Métabolisme des médicaments. Pharmacocinétique et ses étapes

Concepts de pharmacocinétique La pharmacocinétique est une branche de la pharmacologie (du grec pharmakon - médecine et kinētikos - liée au mouvement), qui étudie les schémas d'absorption, de distribution, de transformation (biotransformation) et d'excrétion des médicaments dans le corps des humains et des animaux.

Concepts de pharmacocinétique Absorption – absorption d'un médicament. Le médicament injecté passe du site d'injection (par exemple, le tractus gastro-intestinal, les muscles) au sang, qui le transporte dans tout le corps et le délivre à divers tissus d'organes et de systèmes. Le taux et l'intégralité de l'absorption caractérisent la biodisponibilité du médicament (un paramètre pharmacocinétique indiquant la quantité de médicament qui a atteint la circulation systémique). Naturellement, lors de l'administration intraveineuse et intra-artérielle, le médicament pénètre immédiatement et complètement dans la circulation sanguine et sa biodisponibilité est de 100 %.

Concepts de pharmacocinétique Mécanismes qui assurent l'absorption des médicaments : - diffusion passive - Le transfert des médicaments s'effectue à travers la membrane lipidique selon un gradient de concentration (d'une zone de concentration plus élevée vers une zone de concentration plus faible) (diacarbe , thiopental, aminazine, réserpine); - filtration - réalisée à travers les pores existant entre les cellules de l'épiderme de la muqueuse du tractus gastro-intestinal, de la cornée, de l'endothélium capillaire (les grosses molécules ne pénètrent pas) ;

Concepts de pharmacocinétique Mécanismes qui assurent l'absorption des médicaments : - le transport actif est le transport des médicaments contre un gradient de concentration. Ce type de transport nécessite des coûts énergétiques et la présence d'un système de transfert spécifique (iode dans les follicules de la glande thyroïde, 5-fluorouracile cytostatique) ; - pinocytose - transport de médicaments par saillie et « enveloppement » du médicament par la biomembrane et son déplacement à l'intérieur de la cellule (grosses molécules - vitamine B 12, complexes de fer).

Concepts de pharmacocinétique Distribution – pénétration d'un médicament dans divers organes, tissus et fluides corporels. La distribution du médicament dans l'organisme détermine la rapidité d'apparition de l'effet pharmacologique, son intensité et sa durée. Pour commencer à agir, le médicament doit être concentré au bon endroit en quantité suffisante et y rester longtemps. Le moyen le plus simple de surmonter les parois capillaires, la barrière la plus difficile à atteindre entre le sang et le tissu cérébral est la barrière hémato-encéphalique et entre le sang de la mère et du fœtus est la barrière placentaire.

Concepts de pharmacocinétique La nature de la distribution est influencée par de nombreux facteurs, mais les plus importants sont : La solubilité du médicament dans l'eau et les lipides. Les médicaments hydrophiles de faible poids moléculaire passent facilement dans les zones extracellulaires, mais ne peuvent pas pénétrer les membranes cellulaires et (ou) les barrières biologiques. Les médicaments lipophiles pénètrent facilement les barrières biologiques et se propagent généralement rapidement dans tout le corps. Le degré de liaison des médicaments aux protéines. Une fois qu'un médicament pénètre dans le sang, il se trouve en deux fractions : libre et liée (les médicaments liés aux protéines n'interagissent pas avec les récepteurs, les enzymes et ne pénètrent pas dans les membranes cellulaires). Les médicaments se lient principalement à l'albumine. Une diminution de 10 à 20 % de la fraction liée d'un médicament entraînera une augmentation de la fraction libre de 50 à 100 %, ce qui est important lors de l'utilisation de médicaments avec une petite plage thérapeutique.

Concepts de pharmacocinétique Caractéristiques du flux sanguin régional. Naturellement, lorsqu’un médicament pénètre dans le système circulatoire, il atteint en premier lieu les organes les mieux approvisionnés (cœur, poumons, foie, reins). La présence de barrières biologiques qui se produisent le long du chemin de distribution des médicaments : membranes plasmiques, parois capillaires (barrière histohématique), BHE, barrière placentaire.

; Concepts de pharmacocinétique La distribution d'un médicament dans l'organisme, prenant en compte tous les facteurs influençant ce processus, est caractérisée par un indicateur pharmacocinétique - volume de distribution - Vd Il s'agit du volume conditionnel de liquide nécessaire à la distribution uniforme d'un médicament trouvé à une concentration thérapeutique dans le plasma sanguin après une seule administration intraveineuse. , déterminée par la formule ; Vd =D/Co où Vd est le volume de distribution ; D est la dose administrée du médicament, C 0 est la concentration initiale dans le sang.

; Si pour une personne conventionnelle pesant 70 kg, Vd = 3 l (volume du plasma sanguin), cela signifie que la substance est dans le plasma sanguin, ne pénètre pas dans les cellules sanguines et ne dépasse pas la circulation sanguine. Vd = 15 l signifie que la substance se trouve dans le plasma sanguin (3 l), dans le liquide intercellulaire (12 l) et ne pénètre pas dans les cellules des tissus. Vd = 40 l (quantité totale de liquide dans le corps) signifie que la substance est distribuée dans le liquide extracellulaire et intracellulaire.

; Vd = 400-600-1000 l signifie que la substance se dépose dans les tissus périphériques et que sa concentration dans le sang est faible. Par exemple, pour l'imipramine Vd = 1600 l. A cet égard, la concentration d'imipramine dans le sang est très faible et l'hémodialyse n'est pas efficace en cas d'intoxication à l'imipramine.

Concepts pharmacocinétiques Certains médicaments présentent également une redistribution. Ces médicaments, s’accumulant initialement dans un tissu, se déplacent ensuite vers un autre organe qui est leur cible. Par exemple, le médicament pour l'anesthésie sans inhalation, le thiopental de sodium, en raison de sa forte lipophilie, s'accumule dans le tissu adipeux et commence alors seulement à pénétrer dans le système nerveux central et à exercer son effet narcotique.

Concepts de pharmacocinétique La biotransformation est une modification de la structure chimique des substances médicinales et de leurs propriétés physicochimiques sous l'influence d'enzymes corporelles. Le but de la biotransformation est de convertir une substance en un composé plus soluble dans l'eau (hydrophile), qui est facilement excrété par l'organisme (avec l'urine, la sueur ou la bile). Dans la plupart des cas, cela produit des composés moins actifs et moins toxiques que les médicaments d’origine. Les principales transformations des substances médicinales (plus de 90 %) se produisent dans les cellules hépatiques avec la participation de systèmes enzymatiques spéciaux.

Concepts de pharmacocinétique Il existe deux voies principales pour le métabolisme des médicaments dans le foie : Réactions métaboliques de phase 1 - oxydation, réduction, hydrolyse. Conjugaison (réactions métaboliques de phase 2), dans laquelle des résidus d'autres molécules (acides sulfuriques, radicaux alkyles) sont ajoutés à une molécule d'une substance, formant un complexe inactif qui est facilement excrété par l'organisme dans l'urine ou les selles.

Concepts pharmacocinétiques Excrétion - élimination des médicaments de l'organisme après leur conversion partielle ou totale en métabolites hydrosolubles (certains médicaments sont excrétés sous forme inchangée) ; L'excrétion intestinale des médicaments correspond à l'élimination des médicaments d'abord dans la bile, puis dans les selles. L'excrétion pulmonaire de médicaments est l'élimination de médicaments par les poumons, principalement des anesthésiques par inhalation. L'excrétion rénale des médicaments est la principale voie d'excrétion des médicaments ; Excrétion de médicaments dans le lait maternel - excrétion de médicaments pendant l'allaitement avec le lait (hypnotiques, analgésiques, phényline, amiodorone, acide acétylsalicylique, sotalol, alcool éthylique).

Concepts de pharmacocinétique La méthode d'élimination doit être connue afin de doser correctement le médicament ou, par exemple, en cas de maladies rénales ou hépatiques, pour le traitement correct d'une intoxication. De plus, la connaissance de la méthode d’élimination peut améliorer l’efficacité du traitement. Par exemple, l'agent antimicrobien urosulfan est excrété sous forme inchangée par les reins, il est donc prescrit pour les infections des voies urinaires ; l'antibiotique tétracycline est excrété par la bile, il est donc prescrit pour les infections des voies biliaires ; pour la bronchite, on prescrit du camphre qui, sécrété par les poumons, fluidifie le mucus et facilite l'expectoration.

Concepts de pharmacocinétique L'élimination est la somme de tous les processus associés au métabolisme et à l'élimination d'un médicament, c'est-à-dire la cessation de son action. L'intensité de l'élimination des médicaments par l'organisme peut être décrite par des paramètres quantitatifs, qui constituent un élément important pour évaluer l'efficacité des médicaments. a) demi-vie (T 1/2) - le temps nécessaire pour réduire de 2 fois la concentration du médicament dans le plasma sanguin. La demi-vie peut varier sur une très longue période, par exemple pour la pénicilline elle est de 28 minutes et pour la vitamine D elle est de 30 jours.

b) clairance totale d'un médicament (Clt) - le volume de plasma sanguin débarrassé d'un médicament par unité de temps (ml/min.) en raison de l'excrétion par les reins, le foie, etc. La clairance totale est égale à la somme des et clairance hépatique ; c) clairance rénale (Clr) – excrétion du médicament dans l'urine ; d) clairance extrarénale (Cler) - élimination du médicament par d'autres voies (principalement avec la bile).

Pharmacodynamique La pharmacodynamie (du grec pharmakon - médecine et dynamikos - fort) est une branche de la pharmacologie qui étudie la localisation, le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques des substances médicinales. Le mécanisme d'action est la méthode d'interaction des substances médicinales avec les récepteurs des cellules et des tissus du corps, dans laquelle des changements biochimiques et physiologiques se produisent au cours du processus pathologique. Les changements provoqués par une substance médicamenteuse sont appelés effets pharmacologiques de cette substance.

Pharmacodynamique La pharmacodynamie (du grec pharmakon - médecine et dynamikos - fort) est une branche de la pharmacologie qui étudie la localisation, le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques des substances médicinales. Les changements provoqués par une substance médicamenteuse sont appelés effets pharmacologiques de cette substance. Mécanisme d'action - façons dont les substances provoquent des effets pharmacologiques.

Pharmacodynamique La pharmacodynamie étudie également : la dépendance de l'action des médicaments sur diverses conditions ; effets des médicaments lors d'administrations répétées ; action combinée des médicaments; incompatibilité médicamenteuse; effets secondaires des médicaments.

Les principaux mécanismes d'action des substances médicinales comprennent : Physique. L’effet d’un médicament est lié à ses propriétés physiques. Par exemple, le charbon actif est spécialement traité et possède donc une activité de surface élevée. Cela lui permet d'absorber les gaz, les alcaloïdes, les toxines, etc. Le mécanisme d'interaction chimique directe. Il s'agit d'un mécanisme d'action assez rare des médicaments, dont l'essence est que le médicament interagit directement avec des molécules ou des ions présents dans le corps. Par exemple, le médicament unithiol, qui appartient au groupe des antidotes, possède ce mécanisme d'action. En cas d'intoxication par des poisons thiols, y compris des sels de métaux lourds, l'unithiol entre en réaction chimique directe avec eux, entraînant la formation de complexes non toxiques qui sont excrétés par le corps dans l'urine.

Membrane (physico-chimique). Associé à l'influence des médicaments sur les courants ioniques (Na+, K+, Cl ־, etc.) qui déterminent le potentiel électrique transmembranaire. L'anesthésie, les médicaments antiarythmiques, les anesthésiques locaux, etc. agissent par ce mécanisme. Enzymatique (biochimique). Ce mécanisme est déterminé par la capacité de certains médicaments à avoir un effet activateur ou inhibiteur sur les enzymes. L'arsenal de médicaments dotés de ce mécanisme d'action est très large. Par exemple, les médicaments anticholinestérase, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les bloqueurs de la pompe à protons, etc.

Mécanisme récepteur. Dans le corps humain, il existe des substances biologiquement actives (médiateurs) très spécifiques qui interagissent avec les récepteurs et modifient les fonctions de certains organes ou tissus du corps. Les récepteurs sont des structures macromoléculaires qui présentent une sensibilité sélective à certains composés chimiques. Lorsque les médicaments interagissent avec les récepteurs, des changements biochimiques et physiologiques se produisent dans le corps, accompagnés de l'un ou l'autre effet clinique.

Les médicaments qui excitent ou augmentent directement l'activité fonctionnelle des récepteurs sont appelés agonistes, et les substances qui interfèrent avec l'action d'agonistes spécifiques sont appelées antagonistes.

Types d'action des substances médicinales Effets principaux et secondaires. L'essentiel est compris comme l'effet principal souhaité du médicament sur lequel le médecin compte. Un effet secondaire est généralement indésirable et entraîne des complications. Par exemple, l’essentiel de la morphine est son effet analgésique, et sa capacité à provoquer de l’euphorie et une dépendance est considérée comme un inconvénient important. L'effet secondaire peut être positif. Par exemple, la caféine a un effet stimulant sur le système nerveux central et augmente également la fonction cardiaque. Les effets secondaires peuvent également être indésirables (négatifs). Certains laxatifs provoquent des douleurs au niveau des intestins lorsqu’ils agissent.

Types d'action des substances médicinales Réversible, irréversible. La liaison d'un médicament à son substrat correspondant est réversible si ceux-ci (le substrat et le médicament) se lient l'un à l'autre pendant un certain temps. Dans de rares cas, l’objectif thérapeutique nécessite l’exclusion irréversible d’une structure de sa fonction. Cela s'applique, par exemple, à la plupart des agents antimicrobiens et antitumoraux, qui sont capables de former des liaisons (covalentes) fortes avec des éléments des hélices de l'ADN cellulaire (« hélices de réticulation ») ou des enzymes bactériennes, ce qui fait que les cellules perdent leur capacité reproduire.

Types d'action des substances médicinales Direct, indirect (indirect). L'action directe implique que l'effet thérapeutique est dû à l'interaction directe du médicament avec le biosubstrat de l'organe malade et conduit directement à certains changements. Si la fonction d'un organe (système) change secondairement à la suite de l'effet direct du médicament sur un autre organe, un autre système, un tel effet est dit indirect (indirect). Les glycosides cardiaques améliorent la contractilité du myocarde (effet direct) et, par conséquent, améliorent la circulation sanguine dans le corps, ce qui s'accompagne d'une meilleure diurèse (effet indirect).

Types d'action des substances médicinales Local, résorbant. L'effet local du médicament se produit avant qu'il ne soit absorbé dans le sang (par exemple, les pommades). L'effet résorbant (systémique) se développe après l'absorption du médicament dans le sang. La grande majorité des médicaments ont cet effet.

Types d'action des substances médicinales Sélective, générale L'action sélective (sélective) est l'effet de doses thérapeutiques de médicaments sur des récepteurs spécifiques. Par exemple, l'effet du salbutamol sur les récepteurs β 2 adrénergiques. Action générale lorsque les substances médicamenteuses n'ont pas d'effet sélectif prononcé (antibiotiques).

PHARMACOCINÉTIQUE(du grec pharmakon - médecine et kinetikos - mise en mouvement), étudie la cinétique. modèles de processus se produisant avec lek. Mer à . Basique pharmacocinétique processus : absorption, distribution et excrétion (élimination).

Les principes fondamentaux de la pharmacocinétique ont été créés par des scientifiques de diverses spécialités dans divers domaines. des pays. En 1913 allemand. les biochimistes L. Michaelis et M. Menten ont proposé une équation pour la cinétique des processus enzymatiques, largement utilisée en pharmacocinétique moderne pour décrire les médicaments. Mer (voir). Les Suédois, les physiologistes E. Widmark, D. Tandberg (1924) et T. Theorell (1937) ont utilisé des systèmes d'équations différentielles dans l'analyse de la décomposition. méthodes d'administration des médicaments. Épouser. Amer. le physiologiste V. Hamilton et autres (1931) ont utilisé la méthode statistique. moments d'évaluation des paramètres pharmacocinétiques sur la base d'expériences. données. Bases de la médecine Les mariages ont été établis par les biochimistes anglais H. Bray, W. Thorpe et K. White (1951). Pratique Certains aspects de l'utilisation de la pharmacocinétique en pharmacothérapie ont été développés par K. Lapp en (1948-56), A. van Gemert et al. au Danemark (1950), E. Kruger-Timmer (1960) et F. Dost (1953-68). ) dans (ce dernier est l’auteur du terme « pharmacocinétique »).

Développement de la pharmacocinétique au début. années 50 20ième siècle retenu par le manque de sensibilité élevée. et des méthodes sélectives pour analyser les microconcentrations de lek. B-B dans . environnements et une informatisation insuffisante de la recherche. Avec la solution de ces problèmes, la pharmacocinétique a été développée davantage. En Russie, le développement de la pharmacocinétique a commencé dans les années 60. et est associé aux noms de V. A. Filov, V. N. Soloviev et V. P. Yakovlev.

F l'armakocinétique aide à résoudre le problème de l'efficacité et de la sécurité de la pharmacothérapie en étudiant la dépendance aux agents thérapeutiques et toxiques. et les effets secondaires du lek. Mer d'eux sur le lieu d'action ou dans celui analysé. environnement (le plus souvent) et calcul de l'optimal. schémas d'administration de médicaments pour créer et maintenir des lek. B-B.

Déterminer les microconcentrations de lek. B-B et leurs produits sont utilisés par des méthodes spectrales, immunochimiques, radio-isotopiques et autres.

Succion. Dans tous les cas quand lek. La solution n'est pas injectée dans le lit vasculaire, elle y pénètre par absorption ; dans le cas de la forme solide, la (libération) se produit en premier, puis la libération. les substances pénètrent dans la circulation systémique, le plus souvent par simple transport depuis le site d'injection, et parfois par transport actif. T. a appelé médicaments prolongés (retardés). formesfournir un flux lent et contrôlé de médicaments. en vain .

Lorsqu'il est pris par voie orale, lek. les médicaments de nature basique () sont généralement absorbés dans l'intestin grêle (les formes posologiques sublinguales sont absorbées par la cavité buccale, les formes rectales sont absorbées par le rectum), forme posologique. les substances neutres ou acides commencent à être absorbées dans l'estomac.

L'absorption est caractérisée par la vitesse et l'étendue de l'absorption (dite biodisponibilité). Degré d'absorption - nombre de médicaments. in-va (en % ou en actions), qui entre dans la décomposition. méthodes d’administration. L'absorption est fortement influencée par le lek. forme, ainsi que d’autres facteurs. Lorsqu'il est pris par voie orale, beaucoup lek. au cours du processus d'absorption sous l'influence (ou du suc gastrique), des biotrans se forment, ce qui entraîne la formation d'une partie seulement du lek. la substance atteint la circulation sanguine. Le degré d'absorption du lek. En règle générale, les émissions du tractus gastro-intestinal diminuent lorsque le médicament est pris après les repas.

L'influence de la drogue. formes d’absorption, voies et méthodes d’administration. Mer est étudié par des spécialistes. section de pharmacocinétique - "biopharmacie".

Répartition par organes et. En lek. la substance est distribuée entre, intercellulaire et. La distribution dépend du parent. lek d'affinité. in-va aux biomacromolécules et. Une condition nécessaire à la mise en œuvre de la pharmacologie. actions de lek. v-va - sa pénétration dans les tissus cibles ; au contraire, frappé par lek. les substances indifférentes réduisent l'efficacité et peuvent entraîner des effets indésirables. effets secondaires (par exemple, à).

Pour les quantités, évaluation de la répartition des lek. La substance est divisée par sa valeur initiale (, sérum), extrapolée au moment de l'administration, ou la méthode statistique est utilisée. des moments. Une valeur conditionnelle du volume de distribution est obtenue (le volume dans lequel il faut se dissoudre pour obtenir une valeur égale à la valeur initiale apparente). Pour certains médicaments hydrosolubles. c-c la valeur du volume de distribution peut prendre des valeurs réelles correspondant au volume de la phase extracellulaire ou aqueuse entière. Pour les médicaments liposolubles. mer ces estimations peuvent dépasser le volume réel de 1 à 2 ordres de grandeur en raison de la sélection. lek de cumul. aliments gras, etc.

Excrétion. Lek. les substances sont excrétées par les selles, la sueur, la salive et l’air expiré. Le retrait dépend de la rapidité d’administration du médicament. in-va in sera mis en évidence. l'orgue de et de lui-même sera mis en valeur. systèmes Lek soluble dans l'eau. les substances sont généralement excrétées par les reins. Ce processus est déterminé algébriquement. la somme de trois éléments de base processus : filtration glomérulaire (glomérulaire), tubulaire et réabsorption. Le débit de filtration est directement proportionnel à la gratuité. lek. en vain; tubulaire est réalisé par des systèmes de transport saturables dans le néphron et est caractéristique de certaines organisations. , et les composés amphotères ; Les formes neutres du médicament peuvent être réabsorbées. dans-dans. Lek polaire. en va avec une jetée. m., plus de 300 sont affichés préférentiellement. à partir et plus loin avec les matières fécales : le taux d'excrétion est directement proportionnel au débit et au rapport des lek. en-va dans et . Les chemins d'allocation restants sont moindresintense, mais peut-être étudié dans l’étude de la pharmacocinétique. En particulier, le contenu des cours est souvent analysé. en salive, car en salive au pluriel. les drogues sont proportionnelles à leur apport, lek est également étudié. pendant l'allaitement, ce qui est important pour évaluer la sécurité de l'allaitement.

Modèles mathématiques. Pour le traitement et l’interprétation de la pharmacocinétique. les expériences utilisent différents options de tapis . Dans ce qu'on appelle Le modèle compartimenté (partiel, chambre) est présenté comme un ensemble de parties abstraites interconnectées (chambres), entre et au sein desquelles se produisent les processus de distribution et d'excrétion des médicaments. en va. À condition que les taux de ces processus soient proportionnels au (ou au nombre de) lek. dans la partie où ce processus se produit, le changement est déterminé par l'équation :

où n est le nombre de caméras dans le modèle, A ij - facteurs pré-exponentiels, a j - , t - temps.

Les inconvénients fondamentaux d'un tel modèle sont le flou de la notion de « partie », l'impossibilité d'un nombre strict de pièces et de paramètres, les erreurs dans les données statistiques. estimations de ces derniers.

Pour résoudre les problèmes de pharmacocinétique appliquée, les méthodes de l'approche systémique et de la théorie des probabilités sont largement utilisées. Dans le premier cas, le système est défectueux. in-in est considéré dans son ensemble (« noir »). Pour évaluer les paramètres, le principe du bilan matière est utilisé, c'est-à-dire l'égalité entre les quantités de médicaments entrants et sortants. in-va (après une dose unique) ou atteindre l'égalité dans les taux de prise et d'élimination du médicament. Mer (avec administration à long terme) :

F·D=CL·AUC ; F·R = CL·C ss

En pharmacothérapie moderne, une importance particulièrement grande est accordée à l'étude de la pharmacocinétique des médicaments, y compris la détermination du taux et de l'intégralité de l'absorption du médicament par différentes voies d'administration, y compris l'administration orale, la liaison aux protéines plasmatiques (pour toutes les voies d'administration ), le début de l'action, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin, la demi-vie (T 1/2), le temps d'élimination complète (après l'arrêt de l'administration du médicament), les voies d'élimination et la quantité de médicament (en pourcentage) excrétée de différentes manières (inchangées ou sous forme de métabolites). La détermination de ces paramètres et leur comparaison avec la dynamique de l'effet thérapeutique permettent d'établir la dose et le régime optimaux (fréquence, durée) d'utilisation du médicament, d'évaluer (en comparant les doses et l'efficacité) les avantages des différents médicaments, de sélectionner le plus approprié. un, et ajuster les posologies en cas de dysfonctionnement interne, d'organes, etc.

Une étude complète des paramètres pharmacocinétiques de chaque patient dans la pratique quotidienne est presque impossible en raison de la complexité de l'étude et, parfois, du manque d'équipement nécessaire - chromatographes, spectromètres de masse, etc. Ces études sont réalisées principalement en médecine clinique et pharmacologique. institutions et dans les laboratoires expérimentaux. Cependant, la connaissance des données disponibles sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments utilisés est nécessaire pour tout médecin moderne.

Les études pharmacocinétiques comprennent l'étude du métabolisme des médicaments. Une fois dans l’organisme, la plupart des médicaments subissent des transformations métaboliques (fragmentation des molécules, hydroxylation, réduction, déméthylation…). Seuls certains médicaments sont excrétés sous forme inchangée. Les métabolites qui en résultent (et leur nombre pour différents composés varie de quelques unités à plusieurs dizaines) peuvent être actifs, inactifs, inactifs et, dans certains cas, toxiques. Souvent, le principal effet pharmacologique et thérapeutique est déterminé par le métabolisme actif, c'est-à-dire que ce n'est pas le médicament lui-même qui agit, mais le produit de sa transformation métabolique. Dans ces cas, le médicament utilisé est considéré comme un « promédicament ».

Les premiers promédicaments étaient des « vieux » médicaments connus depuis longtemps. L'hexaméthylènetétramine (urotropine) agit en libérant du formaldéhyde dans l'organisme (en milieu acide). Le salicylate de phényle (salol) est métabolisé pour former du phénol et de l'acide salicylique, et le premier médicament antibactérien sulfonamide, le prontosil (streptocide « rouge ») est un métabolite actif du sulfonamide (streptocide « blanc »), qui a complètement remplacé le promédicament en tant que médicament.

Les promédicaments sont divers médicaments modernes. La salazosulfapyridine, utilisée pour traiter la colite ulcéreuse, est métabolisée pour former des composants sulfamides et salicyliques actifs. L'imipramine possède un métabolite actif, la désipramine, utilisé comme antidépresseur indépendant. Le principe actif de l’énalapril, un inhibiteur de l’ECA, est son métabolite, l’énalaprilate. Le losartan, un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, forme un métabolite actif qui se lie spécifiquement aux récepteurs AT1, etc.

Le métabolisme des médicaments s'effectue sous l'influence de divers systèmes enzymatiques de l'organisme. Un rôle particulièrement important est joué par les enzymes microsomales et autres enzymes hépatiques, sous l'influence desquelles se produit l'inactivation (détoxification) des médicaments. Si la fonction hépatique est altérée, sa capacité de détoxification peut changer. Il existe un certain nombre de médicaments qui sont à la fois des « inducteurs » et des « inhibiteurs » des enzymes hépatiques, qui améliorent ou inhibent respectivement le métabolisme et la détoxification d’autres médicaments. Les « inducteurs » les plus connus comprennent les barbituriques, ainsi que la diphénine, la carbamazépine et la rifampicine. Pour la première fois, « l'induction » d'enzymes a attiré l'attention en relation avec le développement de saignements dangereux lorsque des barbituriques étaient utilisés simultanément avec des anticoagulants indirects (oraux) (dicoumarine, etc.). Les anticoagulants étaient prescrits aux patients aux doses nécessaires pour créer un effet anticoagulant, mais elles étaient plus élevées que d'habitude, car l'activité des anticoagulants était réduite sous l'influence des barbituriques. Lorsque ces derniers ont été arrêtés et que l'utilisation de l'anticoagulant a été poursuivie aux doses précédentes, des complications hémorragiques graves sont apparues (y compris la mort).

Les anticoagulants eux-mêmes (dérivés de la coumarine), ainsi que la cimétidine, l'isoniazide, le chloramphénicol, le teturam et un certain nombre d'autres médicaments sont des inhibiteurs des enzymes hépatiques (ils renforcent notamment l'effet des hypoglycémiants oraux, de la théophylline, de la diphénine, des β-bloquants et certains autres médicaments). L'étude de l'effet de nouveaux médicaments sur l'activité des enzymes hépatiques est devenue l'un des éléments importants de la recherche pharmacocinétique. La prise en compte de ces caractéristiques joue un rôle important dans l’utilisation combinée (interaction) de différents médicaments.

Pharmacocinétique– étudie le « devenir » des médicaments dans le corps humain depuis leur introduction jusqu'à leur neutralisation et leur élimination.

De "kinesis" - mouvement. Mouvement des médicaments dans le corps humain. Ou encore « ce que le corps fait avec le médicament ».

Pharmacodynamie, vice versa , étudie « ce que la médecine fait au corps ».

Un médicament pris par voie orale passe par trois phases dans l’organisme. : pharmaceutique, pharmacocinétique et pharmacodynamique. Au cours de la première phase, le médicament subit une dissolution afin de

il pourrait traverser les membranes biologiques. Si le médicament est prescrit par voie parentérale

(sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse), il n'y a alors pas de phase pharmaceutique.

Seconde phase, pharmacocinétique, comprend quatre processus principaux : absorption, distribution, métabolisme et excrétion.

Le résultat de la phase pharmacodynamique est l’effet biologique ou physiologique du médicament.

Caractéristiques des voies d'administration des médicaments.

1. À entéral Les voies d'administration comprennent les voies orale, sublinguale, buccale, rectale et dans le duodénum via une sonde.
2. Parentéral Voies d'administration :

A. Injection : sous-cutanée, intraveineuse, intra-artérielle, sous-arachnoïdienne, intracardique

B. Non injection : cutanée, inhalation, sur muqueuses (intranasales, conjonctivales)

Pénétration des médicaments à travers les barrières biologiques.

Barrières:— tractus gastro-intestinal, cavité buccale et nasopharynx, peau,

— Barrière hémato-encéphalique, placentaire, épithélium mammaire, rénale

Toute barrière est constituée des membranes des cellules qui y pénètrent. La structure fondamentale de toutes les barrières est la même.

La pénétration à travers la membrane dépend de la solubilité dans l’eau et les graisses et de l’ionisation du médicament.

• Les substances liposolubles (alcool éthylique, acétone) pénètrent plus facilement à travers la couche bilipidique (et donc dans toutes les cellules et à travers toutes les barrières).
• De petites molécules non chargées et solubles dans l’eau (sucres) pénètrent dans les cellules par les pores.
• Les agents intraveineux hautement polaires, insolubles dans les lipides, ne pénètrent pas dans la membrane. Ils ne sont pas absorbés dans le tractus gastro-intestinal, ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique ni le placenta. Ils ne peuvent traverser que la paroi des vaisseaux sanguins, car dans les capillaires, le diamètre des pores est nettement plus grand.
• Les substances vitales pour les cellules pénètrent dans la cellule grâce à un transport facilité grâce à des protéines porteuses.
• Pinocytose (formation de vacuoles).

Types de transport de substances à travers la membrane

A. Passif - sans consommation d'énergie (diffusion simple et facilitée)

B. Actif - avec dépense énergétique ATP (transport par protéines porteuses, pinocytose)

Pharmacocinétique
La pharmacocinétique fait référence aux processus par lesquels un médicament se déplace dans l'organisme. Elle comprend l'absorption (ou absorption), la distribution, le métabolisme (ou biotransformation) et l'excrétion (ou élimination).
Connaître la pharmacocinétique d’un médicament peut garantir son utilisation efficace et sûre.

Absorption ou absorption.
L'absorption est le mouvement des molécules médicamenteuses du tractus gastro-intestinal vers les fluides corporels. La grande majorité des médicaments sont absorbés dans l’intestin grêle, dont la muqueuse est dotée d’un grand nombre de microvillosités, augmentant considérablement la surface d’absorption. Si le nombre de microvillosités diminue à la suite d'une maladie (infections intestinales), d'une exposition à des produits chimiques ou de l'ablation d'une partie de l'intestin grêle, l'absorption du médicament est réduite. Les préparations d'origine protéique (par exemple ou hormone de croissance) sont détruites dans l'intestin grêle sous l'influence des enzymes digestives et il est donc inutile de les prescrire par voie orale.
L'absorption se produit par différents processus : diffusion passive, absorption active et pinocytose. La membrane du tractus gastro-intestinal est principalement constituée de lipides (graisses) et de protéines, et les substances ayant une bonne solubilité dans les graisses sont donc facilement absorbées. Les substances solubles dans l'eau nécessitent un support.

L'absorption des médicaments est influencée par le flux sanguin dans le tractus gastro-intestinal, la douleur, le stress, le jeûne, la prise alimentaire et le pH. La détérioration du flux sanguin dans la paroi du tractus gastro-intestinal peut être le résultat d'un choc, de la prise de vasoconstricteurs ou de maladies intestinales. La douleur et le stress, ainsi que les aliments durs, chauds ou gras, ralentissent la vidange de l'estomac et le médicament reste plus longtemps dans l'estomac. L’activité physique réduit également le flux sanguin dans la paroi du tractus gastro-intestinal, en raison de la redistribution du sang vers les muscles squelettiques.

Après avoir pénétré dans le tractus gastro-intestinal, les médicaments ne pénètrent pas immédiatement dans la circulation systémique, mais pénètrent d'abord dans la veine porte, qui transporte le sang des intestins vers le foie. Dans le foie, certains médicaments sont détruits pour former des formes inactives, ce qui réduit considérablement la quantité de substance entrant dans la circulation systémique ; d'autres forment des métabolites, parfois même plus efficaces que la substance mère. Les processus qui se produisent dans le foie lorsqu’un médicament le traverse pour la première fois sont les suivants : sont appelés effet de premier passage

2. voies d'administration (orale, rectale, locale, parentérale) ;

3. formes galéniques (poudres, comprimés, gélules, dispositifs transdermiques, etc.) ;

4. l'état de la muqueuse gastro-intestinale et sa motilité (avec la diarrhée, tout « passe vite ») ;

5. aliments et autres médicaments (avec loi carbone) ;

modifications des capacités métaboliques du foie à la suite de troubles de ses fonctions ou du foie

débit sanguin Diminution de la fonction hépatique due à une maladie du foie ou à une diminution du flux sanguin hépatique

entraînera une augmentation de la biodisponibilité du médicament (mais seulement s'il est métabolisé dans le foie).
Distribution est le processus par lequel un médicament pénètre dans les fluides et les tissus du corps. La distribution d'un médicament est influencée par la vitesse du flux sanguin, l'affinité (capacité à se lier) aux tissus et le degré de liaison aux protéines.

De nombreux médicaments, en pénétrant dans le plasma, se lient à des degrés divers (exprimés en pourcentage) à ses protéines, principalement à l'albumine.

La partie de la dose du médicament qui est liée aux protéines plasmatiques est considérée comme inactive, car elle n'est pas disponible pour les récepteurs tissulaires. La partie de la dose qui reste non liée est appelée fraction libre. C'est la fraction libre qui est active et peut avoir un effet pharmacologique. À mesure que la fraction libre d'un médicament dans le plasma diminue, un nombre croissant de ses molécules sont libérées de leur liaison protéique, maintenant ainsi un équilibre dans le plasma entre les fractions libres et liées (ce qu'on appelle l'équilibre dynamique).
Lorsque deux médicaments hautement liants aux protéines sont administrés simultanément, ils entrent en compétition pour les sites de liaison des molécules protéiques et, par conséquent, la fraction libre de chacun dans le sang augmente. Dans une telle situation, une accumulation (cumul) de médicaments et l'apparition de leurs effets toxiques sont possibles.

De plus, le niveau de médicament libre dans le plasma augmente avec une diminution de la teneur en protéines (en raison d'une diminution du nombre de sites de liaison des molécules protéiques), cela peut également conduire à un surdosage. Une diminution des taux de protéines peut être observée lors de jeûnes, de brûlures massives, de tumeurs, de maladies du foie, chez les personnes âgées, etc.

À cet égard, lors du calcul de la dose d'un médicament, le degré de liaison aux protéines plasmatiques est pris en compte.

Métabolisme ou biotransformation
Le principal organe dans lequel se produit le métabolisme est le foie.

Il existe 2 types de biotransformation:

1. Le métabolisme se produit par oxydation, réduction ou hydrolyse
2. Conjugaison - se produit en attachant certains composés (acide glucuronique) ou groupes chimiques (méthylation, acétylation) au médicament.

La plupart des médicaments sont inactivés par les enzymes hépatiques, puis convertis par d'autres enzymes en substances solubles pouvant être excrétées par les reins. La grande majorité des médicaments sont liposolubles et sont transformés en substances hydrosolubles dans le foie.

Il existe cependant un certain nombre de médicaments qui, au contraire, sont transformés dans le foie en métabolites actifs provoquant un effet pharmacologique accru.

La demi-vie du médicament, appelée T1/2, est le temps pendant lequel la concentration plasmatique de ce médicament est réduite de moitié. La demi-vie est influencée à la fois par le métabolisme et l'excrétion. Par exemple, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie est prolongée. L'utilisation à long terme de médicaments dans de telles situations conduit à leur accumulation. Une demi-vie de 4 à 8 heures est considérée comme courte et une demi-vie longue de 24 heures ou plus. Si un médicament a une longue demi-vie (comme la digoxine, 36 heures), l’élimination complète du médicament après une dose unique peut prendre plusieurs jours.
Excrétion ou élimination
La principale voie d’élimination du médicament est l’urine. D'autres voies d'élimination possibles sont la bile, les selles, la salive, la sueur, le lait maternel et les poumons.

Dans les reins, l’excrétion du médicament peut se faire soit par filtration passive, soit par sécrétion active.

Les médicaments hydrosolubles et non liés aux protéines sont filtrés par les reins. Les médicaments liés aux protéines ne peuvent pas être excrétés dans l'urine. Si le médicament est libéré de sa liaison à la protéine, il peut être éliminé immédiatement.

L'excrétion des médicaments dans l'urine est influencée par son pH. Le pH urinaire varie de 4,5 à 8,0. La réaction acide de l’urine favorise l’excrétion des bases faibles et la réaction alcaline des acides faibles. Ainsi, l’apirine, étant un acide faible, est excrétée plus rapidement lorsque l’urine est alcaline. En cas de surdosage d'aspirine, du bicarbonate de sodium (soude) peut être prescrit, ce qui déplacera le pH de l'urine vers le côté alcalin et accélérera l'élimination de ce médicament. Boire de grandes quantités de jus de canneberge acide abaisse le pH de l’urine, ralentissant ainsi l’élimination de l’aspirine.
Dans les maladies rénales accompagnées d'une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) ou de la sécrétion tubulaire, l'élimination des médicaments ralentit. En conséquence, encore une fois, le médicament peut s’accumuler dans l’organisme et provoquer des effets secondaires graves. L’excrétion du médicament est également affectée par les modifications du flux sanguin vers les reins.
Le test le plus précis pour évaluer la fonction rénale est la clairance de la créatinine (CLcr).

Taux d'élimination– le pourcentage d'une dose unique d'une substance éliminée au cours de la journée.

Selon K.E. juger de la durée d'action du médicament. Plus le coefficient est élevé, plus la durée d'action est courte.

Les substances hydrosolubles qui ne sont pas liées aux protéines sanguines sont éliminées le plus rapidement de l’organisme.

La créatinine est un produit métabolique de l'activité musculaire, excrété par les reins. Son autorisation dépend de l'âge et du sexe. Des valeurs CLcr plus faibles sont à prévoir chez les personnes âgées et les femmes, compte tenu de leur masse musculaire plus faible. Une diminution du DFG entraîne une augmentation des taux de créatinine sérique et une diminution de la clairance urinaire de la créatinine.
Si la fonction rénale est altérée en raison d'une maladie rénale, il est conseillé de réduire la dose du médicament administré. Pour sélectionner la dose optimale, il est nécessaire d'évaluer la clairance de la créatinine. Si elle est réduite, la dose du médicament doit également être réduite. L'utilisation à long terme de médicaments selon leur schéma posologique habituel peut entraîner.
Les substances volatiles et les médicaments sont éliminés par les poumons et se décomposent en CO2 et H2O.

Succion(absorption) - est le dépassement des barrières séparant le site d'administration du médicament et la circulation sanguine.

Pour chaque substance médicinale, un indicateur spécial est déterminé - biodisponibilité . Il est exprimé en pourcentage et caractérise le taux et l'étendue de l'absorption du médicament depuis le site d'administration vers la circulation systémique et son accumulation dans le sang à une concentration thérapeutique.

La pharmacocinétique des médicaments comporte quatre étapes principales.

Étape - aspiration.

L'absorption repose sur les mécanismes de base suivants :

1. Diffusion passive molécules, qui suivent principalement un gradient de concentration. L'intensité et l'exhaustivité de l'absorption sont directement proportionnelles au caractère lipophile, c'est-à-dire que plus le caractère lipophile est élevé, plus la capacité de la substance à être absorbée est élevée.

2. Filtration à travers les pores des membranes cellulaires. Ce mécanisme n'intervient que dans l'absorption de composés de faible poids moléculaire dont la taille ne dépasse pas la taille des pores cellulaires (eau, nombreux cations). Cela dépend de la pression hydrostatique.

3. Transport actif Généralement réalisé à l'aide de systèmes de transport spéciaux, il se produit avec une dépense d'énergie, à contre-courant d'un gradient de concentration.

4. Pinocytose caractéristique uniquement des composés de haut poids moléculaire (polymères, polypeptides). Se produit avec la formation et le passage de vésicules à travers les membranes cellulaires.

L'absorption des médicaments peut être réalisée par ces mécanismes par diverses voies d'administration (entérales et parentérales), à l'exception de la voie intraveineuse, dans laquelle le médicament pénètre immédiatement dans la circulation sanguine. De plus, les mécanismes répertoriés sont impliqués dans la distribution et l'excrétion des médicaments.

Étape - distribution.

Une fois que le médicament pénètre dans la circulation sanguine, il se propage dans tout le corps et est distribué conformément à ses propriétés physico-chimiques et biologiques.

Le corps possède certaines barrières qui régulent la pénétration des substances dans les organes et les tissus : hématoencéphalique (BBB), hématoplacentaire (HPB), hémato-ophtalmologique (GOB) barrières.

Étape 3 - métabolisme(transformation). Il existe deux voies principales pour le métabolisme des médicaments :

ü biotransformation , se produit sous l'action d'enzymes - oxydation, réduction, hydrolyse.

ü conjugaison , dans lequel des résidus d'autres molécules sont ajoutés à une molécule d'une substance, formant un complexe inactif qui est facilement excrété par le corps dans l'urine ou les selles.

Ces processus entraînent l'inactivation ou la destruction de substances médicinales (désintoxication), la formation de composés moins actifs, hydrophiles et facilement excrétés par l'organisme.

Dans certains cas, le médicament ne devient actif qu'après des réactions métaboliques dans l'organisme, c'est-à-dire qu'il est promédicament , qui se transforme en médicament uniquement dans le corps.

Le rôle principal dans la biotransformation appartient aux enzymes microsomales hépatiques.

Étape 4 - élimination (excrétion). Les substances médicinales sont éliminées de l'organisme sous forme inchangée ou sous forme de métabolites après un certain temps.

Substances hydrophiles excrété par les reins. La plupart des médicaments sont isolés de cette manière.

Beaucoup médicaments lipophiles excrété par le foie dans le cadre de la bile entrant dans les intestins. Les médicaments et leurs métabolites libérés dans les intestins avec la bile peuvent être excrétés dans les selles, réabsorbés dans le sang, puis libérés par le foie dans les intestins avec la bile (circulation entérohépatique).

Les médicaments peuvent être excrétés par les glandes sudoripares et sébacées(iode, brome, salicylates). Des médicaments volatils sont libérés à travers les poumons avec l'air expiré. Glande mammaire sécrètent divers composés dans le lait (hypnotiques, alcool, antibiotiques, sulfamides), qui doivent être pris en compte lors de la prescription du médicament aux femmes qui allaitent.

Élimination- le processus de libération du corps d'une substance médicamenteuse à la suite de son inactivation et de son excrétion.

Autorisation générale des médicaments(du dédouanement anglais - nettoyage ) – le volume de plasma sanguin débarrassé des médicaments par unité de temps (ml/min) en raison de l'excrétion par les reins, le foie et d'autres voies.

Demi-vie (T 0,5)– le temps pendant lequel la concentration du principe actif dans le sang diminue de moitié.

Pharmacodynamie

étudie la localisation, les mécanismes d'action des médicaments, ainsi que les modifications de l'activité des organes et des systèmes du corps sous l'influence d'une substance médicinale, c'est-à-dire effets pharmacologiques.

Mécanismes d'action des médicaments

Effet pharmacologique- l'effet d'une substance médicamenteuse sur l'organisme, provoquant des modifications de l'activité de certains organes, tissus et systèmes (augmentation de la fonction cardiaque, élimination des bronchospasmes, diminution ou augmentation de la pression artérielle, etc.).

Les façons dont les médicaments produisent des effets pharmacologiques sont définies comme suit : mécanismes d'action substances médicinales.

Les substances médicinales interagissent avec des récepteurs spécifiques des membranes cellulaires, à travers lesquels l'activité des organes et des systèmes est régulée. Récepteurs – ce sont des sites actifs de macromolécules avec lesquels interagissent spécifiquement des médiateurs ou des hormones.

Pour caractériser la liaison d'une substance à un récepteur, on utilise le terme affinité.

L'affinité est définie comme la capacité d'une substance à se lier à un récepteur, entraînant la formation d'un complexe substance-récepteur.

Les substances médicinales qui stimulent (stimulent) ces récepteurs et provoquent des effets tels que les substances endogènes (médiateurs) sont appelées mimétiques, stimulants ou agonistes. Les agonistes, en raison de leur similitude avec les médiateurs naturels, stimulent les récepteurs, mais agissent plus longtemps en raison de leur plus grande résistance à la destruction.

Les substances qui se lient aux récepteurs et interfèrent avec l'action des substances endogènes (neurotransmetteurs, hormones) sont appelées bloqueurs, inhibiteurs ou antagonistes.

Dans de nombreux cas, l’effet des médicaments est associé à leurs effets sur les systèmes enzymatiques ou sur des enzymes individuelles ;

Parfois, les médicaments inhibent le transport des ions à travers les membranes cellulaires ou stabilisent les membranes cellulaires.

Un certain nombre de substances affectent les processus métaboliques à l’intérieur de la cellule et présentent également d’autres mécanismes d’action.

Activité pharmacologique des médicaments– la capacité d’une substance ou d’une combinaison de plusieurs substances à modifier l’état et les fonctions d’un organisme vivant.

Efficacité des médicaments– caractérisation du degré d'effet positif des médicaments sur l'évolution ou la durée de la maladie, la prévention des grossesses, la rééducation des patientes par usage interne ou externe.