sait toujours pas quelles sont les différences enzymatiques entre les deux formes de la maladie. Certains auteurs admettent la présence de mutations alléliques ou la participation de facteurs modificateurs.
Ces dernières années, des cas de maladies chez des enfants et des adultes avec divers degrés de diminution de l'activité β-galactosidase dans divers tissus ont été décrits. Le tableau clinique de la maladie est également très diversifié. A cet égard, il est extrêmement difficile d'établir une classification clinique et biochimique des gangliosidoses tant que le défaut moléculaire des différentes formes de la maladie n'est pas élucidé.
Le diagnostic de gangliosidose OM2 repose sur le test de l'activité de la 3-galactosidase dans les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou d'autres tissus.
Le diagnostic différentiel est le plus souvent posé avec les gangliosidoses OM2, les sphingolipodoses, les mucolipodoses et les mucopolysaccharidoses.
Le traitement est symptomatique. La détermination de l'activité bêta-galactosidase dans les leucocytes, les fibroblastes cutanés et les cellules amniotiques permet l'identification des hétérozygotes et le diagnostic prénatal.
MALADIE DE WOLMAN
La maladie décrite par Wolmann et al. (1961), causée par un déficit de l'enzyme lysosomale, la lipase acide (Patrick et Lake, 1969), à cause de laquelle les triglycérides, le cholestérol et les esters de cholestérol s'accumulent dans les tissus.
Clinique. La maladie se manifeste dès les premières semaines de la vie par des vomissements, de la diarrhée, une hépatosplénomégalie, une malnutrition et parfois de la fièvre et un ictère. Les enfants meurent au cours des six premiers mois de leur vie dans un état de cachexie, d’anémie et d’œdème sévères. Les symptômes du système nerveux sont rares. Certains auteurs ont observé des patients présentant une évolution plus légère de la maladie et une survie prolongée. Une maladie d'accumulation de cholestérol caractérisée par une hépatomégalie, un retard de croissance, un méléna et une anémie a été décrite et est probablement une variante de la maladie de Wolman car elle présente le même défaut enzymatique. Les manifestations d'accumulation sont observées principalement dans le foie, la rate, l'intestin grêle, les ganglions lymphatiques, les glandes surrénales et, dans une moindre mesure, dans les reins, le cœur, les poumons et le système nerveux. Les cellules d'accumulation dans la moelle osseuse et le sang périphérique sont importantes pour le diagnostic, tout comme l'hypertrophie des glandes surrénales avec des calcifications, qui peuvent être détectées par radiographie avant la naissance.
Le diagnostic est confirmé par des tests enzymatiques sur les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou le matériel provenant du foie ou de la rate.
Il n’existe aucun traitement efficace. La maladie est héritée de manière autosomique récessive. Le diagnostic prénatal et la détermination du porteur sont possibles.
MALADIE DE REPHUM
La maladie, décrite en 1945 par le neurologue norvégien Refsum, est causée par un défaut du métabolisme de l'acide phytanique, un acide gras qui n'est normalement pas présent dans l'organisme mais qui est absorbé par l'organisme par l'alimentation. Un déficit en acide phytanique a-hydroxylase entraîne l'accumulation de quantités importantes d'acide phytanique dans les tissus nerveux, le foie, les reins, le muscle cardiaque et le sérum sanguin.
Clinique. La maladie débute à l'âge préscolaire ou scolaire ou plus tard, mais le plus souvent les premiers symptômes cliniques - déficience visuelle, faiblesse des membres et démarche instable - sont observés avant l'âge de 20 ans. La maladie évolue lentement, avec des périodes de détérioration et d'amélioration des principaux symptômes - ichtyose généralisée, ataxie cérébelleuse, polyneuropathie périphérique, surdité, rétinite pigmentaire, retard mental.
Pour diagnostiquer la maladie, une augmentation du taux d'acide phytanique dans le sérum sanguin est importante. Un défaut enzymatique chez les patients et les porteurs hétérozygotes n'est pas mis en évidence dans les fibroblastes cutanés.
Le traitement est symptomatique. Une certaine amélioration des symptômes neurologiques peut être obtenue grâce à une thérapie diététique, en limitant la consommation de produits laitiers et de légumes contenant de la chlorophylle.
Pédiatrie clinique.Edité par le prof.Frère. Bratanova
Gangliosidose GM1 type I(gangliosidose familiale généralisée, lipidose neuroviscérale, déficit en b-galactosidase) est caractérisée par un déficit héréditaire autosomique récessif de l'enzyme GM1-b-galactosidase. L’activité de cette enzyme dans les fibroblastes du cerveau, du foie et de la peau du patient est réduite à 0,1 % de la normale. Plus de 100 cas de la maladie ont été décrits.
Qu'est-ce qui provoque la gangliosidose GM1 de type I :
La maladie repose sur une mutation du gène structurel codant pour le polypeptide monomère A1GM1-b-galactosidase et localisé sur le bras court du chromosome 3 (p12q21). Avec ce défaut, le clivage du galactose terminal du ganglioside GM1, qui se dépose en grande quantité dans la matière grise du cerveau et du foie, est altéré.
Symptômes de la gangliosidose GM1 de type I :
La gangliosidose GM1 est détectée à la naissance ou peu après. On note un manque d'appétit, une faiblesse à la succion et aux pleurs, une prise de poids insuffisante, un gonflement des membres inférieurs, une hypotension musculaire et une faible activité de l'enfant (calme, endormi la plupart du temps). L'hépatosplénomégalie est observée dès les premiers mois de la vie. La scoliose dorsolombaire, une légère augmentation de la taille des articulations ainsi qu'un raccourcissement et un épaississement des doigts (brachydactylie) sont fréquents. La radiographie est déterminée par une dysostose multiple. Une bronchopneumonie fréquente est caractéristique. Des convulsions cloniques-toniques se développent. Chez environ 50 % des patients atteints de gangliosidose GM1 précoce, des taches rouge cerise sont observées sur le fond d'œil dans la zone de la macula, formées à la suite du dépôt de gangliosides dans les cellules rétiniennes. Si l'enfant vit jusqu'à 6 mois, il développe alors un aspect caractéristique (tubercules frontaux saillants, arête du nez enfoncée, grandes oreilles basses, hypertrophie des gencives, macroglossie, gonflement du visage).
Vers 8-9 mois, l'enfant ne s'assoit pas, ne rampe pas, ses mouvements ne sont pas coordonnés, l'hypotonie musculaire cède la place à l'hypertonie et les réflexes tendineux augmentent. À la fin de la première année de vie, on note une surdité, une cécité, une tétraplégie spastique et un manque de réponse à l'environnement ; au stade terminal, une rigidité décérébrée se développe.
Les enfants atteints de gangliosidose à GM1 meurent généralement à l'âge de 2 ou 3 ans d'une bronchopneumonie récurrente.
Diagnostic de la gangliosidose GM1 type I :
À l'autopsie, une dilatation des ventricules cérébraux et son atrophie résultant de la mort des neurones sont détectées. Histologiquement, des histiocytes mousseux sont détectés dans la moelle osseuse, le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, etc.
Le diagnostic de gangliosidose GM1 est confirmé par la détermination de l'activité de la b-galactosidase dans les leucocytes et les fibroblastes en culture. La gangliosidose GM1 de type I doit être différenciée de la mucopolysaccharidose de type I - syndrome de Hurler, maladie de Niemann-Pick et maladie des cellules I. La gangliosidose GM1 de type I apparaît plus tôt que le syndrome de Hurler et la maladie de Niemann-Pick. Cette dernière se caractérise par une opacification de la cornée, des lésions osseuses et des modifications moins prononcées des traits du visage.
Traitement de la gangliosidose GM1 type I :
Il n'existe pas de thérapie spécifique. Des méthodes de thérapie substitutive par la b-galactosidase (purifiée ou encapsulée dans des liposomes) sont en cours de développement.
Gangliosidoses GM 1- les maladies héréditaires rares du groupe des maladies lysosomales. L'évolution du tableau clinique est provoquée par un défaut ou un déficit en β-galactosidase, qui entraîne des troubles métaboliques et une accumulation de substrats (ganglioside GM 1, glycoprotéines et sulfate de kératane) principalement dans les cellules nerveuses du système nerveux central et périphérique.
Pathogénèse
La maladie se caractérise par un déficit en β-galactosidase, une enzyme des lysosomes impliquée dans le catabolisme des dérivés d'acides gras et des glycosaminoglycanes - ganglioside GM 1, glycoprotéines et sulfate de kératane.
La bêta-galactosidase est une enzyme hydrolytique vitale présente dans les lysosomes qui décompose les lipides et les glycoprotéines. En cas de déficit ou de défaut génétiquement déterminé, où la β-galactosidase ne fonctionne pas correctement, les lipides et le sulfate de kératane s'accumulent dans le tissu nerveux et provoquent des symptômes cliniques caractéristiques. La plupart des variantes de la gangliosidose GM 1 se développent tôt dans la vie (lorsque le cerveau se développe rapidement) et s'accompagnent d'une neurodégénérescence. A l'exception de rares formes tardives, les gangliosidoses GM 1 sont mortelles.
Héritage
Ce groupe de maladies est héréditaire, comme la grande majorité des maladies lysosomales, selon un mode de transmission autosomique récessif. Ainsi, cela se produit avec la même fréquence chez les hommes et les femmes.
En pratique, la transmission autosomique récessive signifie que le gène défectueux est localisé sur l'un des deux autosomes homologues. La maladie ne se manifeste cliniquement que dans le cas où les deux autosomes, reçus du père et de la mère, sont défectueux pour ce gène. Comme dans tous les cas de transmission autosomique récessive, si les deux parents sont porteurs d'un gène défectueux, la probabilité d'hériter de la maladie chez la progéniture est de 1 sur 4. Dans le diagramme, les sains sont indiqués en bleu, les porteurs du gène défectueux sont indiqués. en violet, et la gangliosidose GM 1 (deux allèles défectueux) est indiquée en rouge sur le gène unique GLB1 3q21.3). L’allèle normal est marqué d’un cercle bleu et l’allèle défectueux d’un cercle rouge.
Classification
Il existe trois formes de la maladie :
- petite enfance (infantile),
- fin de l'enfance (juvénile),
- adulte (mûr).
Selon la Classification internationale des maladies, dixième révision (ICD-10), il existe :
- E75 75. Troubles du métabolisme des sphingolipides et autres maladies du stockage des lipides.
- E75.1 75.1 Autres gangliosidoses. Gangliosidose : NOS (non spécifié ailleurs), GM 1, GM 3, Mucolipidose IV.
Formulaire petite enfance
La forme de la petite enfance de gangliosidose GM 1 est la forme la plus grave de ce sous-type de gangliosidose, qui se manifeste peu de temps après la naissance de l'enfant. Les symptômes de la gangliosidose GM 1 de la petite enfance peuvent inclure des signes de neurodégénérescence, des convulsions, une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et de la rate (splénomégalie), une rugosité des traits du visage, des anomalies squelettiques, une raideur articulaire, des ballonnements, une faiblesse musculaire, une réponse excessive au son (surprise), et la démarche Environ la moitié des patients développent des taches rouge cerise caractéristiques sur le fond d'œil. Ces enfants peuvent devenir aveugles et sourds à l’âge d’un an et meurent souvent à l’âge de 3 ans de complications cardiovasculaires ou de pneumonie.
Les manifestations cliniques de cette forme de la maladie comprennent des troubles précoces du développement psychomoteur de l'enfant : diminution de l'activité et léthargie dans les premières semaines de la vie, problèmes d'alimentation - mauvaise prise de poids. A l'âge de 6 mois, on note la présence d'un nystagmus, les enfants ne commencent pas à s'asseoir, et l'hypotonie initiale est ensuite remplacée par le développement d'une spasticité avec présence de signes pyramidaux, une microcéphalie secondaire se développe, une rigidité décérébrée à 1 an et décès à l'âge de 1 à 2 ans (à la suite d'une pneumonie et d'une insuffisance respiratoire) .
Dans certains cas, il se développe hyperacousie- une réaction excessive du bébé au son, se manifestant par des sursauts. Dans 50 % des cas, entre 6 et 10 mois, des taches rouge cerise caractéristiques sur le fond d'œil au niveau de la macula et une opacification de la cornée sont détectées. Il existe des signes de dysmorphie faciale : épaississement frontal, arête du nez large, œdème de la face (paupières charnues), œdème périphérique, épicanthe, lèvre supérieure longue, microrétrognathie, hypertrophie gingivale (épaisseur excessive des crêtes alvéolaires), macroglossie. Habituellement, une hépatomégalie est constatée à partir de 6 mois et une splénomégalie se développe plus tard. Certains patients présentent des signes d'insuffisance cardiaque et de déformation du squelette : des contractures de flexion sont observées à partir de 3 mois, des signes de formation osseuse sous-périostée prématurée (observable chez le nouveau-né), des épiphyses se forment plus tard, une déminéralisation diffuse du tissu osseux, une hypoplasie et un aiguisage des corps vertébraux dès la région thoracique à lombaire - à l'âge de 3 à 6 mois, une cyphose fixe se forme au site de transition des vertèbres thoraciques à lombaires. Une hypoplasie sévère du processus odontoïde peut provoquer le développement d'un torticolis et provoquer une compression de la moelle épinière de gravité variable. Il existe une forme caractéristique des vertèbres (« vertèbres de poisson ») et d'autres déformations du squelette (comme dans les cas de mucopolysaccharidose). L'accumulation intracellulaire de mucopolysaccharides ressemble à l'image du syndrome de Hurler : une vacuolisation est observée dans 10 à 80 % des lymphocytes périphériques et des histiocytes mousseux sont observés dans la moelle osseuse. L'accumulation de ganglioside GM 1 dans la matière grise du cerveau est 10 fois supérieure aux valeurs normales, et l'augmentation de 20 à 50 fois dans les organes internes est due à l'accumulation intracellulaire d'oligosaccharides contenant du galactose et à une accumulation modérée de sulfate de kératane. dans le syndrome de Morquio de type B : mutations avec une activité bêta-galactosidase résiduelle plus élevée par rapport au substrat GM 1 que pour le sulfate de kératane et d'autres glycosaminoglycanes contenant des oligosaccharides, qui se manifestent cliniquement par une atteinte neurologique minime sur fond de déformations squelettiques importantes et ressemble au syndrome de Morquio ( mucopolysaccharidose IV).
Forme de la fin de l'enfance
La forme tardive de l'enfance de la gangliosidose GM 1 se manifeste plus tard que la forme précoce (généralement entre 1 et 3 ans). Elle se caractérise majoritairement par des symptômes neurologiques : ataxie, présence de convulsions, développement de démence et troubles de la parole.
Forme adulte
La forme adulte de la gangliosidose GM 1 se développe entre trois et trente ans. Les symptômes cliniques sont caractérisés par une atrophie musculaire, le développement de complications neurologiques qui, contrairement aux formes infantiles, sont moins sévères et progressent plus lentement, une opacification de la cornée (chez certains patients), une dystonie (contractions musculaires obsessionnelles provoquant une dystonie de torsion, des mouvements répétitifs). ou postures anormales) . Un angiokératome peut se développer dans la partie inférieure du corps en raison d'une altération du métabolisme des glycolipides. La plupart des patients ont une taille normale du foie et de la rate.
Gangliosidose- toute maladie caractérisée par une accumulation pathologique (notamment au niveau du système nerveux) de gangliosides.Classification
Voir aussi Gangliosidose O, sphingolipidoses cérébrales, Lipofuscinose. Maladie de Niemann-Pick, maladie de Krabbe, Mucopolis-charidose
Littérature. Hahn CN et al : Maladie généralisée du SNC et accumulation massive de G(Ml)-ganglioside chez des souris défectueuses en p-galactosidase acide lysosomale. Hum. Molec. Genet. 6 : 205-211, 1997 ; Morrone A et al : L'insertion d'un T à côté du site d'épissage donneur de l'intron 1 provoque un épissage aberrant d'ARNm dans un cas de gangliosidose GMl infantile. Hum. Mutat. 3 : 112-120, 1994 ; Suzuki Y, Oshima A : une mutation du gène p-galactosidase identifiée à la fois dans la maladie de Morquio B et dans la gangliosidose infantile G(M1). Hum. Genet. 91:407, 1993
GANGLIOSIDOSE GM2
Gangliosidose GM2- une maladie neurodégénérative évolutive du groupe des gangliosidoses, qui sous la forme infantile classique entraîne souvent la mort à l'âge de 2-3 ans ; cause : déficit en hexoaminidase A et/ou B, ainsi qu'en facteur d'activation de l'hexoaminidase. L'incidence de la maladie est beaucoup plus élevée parmi les Juifs ashkénazes (d'Europe de l'Est).
Voir aussi Gangliosidoses
Littérature. Akli S et al : Un allèle nul fréquent chez les patients Tay-Sachs non juifs. Hum. Genet. 90 : 614-620, 1993 ; De Gasperi R et al : G(m2)-gangliosidose à apparition tardive. Neurologie 47 : 547-552, 1996 ; Fernandes MJG et al : Une variante chronique de gangliosidose GM(2) avec un défaut d'épissage HEXA : quantification des ARNm HEXA dans les fibroblastes normaux et mutants. Europe.). Hum. Genet. 5 : 129-136, 1997.
