Ces types de mutations de l'ADNmt apparaissent généralement de novo dans les cellules somatiques à un stade précoce de l'embryogenèse et conduisent à la manifestation de cas sporadiques de maladies mitochondriales. L'héritage de ces mutations n'est pas possible car les ovocytes présentant de grands réarrangements d'ADNmt ne devraient pas donner lieu à un développement embryonnaire. Une manifestation neurologique typique des délétions/duplications de l’ADNmt est l’ophtalmoplégie externe progressive, qui peut faire partie de syndromes multisystémiques complexes. Le syndrome de Kearns-Sayre est le plus étudié.
Ce maladie caractérisé par le développement au cours de la 1ère-2ème décennie de la vie d'une ophtalmoplégie externe progressive (ptosis, mouvements limités des globes oculaires, parfois vision double) en association avec une dégénérescence pigmentaire rétinienne, un bloc cardiaque auriculo-ventriculaire, une myopathie, une ataxie, une surdité neurosensorielle, des troubles endocriniens. Avec un tableau clinique détaillé, la plupart des patients décèdent d'une pathologie cardiaque 10 à 20 ans après le début de la maladie. Souvent, l'une ou l'autre variante réduite du syndrome de Kearns-Sayre peut être observée en clinique.
Pendant le laboratoire recherche Habituellement, on détecte une augmentation des taux de protéines dans le liquide céphalo-rachidien, une acidose lactique et le phénomène de « fibres rouges déchirées » dans les biopsies musculaires. Environ 80 % des patients atteints du syndrome de Kearns-Sayre présentent certaines délétions du génome mitochondrial allant de 2 à 10,4 kb, et 30 à 40 % d'entre eux présentent une délétion identique de 4977 nucléotides, couvrant le segment d'ADNmt du gène ATPase 8 au Gène ND 5 (Fig. 68a) .
Plus décrit rare cas où, avec certaines variantes du syndrome de Kearns-Sayre, des duplications ou des mutations ponctuelles de l'ADNmt ont été détectées chez des patients. Toutes les mutations décrites sont hétéroplasmiques et différents niveaux d'hétéroplasmie dans différents tissus cibles provoquent un polymorphisme significatif dans les manifestations cliniques de la maladie.
Un exemple frappant dit Le polymorphisme est le syndrome de Pearson, une forme maligne infantile de lésions de la moelle osseuse avec pancytopénie, causée par les mêmes grandes divisions d'ADNmt que le syndrome de Kearns-Sayre. La principale différence moléculaire entre ces maladies est que dans le syndrome de Kearns-Sayre, la teneur en ADNmt muté dans les muscles atteint 80 % contre 5 % dans les cellules hématopoïétiques, tandis que chez les patients atteints du syndrome de Pearson, les ratios opposés sont observés.
De plus, avec âge la proportion d'ADNmt mutant dans le tissu musculaire augmente et, au contraire, dans les cellules de la moelle osseuse, elle diminue en raison d'une ségrégation mitotique intense vers les cellules souches normales.
D'un point de vue clinique vision Le drame de la situation réside dans le fait que les patients atteints du syndrome de Pearson, qui dans leur enfance, au prix de multiples transfusions, ont réussi à compenser un défaut mortel de l'hématopoïèse, sont en réalité condamnés 10 à 15 ans plus tard à développer un autre syndrome grave et incurable. maladie mitochondriale - syndrome de Kearns-Sayre.
Histoire et tableau clinique
Garçon N., né le 20 janvier 2006. à partir de la deuxième grossesse, deuxième naissance, période de gestation 41 semaines . Les parents du patient sont azerbaïdjanais et également cousins germains. Avant ce garçon, ils ont eu un autre enfant, l'aîné, décédé en 2003 à l'âge de trois mois en Azerbaïdjan. La cause du décès est inconnue ; il s'est produit en dehors de l'hôpital.
La grossesse et l'accouchement de la femme se sont déroulés normalement, elle n'a souffert ni de toxicose ni de maladies infectieuses. Une échographie prénatale réalisée à 22 semaines de gestation n'a montré aucune anomalie. Aucun test de β-fœtoprotéine n’a été effectué au cours de cette grossesse. L'enfant est né avec un poids de 3900 grammes, une taille de 51 cm, un tour de tête de 37 cm, le score d'Apgar à 1 et 5 minutes était de 7/8 points. Le placenta n'a pas été envoyé pour recherche. Il n'y a eu aucune complication dans l'adaptation du bébé au début.
Lorsque le patient avait 40 jours, il est tombé malade d'un ARVI et un test d'urine effectué pendant cette période a révélé l'apparition de protéines et de globules rouges. Après 14 jours, l'enfant a développé un syndrome d'œdème et a donc été envoyé à l'hôpital. Le patient a été admis à l'hôpital en mars 2006. (âge 55 jours) dans une clinique de pathologie rénale (syndrome néphrotique).
Objectivement, à l'admission, l'enfant présentait un gonflement du visage, de l'abdomen, du liquide dans la cavité abdominale (ascite) et un strabisme des deux côtés de type convergent a également été détecté. Les organes génitaux sont formés selon le type masculin, sans pathologie. Développement psychomoteur sans déviations. Le patient a été mesuré aux urgences : poids 5,25 kg, taille 58 cm. Tension artérielle dans la norme d'âge - 87/56 mm Hg, soit syndrome d'hypertension pas exprimé.
Les diagnostics de laboratoire ont donné les résultats suivants : densité de l'urine -1005, présence de protéines dans l'urine - 1,27 g/l, nombre de globules rouges - 12 dans le champ de vision, les corps glucose et cétoniques n'ont pas été détectés (c'est-à-dire cliniquement présents syndrome urinaire). Lors de l'examen d'un test sanguin général : la quantité d'hémoglobine est de 116 g/l, les érythrocytes 4,52*10*6, les leucocytes 13,6*10*3, les plaquettes 442*10*3, la vitesse de sédimentation des érythrocytes -20 mm par heure. La quantité quotidienne d'urine était de 650 ml, la quantité de protéines dans ce volume était de 1 200 mg. Un test sanguin biochimique a révélé : la quantité de protéines totales - 36 g/l, l'albumine - 17 g/l, le cholestérol 3,7 mmol/l, l'urée 1,7 mmol/l, le taux de créatinine était de 42 µmol/l, la quantité de potassium 4,5 mmol/l , sodium 142 mmol/l, calcium et phosphore dans les limites normales. Tests sanguins pour la toxoplasmose, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès de types 1 et 2, la rubéole - négatifs (la méthode ELISA a été utilisée). Les anticorps contre les virus de l’hépatite B et C et le VIH n’ont pas non plus été détectés. Le test sanguin pour la syphilis est négatif. Au caryotype – 46ХY.
Une échographie de la cavité abdominale et des reins a révélé que les reins étaient légèrement plus gros que la normale (rein droit 61*27 mm, gauche 63*27 mm) et que l'échogénicité du tissu rénal était augmentée. Les autres études (radiographie thoracique, échographie cérébrale, Echo-CG) n'ont révélé aucune pathologie.
Lorsqu'il est examiné par un ophtalmologiste : il existe des zones de dépigmentation au niveau du fond d'œil, une myopie prononcée des deux côtés, un strabisme convergent des deux côtés et des restes de membrane embryonnaire des deux côtés, qui déforment la pupille lorsqu'elle se rétrécit.
Néphrobiopsie
Lorsque l’enfant avait 124 jours, une biopsie rénale a été réalisée. Au cours d'une étude morphologique, une préparation colorée constituée d'environ 60 glomérules rénaux a été examinée au microscope optique. Il existe différents degrés d'immaturité de tous les glomérules, il n'y a aucun signe d'adhérence, de sclérose de nature segmentaire focale, de croissants, dans les capillaires glomérulaires il y a de bonnes lumières, les parois sont constituées d'un seul contour. Il existe des vacuoles dans le cytoplasme de certaines cellules qui composent l'épithélium tubulaire. Aucune pathologie n’a été constatée au niveau des artérioles et des artères.
Examen ultrastructural : un échantillon de biopsie composé de 7 glomérules a été examiné au microscope. Il existe une hétérogénéité de la membrane basale (glomérulaire), dans laquelle des zones fines (environ 50 nm) alternent avec de larges zones d'expansion vers le cytoplasme des cellules (jusqu'à 250 nm). 
La plaque sombre est interrompue par endroits, s'exfolie et est constituée de fibrilles qui ne sont pas reliées entre elles. Des zones individuelles de la membrane glomérulaire se dilatent et la plaque sombre est absente, ce qui leur donne un aspect clair. À certains endroits, de petites pousses de cellules (podocytes) fondent de manière diffuse. Aucune pathologie n’a été détectée au niveau de la membrane canaliculaire.
Sur la base de l'image, une conclusion morphologique a été tirée : une anomalie de la membrane basale (glomérulaire), de nature congénitale (pathologie ultrastructurale sévère). Cependant, ce type de changement n’est typique pour aucun syndrome congénital.
Recherche sur le génome
Des taches de sang sur du papier filtre ont été examinées. Étant donné que les parents de l’enfant sont cousins germains, le chromosome 3p21 et son locus LAMB2 ont été examinés pour déterminer leur homozygotie par génotypage. . Le patient a reçu un diagnostic de mutation ponctuelle homozygote. Cette mutation entraîne-t-elle une modification de la molécule protéique ? 2-laminine. Chez la mère de l’enfant, cette mutation a également été retrouvée à l’état hétérozygote. Aucun autre changement pathologique n’a été constaté chez le patient.
Traitement de la pathologie
Compte tenu de la faible teneur en protéines et en albumine du sérum sanguin, on a prescrit à l'enfant 20 % d'albumine par voie intraveineuse comme dose de remplacement de 1 gramme/kg de poids corporel. De plus, pour exclure la perte de protéines dans l'urine, du captopril 0,3 mg/kg/jour (3 fois) et de l'indométacine 0,8 mg/kg/jour (2 fois) ont été ajoutés au traitement.
Ensuite, l'enfant a été observé pendant 10 jours, après quoi une dynamique positive et une diminution de la quantité de protéines dans l'urine quotidienne jusqu'à 400 mg/jour ont été obtenues, une diminution et une disparition progressives. syndrome d'œdème. Après 2 semaines de traitement, le patient n'a plus pu administrer d'albumine à 20 % par voie intraveineuse.
Lors de l'observation du patient à 11 mois, aucun œdème n'a été détecté, le poids de l'enfant était de 9,4 kg et sa taille de 73 cm. Le traitement par captopril et indométacine s'est poursuivi, aucun effet secondaire n'a été noté. Les doses de médicaments ont été ajustées en fonction de la croissance du poids corporel de l'enfant. Lors de l'examen d'un test sanguin biochimique : quantité d'urée 3,2 mmol/l, créatinine 43 µmol/l, protéines totales 52 g/l, albumine 22 g/l, cholestérol 6,5 mmol/l. Dans l'analyse d'urine, la quantité de protéines est restée jusqu'à 1,6 g/l, le nombre de globules rouges jusqu'à 18 par champ de vision. Lors d'un test d'urine de 24 heures, le niveau de protéines variait entre 500 et 1 000 mg.
Discussion du résultat.
Le syndrome néphrotique congénital comprend un groupe de maladies différentes, généralement de nature héréditaire. Afin de découvrir la cause et le mécanisme de développement de cette pathologie chez un patient particulier, il est nécessaire d'analyser le tableau clinique, les résultats des tests de laboratoire, les données de la biopsie du tissu rénal et son tableau morphologique, ainsi que les résultats de l'examen génétique. Chez le patient décrit ci-dessus, le diagnostic a été posé sur la base de la présence d'un syndrome néphrotique congénital associé à une pathologie congénitale des organes de la vision, des anomalies structurelles dans la structure de la membrane basale des reins lors de la biopsie et des résultats positifs de test génétique.
Auparavant, selon la littérature, le syndrome de Pearson était décrit comme une pathologie entraînant la mort par insuffisance rénale chronique, qui débutait généralement très tôt. Mais dans deux ouvrages publiés récemment, avec des analyses de cas cliniques, on a constaté l'absence de pathologie des organes visuels. Par conséquent, nous pouvons conclure qu’à l’heure actuelle, toutes les manifestations cliniques de la mutation du locus LAMB2 n’ont pas été entièrement étudiées.
L'observation présentée ci-dessus est une variante bénigne du syndrome de Pearson, dans laquelle la microcorie est absente. Mais il existe une myopie prononcée, congénitale. 
Cela nous permet de conclure que le syndrome de Pearson peut être qualifié de combinaison d'une pathologie oculaire (n'importe laquelle) et d'un syndrome néphrotique congénital. On peut également supposer que l'évolution plus légère de cette pathologie chez le patient considéré est le résultat d'une mutation ponctuelle, qui permet une préservation partielle de la fonction ? 2-laminine. C’est également la raison pour laquelle un effet clinique positif a été observé avec le traitement au captopril et à l’indométacine, utilisés à des doses assez faibles.
Conclusion
Sur la base de tout ce qui précède, nous concluons qu'en présence d'un syndrome néphrotique congénital chez les enfants, il est important de supposer la présence du syndrome de Pearson. Bien que cette pathologie ait été décrite en 1963, elle reste encore insuffisamment étudiée à l'heure actuelle. En 2004, la mutation conduisant à l'apparition de cette pathologie a finalement été identifiée, après quoi le nombre de patients diagnostiqués avec cette maladie a fortement augmenté. Ceci a permis de conclure qu'un sous-diagnostic antérieur avait été constaté en relation avec le syndrome de Pearson. La fréquence d'apparition de la pathologie est inconnue à ce jour, mais on suppose que ce syndrome occupe la quatrième place parmi les autres pathologies en tant que cause du syndrome néphrotique congénital.
) et la fonction pancréatique. De plus, les patients souffrent souvent d'insuffisance hépatique et rénale, ainsi que d'un dysfonctionnement des glandes endocrines.
Le syndrome de Pearson appartient au groupe maladies mitochondriales. Cela signifie que son apparition est associée à une « cassure » de l'ADN - mais pas des molécules d'ADN contenues dans les chromosomes du noyau cellulaire et qui sont les principaux porteurs d'informations héréditaires, mais de ces petites molécules d'ADN contenues dans les mitochondries. - des structures particulières, qui sont les « usines énergétiques » des cellules.
Fréquence d'occurrence
Le syndrome de Pearson est une maladie très rare. Seuls des cas isolés ont été diagnostiqués en Russie. Il existe actuellement moins de 100 cas de syndrome de Pearson décrits dans le monde.
Le syndrome de Pearson est une maladie génétiquement déterminée. Cependant, la transmission des maladies mitochondriales est différente de la transmission des maladies causées par des anomalies chromosomiques « normales ». L'ADN mitochondrial est transmis aux enfants uniquement par la mère ; De plus, pour que la maladie se manifeste, il est nécessaire que le nombre de molécules d'ADN mitochondrial défectueuses héritées par l'enfant soit suffisamment important - et ce nombre dépend de nombreux facteurs aléatoires. Le conseil génétique est donc difficile dans le syndrome de Pearson. Des enfants cliniquement sains et malades peuvent naître dans la même famille.
Signes et symptômes
De nombreuses manifestations du syndrome de Pearson sont dues à l’incapacité de la moelle osseuse affectée à produire des cellules sanguines normales. Ainsi, l’anémie sidéroblastique est un trait caractéristique de la maladie. Cela signifie que dans les précurseurs des érythrocytes, l'utilisation du fer pour la synthèse de l'hémoglobine est altérée, et sidéroblastes– des cellules où, au microscope, sont visibles des granules de fer « non utilisé », généralement situées sous la forme d’un anneau autour du noyau cellulaire.
L'anémie chez ces patients ne peut pas être traitée avec des suppléments de fer et des vitamines, des transfusions de globules rouges de donneurs peuvent donc être nécessaires. De faibles taux de plaquettes (se manifestant par une tendance accrue aux saignements et aux ecchymoses) et de globules blancs (faible résistance aux infections) sont également courants.
La deuxième caractéristique importante du syndrome de Pearson est une production insuffisante d'enzymes pancréatiques. En conséquence, la nourriture est mal digérée et une diarrhée chronique apparaît. Assez souvent, on observe également une insuffisance hépatique, des problèmes rénaux et parfois des perturbations de la production hormonale.
Les premières manifestations de la maladie surviennent dès le plus jeune âge, parfois même dès la naissance. Les enfants grandissent lentement et ne prennent pas suffisamment de poids, se développent mal, souffrent de diarrhée constante et ont une hypertrophie du foie. De temps en temps, ils subissent des crises métaboliques avec des épisodes de vomissements, de somnolence, etc. Des symptômes graves associés à une acidose, c'est-à-dire une acidité trop élevée du sang, sont également périodiquement observés ; dans ce cas, de nombreux systèmes corporels sont affectés, notamment le tractus gastro-intestinal, le système nerveux central, le cœur, les muscles et les organes respiratoires.
Diagnostique
Lors du diagnostic du syndrome de Pearson, les manifestations cliniques et les résultats de laboratoire sont pris en compte. Les investigations révèlent une anémie avec la présence d'un nombre important de sidéroblastes annulaires et certaines modifications des cellules de la moelle osseuse. Pour étudier l'état du pancréas, des mesures de la concentration d'enzymes pancréatiques dans le sérum sanguin et d'autres tests peuvent être utilisés. Le niveau d'acide lactique dans le sérum sanguin est mesuré car dans le syndrome de Pearson, son métabolisme est altéré. D'autres méthodes de recherche sont également utilisées.
Bien entendu, des informations directes sur la présence du syndrome de Pearson pourraient être obtenues par analyse génétique de l’ADN mitochondrial. Malheureusement, cette analyse ne donne pas toujours des résultats fiables, car l'ADN mitochondrial existe sous différentes variantes (c'est ce qu'on appelle l'hétéroplasmie) non seulement dans le corps, mais même dans une cellule.
Traitement
Il n’existe pas de traitement spécifique pour le syndrome de Pearson. Cependant, dans certains cas, il est possible d'améliorer l'état des patients et de prolonger leur vie.
En raison de l'anémie, les patients ont besoin de transfusions de composants sanguins. L'insuffisance pancréatique nécessite l'utilisation d'enzymes pancréatiques. Étant donné que les patients souffrent de troubles métaboliques, ils peuvent avoir besoin d'un traitement par perfusion pour corriger l'équilibre hydrique et électrolytique. De plus, comme le syndrome de Pearson entraîne généralement une augmentation de l'acidité du sang, les patients sont traités avec du bicarbonate de sodium ou du dichloroacétate. Les antibiotiques sont utilisés pour soulager les complications infectieuses.
La transplantation de moelle osseuse peut théoriquement conduire à une normalisation de la formule sanguine. Mais malheureusement, cela ne soulage pas les autres problèmes liés au syndrome de Pearson. De plus, pour les troubles résultant du syndrome de Pearson, la procédure de transplantation elle-même est associée à un risque accru et n'est presque jamais utilisée.
Prévision
La plupart des patients atteints du syndrome de Pearson décèdent au cours des 2 à 3 premières années de leur vie, malgré un traitement de soutien. Cependant, quelques patients vivent plus longtemps et parfois l’anémie disparaît d’elle-même. Ces patients peuvent développer des signes Syndrome de Kearns-Sayre– un type particulier de maladie mitochondriale, caractérisée par des troubles musculaires et autres.
L'une des maladies héréditaires graves est le syndrome de Pearson. Un syndrome causé par de multiples défauts de l'ADN mitochondrial.
Pour établir un diagnostic, de nombreux examens sérieux sont réalisés. Et ce n’est pas seulement l’enfant qui est examiné, mais toute la famille.
Syndrome mitochondrial de Pearson. Symptômes
De quel type de maladie est le syndrome de Pearson ? Quel est son danger ? La maladie appartient à un groupe de syndromes associés à des mutations mitochondriales. C’est-à-dire des mutations d’un organite distinct et très important dans la cellule.
La maladie débute immédiatement après la naissance du bébé. Une destruction de la moelle osseuse se produit ; avec ce syndrome, toutes les mitochondries endommagées sont localisées dans cette partie du squelette. Les symptômes suivants apparaissent :
- L'anémie sidéroblastique est un trouble de l'hématopoïèse, à la suite duquel l'enfant est extrêmement pâle.
- Diabète sucré (insulino-dépendant).
- La pancytopénie est un trouble du développement des germes de moelle osseuse.
- Des manifestations d'encéphalopathie sont possibles si le tissu cérébral est affecté.
- Léthargie et somnolence constante.
Le syndrome de Pearson a été décrit en 1979. Il est désormais confirmé que le diabète sucré est dû à de graves perturbations du fonctionnement du pancréas. Pour la même raison, l'enfant éprouve souvent des problèmes digestifs - diarrhée et éructations excessives. On sait également que le mode de transmission du syndrome est sporadique.
Quels tests sont nécessaires pour confirmer le syndrome ?
Pour établir un diagnostic de « syndrome de Pearson » chez un enfant, un examen familial est ainsi réalisé.
- Des analyses de sang générales sont effectuées pour déterminer l'anémie (anémie).
- La généalogie est vérifiée.
- Une analyse génétique des cellules de chaque membre de la famille est réalisée en laboratoire. Tout d'abord - la mère, puisque le syndrome lui est transmis. L'analyse génétique est réalisée par séquençage direct.
- Assurez-vous de vérifier la glycémie de votre enfant, car des taux de sucre élevés peuvent indiquer la présence du syndrome de Pearson, associé à des délétions mitochondriales.
- Il est important de réaliser une ponction médullaire pour détecter une vacuolisation cellulaire. C'est une confirmation directe du syndrome.
Chez le nouveau-né, ce test est réalisé au niveau du talon. La ponction de l'os du talon est considérée comme la plus sûre. Après réception du matériel, celui-ci est immédiatement amené au laboratoire pour détecter les anomalies de développement.
Prévisions
Cette maladie est incurable et le risque de décès est élevé au cours des 2 premières années. Mais si l’enfant reçoit fréquemment des transfusions sanguines, il vivra normalement jusqu’à l’adolescence. Cependant, le syndrome de Pearson peut se transformer en un autre syndrome mitochondrial – Kearns-Sayre. L’enfant développera une faiblesse musculaire progressive – une myopathie et éventuellement d’autres symptômes. Mais il vivra.
