Ils représentent jusqu'à 40 % de tous les leucocytes et sont divisés en 3 groupes de taille : petit(5-6 microns), moyenne Et grand(>10 µm). Les tailles dépendent de l'état fonctionnel et de la maturité des cellules. Les lymphocytes sont également hétérogènes dans leurs fonctions et sont divisés en Lymphocytes T (70-80%), Lymphocytes B(10-20%) et gros lymphocytes granuleux(NK, 5-10 %). Ils diffèrent par la combinaison de leurs récepteurs de surface, qui détermine leurs différentes fonctions dans les réactions immunitaires.
Question 3.
Lymphocytopoïèse commence dans la moelle osseuse rouge. Les CSH forment une lymphopoïèse KP pluripotente, qui donne naissance à trois précurseurs unipotents : les lymphocytes KP - B, les lymphocytes KP - T et les cellules KP-NK. Pour les lymphocytes T et B, la différenciation ultérieure est très difficile et est divisée en deux étapes: indépendant de l'antigène et dépendant de l'antigène.
I. Différenciation indépendante de l'antigène se produit quelle que soit la présence d'antigènes dans les organes centraux des réactions immunitaires. Pour Les lymphocytes B sont de la moelle osseuse rouge, Pour Lymphocytes T – thymus(par conséquent, les lymphocytes T à ce stade de développement sont également appelés thymocytes) Les précurseurs unipotents (cellules pré-B ou cellules pré-T) passent par les étapes suivantes :
Lymphoblaste (correspond à un gros lymphocyte)
lymphocyte immature (moyen)
lymphocyte mature (petit).
Les principaux événements de la différenciation antigène-dépendante sont l'acquisition de récepteurs de surface spécifiques par les lymphocytes.
Question 4.
Il existe de nombreux récepteurs membranaires dans les lymphocytes et ils peuvent être divisés en 2 groupes.
UN) récepteurs spécifiques, capables de reconnaître et de se lier à leurs antigènes spécifiques.
Puisqu’il existe un nombre infini d’antigènes, ces récepteurs sont également infiniment divers. Selon la théorie de la sélection clonale, pour chaque antigène, son propre groupe (clone) de lymphocytes doté d'un récepteur strictement spécifique est formé. Dans les lymphocytes T, cette famille TCR (récepteurs des lymphocytes T), dans les lymphocytes B, ce sont des molécules immunoglobulines(anticorps) intégrés au plasmalemme. Tous ces récepteurs contiennent une région variable, ce qui leur permet de créer une variété infinie. Cela nécessite un certain réarrangement du génome dans les cellules en maturation, appelé réarrangement)
B) récepteurs accessoires, caractéristique des groupes (sous-populations) de lymphocytes qui remplissent différentes fonctions. Ces récepteurs sont également appelés marqueurs fonctionnels de surface. Ils sont essentiels aux interactions entre les cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Les plus importants d'entre eux sont Molécules CD , qui sont des glycoprotéines membranaires. Aujourd'hui, plus de 40 variétés sont connues et elles sont désignées par des symboles numériques (CD 4, CD 32, etc.).
Au cours de la différenciation indépendante de l'antigène des lymphocytes T, des récepteurs spécifiques des lymphocytes T apparaissent à leur surface, ainsi qu'un ensemble de récepteurs CD, qui changent naturellement. Les lymphocytes T matures provenant du thymus appartiennent à 3 types fonctionnellement différents et possèdent des récepteurs CD différents.
T x (assistants) portent le récepteur CD 4,
Tc (tueurs) et Tc (suppresseurs) portent des récepteurs CD 8+.
La différenciation indépendante de l'antigène des lymphocytes B implique l'expression à la surface d'abord d'IgM (lymphocyte B immature), puis d'IgD (cellule mature) qui y sont ajoutées. Au cours de la maturation, la cellule B acquiert également des récepteurs CD (19-23, 40).
Question 5.
Les processus de différenciation indépendante de l’antigène sont très complexes. En plus de la division cellulaire et de l'acquisition de récepteurs, cela comprend le processus de sélection des lymphocytes ( sélection), au cours de laquelle une partie importante des cellules (jusqu'à 90 %) meurt. Les cellules qui possèdent des récepteurs spécifiques pour les protéines de leur propre corps subissent une mort programmée. Cette sélection empêche le développement de réactions auto-immunes.
Tous les processus à ce stade de la lymphopoïèse sont régulés par les cellules du thymus et de la moelle osseuse rouge, qui créent les conditions nécessaires à la maturation des lymphocytes ( microenvironnement). Les principaux facteurs microenvironnementaux sont diverses cytokines (facteur de stimulation des colonies CSF, interleukines, thymosine, thymopoïétine et autres).
Les lymphocytes matures qui ont achevé leur différenciation indépendante de l'antigène sont prêts à rencontrer l'antigène, mais ne l'ont pas encore rencontré. C'est pourquoi on les appelle naïfs ou virginaux. Lymphocytes naïfs sont expulsés à travers la paroi vasculaire dans la circulation sanguine et migrent ainsi des organes hématopoïétiques centraux vers les organes périphériques du système immunitaire (rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, etc.). Ici, une rencontre avec l'antigène doit avoir lieu, puis la deuxième étape de la lymphopoïèse commencera - la différenciation dépendante de l'antigène. Les lymphocytes naïfs sont des cellules à vie éphémère : lorsqu’ils ne rencontrent pas leur antigène, ils meurent. Migration les lymphocytes sont strictement dirigés - non seulement vers les organes répertoriés, mais également vers certaines zones à l'intérieur de ces organes (Tl - vers les zones T-dépendantes, Vl - vers les zones B-dépendantes). Ceci est possible grâce encore une fois aux récepteurs. Les lymphocytes naïfs possèdent des récepteurs spécifiques qui se lient aux récepteurs capillaires (adressines) dans les zones correspondantes des organes souhaités.
Question 6.
Pour que la différenciation dépendante de l’antigène commence, le lymphocyte a besoin d’informations sur la structure de l’antigène qui doit être détruit. Ces informations sont fournies par des cellules spéciales, appelées cellules présentatrices d’antigènes (APC). Ceux-ci inclus monocytes, macrophages et APC dendritiques . Les APC dendritiques sont des cellules ramifiées que l'on trouve dans le psst et certains épithéliums. Ce sont les descendants des monocytes sanguins. Par rapport aux macrophages, l'activité de leurs enzymes lysosomales est plus faible, mais leurs capacités phagocytaires et de présentation d'antigènes sont très élevées. La fonction de présentation de l'antigène est également caractéristique de Lymphocytes B . Les AIC fonctionnent selon un schéma unique.
1. Ils phagocytent l’antigène et le détruisent (le traitent) suffisamment pour le libérer épitope– une courte chaîne peptidique de 8 à 10 acides aminés, faisant partie de la structure de l’antigène. Chaque antigène possède son propre épitope spécifique (ou déterminant antigénique), qui est reconnu par les cellules du système immunitaire comme sa carte de visite.
2. APC est synthétisé sur son grEPS Molécules CMH du complexe majeur d'histocompatibilité. Les cellules de tous les vertébrés supérieurs synthétisent un ensemble de telles molécules, qui sont ensuite incluses dans le plasmalemme. Grâce à eux, les lymphocytes déterminent si une cellule est la leur ou celle de quelqu’un d’autre. C’est par exemple le mécanisme de rejet des greffes étrangères. Chez l’humain, on les appelle récepteurs HLA.
3. Dans le cytoplasme de l'APC, les molécules du CMH forment un complexe avec l'épitope, qui est transporté vers la surface cellulaire, où l'épitope est présenté au lymphocyte correspondant.
Les molécules du CMH sont divisées en 2 classes. Molécules Classe MNS I se lier aux épitopes des antigènes synthétisés à l'intérieur de la cellule (antigènes endogènes). Il s'agit par exemple de protéines virales dans une cellule infectée ou de protéines dans des cellules tumorales. De tels complexes apparaissent à la surface de toutes les cellules et même des plaquettes, et grâce à cela, les lymphocytes peuvent détruire toute cellule infectée ou susceptible de dégénérescence tumorale. Molécules CMH classe II former un complexe avec un épitope d'antigènes exogènes. Il est clair que dans ce cas, les particules étrangères doivent d'abord être phagocytées et soumises à un traitement. De tels complexes sont détectés uniquement à la surface de l’APC.
Question 7.
II. Différenciation dépendante de l'antigène.
L'interaction de l'APC avec un lymphocyte initie une différenciation dépendante de l'antigène. Cela commence par le fait que les lymphocytes matures reviennent au stade de blaste en division active - immunoblaste. Ce processus est appelé transformation secondaire par explosion et cela entraîne une forte augmentation du nombre de lymphocytes précisément qui possèdent des récepteurs pour cet antigène.
Le déroulement des événements ultérieurs dépend de la nature de l'antigène. Les antigènes cellulaires (virus, bactéries, champignons, cellules tumorales ou mutantes, tissus étrangers transplantés, etc.) provoquent des réactions immunitaires cellulaires. Les macromolécules étrangères conduisent à des réactions immunitaires humorales.
Question 8.
Réponse immunitaire cellulaire apportée par les lymphocytes T. Pour ce faire, le complexe cellule I du CMH/épitope antigénique (à la surface de l'APC) doit se lier à un TCR spécifique et au récepteur CD 8 à la surface d'un lymphocyte T naïf. Cette interaction récepteur entre deux cellules active la transformation du lymphocyte en immunoblaste T, puis sa maturation en cellule effectrice – cellule T tueuse.
Les lymphocytes T tueurs ou lymphocytes T cytotoxiques sont morphologiquement classés comme petits lymphocytes. Leur cytoplasme contient 30 à 50 gros granules membranaires contenant des substances cytotoxiques ( granzymes et perforine). Les cellules T tueuses scannent la surface des cellules à la recherche de l’épitope souhaité, se lient à la cellule cible et exercent sur elle un effet mortel, appelé au sens figuré le « baiser de la mort ». Les cellules T tueuses utilisent 2 mécanismes. 1) libérer les protéines perforines de leurs granules. Ces molécules sont intégrées dans le plasmalemme étranger et se forment à travers des pores dont le diamètre augmente progressivement. Cela perturbe l'équilibre osmotique, la cellule gonfle et meurt. 2) À travers les pores perforines, les cellules T tueuses injectent également des granzymes dans la cellule étrangère – des enzymes qui déclenchent l’apoptose – la mort cellulaire programmée (suicide).
Lors de la différenciation antigène-dépendante dans le cas de l'immunité cellulaire, en plus des T-killers, Cellules T mémoire. Ils ont un TCR pour l’antigène qui a provoqué la réponse immunitaire. Ils correspondent à des lymphocytes naïfs, mais ils vivent beaucoup plus longtemps et sont beaucoup plus nombreux. En recirculant dans l'organisme pendant des années, ils attendent que l'antigène pénètre à nouveau dans l'organisme - ils sont ensuite rapidement activés en tueurs T effecteurs et fournissent réponse immunitaire secondaire.
Question 9.
La différenciation des lymphocytes B dépendante de l'antigène se produit au cours immunité humorale, c'est à dire. lors de l'entrée de macromolécules étrangères - protéines, glycoprotéines, etc. Il se déroule avec la participation cellules régulatrices - T-helpers et T-suppresseurs.
Plusieurs conditions sont nécessaires à l’activation des lymphocytes B :
1. Contact avec l'antigène.
Les lymphocytes B naïfs issus de la moelle osseuse rouge portent à leur surface des molécules d'Ig M qui sont des récepteurs spécifiques de reconnaissance des antigènes. Grâce à un réarrangement génomique antérieur, les lymphocytes B d'un organisme possèdent un vaste répertoire de ces récepteurs (10 9 variantes). De plus, les lymphocytes B portent des marqueurs CD 19-23, des molécules du CMH de classe I et II, des récepteurs Fc et C3.
À la suite d’une phagocytose et d’un traitement ultérieurs, un complexe molécule du CMH de classe II/épitope d’antigène apparaît à la surface du lymphocyte B.
2. Activation de T-helper.
La phagocytose des antigènes par les cellules présentatrices d'antigènes conduit à l'expression de complexes CMH de classe II/antigène sur leur membrane. Ce complexe à la surface de l'APC est reconnu par les cellules T auxiliaires naïves via TCR et CD4. Dans le même temps, l'APC libère de l'IL-1, qui active le T-helper.
3. Contact du lymphocyte B avec le T-helper activé.
Au contact du complexe CMH de classe II/antigène à la surface du lymphocyte B, une telle cellule T auxiliaire activée commence à sécréter une large gamme d'interleukines, activant le lymphocyte B. L'activation des lymphocytes B est également facilitée par le contact de leurs récepteurs CD 40 avec le ligand (CD 40L) à la surface du T helper.
En plus d’activer les lymphocytes B, les cellules T auxiliaires ont également un effet régulateur sur d’autres leucocytes. Ils représentent 2/3 de tous les lymphocytes. Une diminution de leur nombre entraîne des états d'immunodéficience. Dans le cas du SIDA, le virus attaque les cellules T auxiliaires.
Les lymphocytes B activés subissent une transformation blastique secondaire, une prolifération et une différenciation en plasmocytes.
Question 10.
Un plasmocyte (plasmocyte) est une cellule effectrice de l'immunité humorale. Sa fonction principale est la production d'anticorps. Cette cellule immobile et de courte durée perd bon nombre de ses récepteurs lymphocytaires B. Le noyau est rond, situé de manière excentrique, l'hétérochromatine est distribuée en cordons radiaux (« rayons dans une roue »). Le cytoplasme est rempli de grEPS et est donc basophile, à l'exception de la « cour lumineuse » proche du noyau, où se situe le complexe de Golgi. Il n'y a pas de granules sécrétoires, puisque les anticorps produits sont immédiatement exocytosés à l'aide de petites vésicules. Chaque seconde, une cellule produit des milliers de molécules d’anticorps. Les molécules possèdent des régions qui se lient spécifiquement à un antigène spécifique. Les gènes qui codent pour cette région sont capables de réarrangement (réarrangement), ce qui permet d'obtenir une grande variété d'anticorps. Par conséquent, chaque plasmocyte commence à produire des immunoglobulines strictement spécifiques à l’antigène à l’origine de la différenciation. Les anticorps se lient aux antigènes et activent divers mécanismes permettant leur destruction (opsonisation, déclenchement du complément, etc.).
Les plasmocytes ne circulent pas dans la circulation sanguine. Ils sont distribués dans les tissus des organes lymphoïdes périphériques et du tissu conjonctif lâche, notamment dans les muqueuses et le stroma des glandes exocrines.
En plus des plasmocytes, des cellules à longue durée de vie Cellules B mémoire.
Les suppresseurs T inhibent l'activité des réactions immunitaires. Cela se produit soit par des effets de contact sur les cellules cibles (lymphocytes B, cellules T auxiliaires et cellules T tueuses), soit par la production de facteurs suppresseurs.
Alors c'est tout cellules immunocompétentes Peut être divisé en:
1. APC (APC dendritique, macrophages et monocytes, lymphocytes B)
2. Cellules effectrices (cellules T tueuses de l'immunité cellulaire, plasmocytes de l'immunité humorale)
3. Cellules régulatrices (T-helpers et T-suppresseurs)
4. Cellules mémoire.
Question 11.
Lymphocytes nuls.
Il s’agit d’une population de lymphocytes qui ne possèdent ni récepteurs de lymphocytes T ni de lymphocytes B. Leurs marqueurs sont CD16, CD56 et CD57. La plupart de ces cellules sont classées comme cellules dites tueuses naturelles - Cellules NK. Morphologiquement, ce sont de gros lymphocytes avec un noyau déplacé en forme de haricot et des granules azurophiles, dont l'apparence et la composition sont similaires aux granules de lymphocytes T tueurs. Ces cellules sont également appelées lymphocytes à gros grains. Leurs cellules cibles sont les cellules tumorales, les cellules infectées par des virus, des bactéries ou des protozoaires, ainsi que les cellules vieillissantes et endommagées. Le mécanisme de destruction est similaire à celui des cellules T tueuses, mais plus actif, car il ne nécessite pas la reconnaissance des molécules du CMH. Les cellules NK n’ont pas de spécificité antigénique et n’acquièrent pas de mémoire immunologique. Ils confèrent une immunité anti-infectieuse non spécifique et constituent également le maillon principal de la protection antitumorale. Augmenter leur nombre et leur activité est une direction prometteuse en oncologie.
Origine et différenciation des lymphocytes B
Différenciation et maturation des cellules B se produisent d’abord dans la moelle osseuse puis dans les organes périphériques du système immunitaire, où ils s’installent au stade précurseur. Les descendants des lymphocytes B sont des cellules à mémoire immunologique et des plasmocytes. Les principales caractéristiques morphologiques de ce dernier sont un cytoplasme étendu, un réticulum endoplasmique développé et un appareil de Golgi avec un grand nombre de ribosomes. Un plasmocyte en synthèse active ne vit pas longtemps, pas plus de 2-3 jours.
L'activité fonctionnelle des lymphocytes B est contrôlée par des antigènes solubles et des immunocytokines des cellules auxiliaires T2, des macrophages et d'autres cellules, par exemple IL-4, 5, 6.
Les principales étapes de la différenciation des lymphocytes B :
Moelle osseuse PPSC (cellule souche pluripotente)
· LSC – cellule souche lymphoïde (fonction générale de la lymphopoïèse)
Précurseur des lymphocytes B
Lymphocytes B0
Lymphocytes B1
Lymphocytes B2
Étapes de différenciation indépendante de l'antigène (au cours desquelles se produisent le réarrangement des gènes d'immunoglobuline et leur expression) dans la moelle osseuse : PPSC - LSC - pré-lymphocytes et B - B0.
Étapes de différenciation dépendantes de l'antigène (au cours desquelles se produisent l'activation, la prolifération et la différenciation en plasmocytes) dans les zones indépendantes du thymus des organes immunitaires périphériques : lymphocytes B1 – lymphocytes B2.
L'ancêtre des lymphocytes B, comme les autres cellules sanguines, est le PPSC de la moelle osseuse. Grâce au stade LSC - le précurseur commun de tous les lymphocytes T et B - se produit la formation des précurseurs des lymphocytes B (pB), qui se transforment ensuite en lymphocytes B0 immatures. Cette différenciation se produit dans la moelle osseuse.
Les lymphocytes B0 migrent ensuite dans la circulation sanguine puis peuplent les zones indépendantes du thymus en périphérie des organes lymphoïdes. Là, une maturation et une différenciation supplémentaires des lymphocytes B se produisent. A leur surface se trouvent uniquement des récepteurs de reconnaissance d'antigènes appartenant à la classe IgM.
Les lymphocytes B1 sont une trace, un stade plus mature de différenciation des lymphocytes B périphériques. Leur surface contient également des récepteurs IgM, mais leur densité par unité au sommet des cellules est plus élevée qu'au stade B0. À leur surface se trouve un marqueur membranaire CD5, qui n'est pas typique des lymphocytes B2.
Les lymphocytes B2 constituent une population importante constituée de cellules matures immunocompétentes. L'immunoglobuline D (différenciation) apparaît à la surface des B2-l, signe de leur maturité. De plus, en plus d'eux se trouvent des récepteurs de reconnaissance d'antigènes appartenant à toutes les classes d'immunolobulines. Ils se différencient non seulement en plasmocytes qui synthétisent les immunoglobulines, mais également en lymphocytes B mémoire. Leur surface contient des IgM, IgG, IgE, IgA.
Ainsi, lorsqu'un antigène (Tzavis ou Tnezavis) pénètre dans l'organisme, les IgM sont d'abord synthétisées contre cet antigène au cours du processus de réponse immunitaire humorale, puis toutes les autres classes d'immunoglobulines sont synthétisées - IgG, IgE, IgA, ce qui assure une protection efficace de tous les organes et tissus du corps.
Principaux récepteurs :
À la surface des lymphocytes B se trouvent des traces de récepteurs :
· Récepteurs de reconnaissance de l'antigène immunoglobuline ;
· Récepteur des érythrocytes de souris ;
Récepteur C3b (au troisième composant du système du complément)
· Récepteurs Fc (aux fragments Fc des immunoglobulines) ;
· Récepteurs des mitogènes B ;
· Récepteur du virus Einstein-Barr (l'agent causal de la mononucléose infectieuse).
3. Méthodes d'évaluation du système T.
A. Évaluation quantitative.
Détermination du nombre de lymphocytes T. Méthode de formation des rosaces électroniques (E-ROK).
Le principe de la méthode : dans un premier temps, les lymphocytes sont isolés du sang par centrifugation sur gradient de densité. Dans un deuxième temps, en utilisant la réaction de rosette avec les érythrocytes de mouton, le pourcentage de lymphocytes T par rapport au nombre total est déterminé. La réaction de formation de rosettes repose sur la présence à la surface des lymphocytes T de récepteurs capables de fixer les globules rouges de mouton. Ainsi, lorsque des érythrocytes de mouton sont ajoutés à une suspension de lymphocytes, ces derniers sont adsorbés par les lymphocytes T. Les structures résultantes sont appelées rosettes. Une cellule formant une rosette est considérée comme une cellule entourée de trois globules rouges ou plus. Le nombre total de lymphocytes et le nombre de rosettes sont comptés au microscope.
Dans le processus de différenciation des lymphocytes T, il y a deux étapes principales (comme vous vous en souvenez, les deux mêmes étapes se distinguent dans le processus de différenciation des lymphocytes B) :
1. Différenciation indépendante de l'antigène - se produit constamment dans le thymus.
2. Différenciation dépendante de l'antigène - se produit dans les organes périphériques du système immunitaire uniquement lorsqu'un lymphocyte T entre en contact avec un antigène.
DIFFÉRENCIATION INDÉPENDANTE DES ANTIGÈNES DES LYMPHOCYTES T
La cellule mère des lymphocytes T, comme toutes les cellules sanguines, est une cellule souche hématopoïétique pluripotente. Son marqueur est le CD 34. Pour le contexte du CD, voir la fin de la recommandation pédagogique et méthodologique.
Les premiers précurseurs des lymphocytes T migrent de la moelle osseuse vers le thymus, où la différenciation des lymphocytes T, indépendante de l'antigène, se produit sous l'influence des « cellules nounou », des cellules épithéliales thymiques, ainsi que des hormones thymiques (α- et β-thymosines). , thymuline/facteur thymique sérique/, thymopoïétine, facteur thymique humoral). Les premiers marqueurs des thymocytes sont CD7, CD2. Dans le thymus, les lymphocytes T se différencient en cellules immunocompétentes et acquièrent la capacité importante de reconnaître l'antigène. Sur leur membrane externe, un récepteur spécial apparaît (exprime) - le récepteur des lymphocytes T (TCR, TcR, récepteur des lymphocytes T) pour l'antigène. De plus, pour chaque antigène (épitope) dans le corps, il existe un lymphocyte distinct ou ses lymphocytes descendants clonaux, qui ont un TcR spécifique à l'antigène. Les thymocytes, simultanément avec le TcR, acquièrent le CD3 au cours de la différenciation, qui est étroitement associé au récepteur des lymphocytes T. Le CD3 est nécessaire à la transduction du signal du TCR vers le cytoplasme. Des molécules CD8 et CD4 apparaissent également à la surface des thymocytes. Ce sont des cellules doublement positives, c'est-à-dire leur phénotype (TCR+, CD3+, CD4+, CD8+) et ils
Le site de liaison de l'antigène du Département d'immunologie clinique avec allergologie est constitué de jeunes thymocytes.
Dans leur structure, les molécules TcR (TCR) ressemblent aux immunoglobulines (fragment Fab) et sont constituées de chaînes alpha et bêta (les TcR αβ sont la grande majorité) ou de chaînes gamma et delta (TcR γδ). Les formes αβ- et γδ de TcR ont une structure très similaire. Chaque chaîne TCR se compose de deux régions (domaines) : la variable externe (V) et la deuxième constante (C). Gènes individuels codant pour toute la région variable (V) α et
Il n'y a pas de chaînes β TcR. Les fragments de domaines variables sont codés par trois groupes de gènes désignés V, D, J. Dans le génome cellulaire, les gènes codant pour les segments V, J et D de la région variable sont présentés sous la forme de nombreuses variantes. Ce sont les diverses combinaisons de segments V, J et D de la région V qui sont formées
grâce à un processus d’altération génique appelé réarrangement, ils apportent de la diversité aux molécules TCR.
Ainsi, un nombre limité de gènes (environ 400) peuvent coder pour des récepteurs pour un nombre presque infini d'antigènes (plusieurs millions). De plus, diverses combinaisons de gènes des segments V, D, J ne sont qu'un des moyens d'obtenir la diversité des récepteurs antigéniques des lymphocytes T.
La fonction principale des lymphocytes T matures est la reconnaissance de peptides antigéniques étrangers en combinaison avec des auto-antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentatrices d'antigène ou à la surface de toute cellule cible du corps. Pour remplir cette fonction, les lymphocytes T doivent être capables de reconnaître les auto-antigènes du CMH. Dans le même temps, les cellules T ne devraient pas reconnaître les propres auto-antigènes de l’organisme associés aux propres antigènes du CMH.
A cet égard, dans le thymus, les jeunes thymocytes subissent une sélection (« sélection ») dont le TcR correspond aux conditions ci-dessus.
L'essence de la sélection positive et négative est la suivante (voir figure sur la page de titre) :
Sélection positive. Les lymphocytes T, dont le TCR a la capacité de reconnaître les HLA (molécules CMH) des cellules stromales thymiques, survivent, et sinon, ils meurent par apoptose. Sélection positive – soutien à la survie sélective. Ainsi, seuls les lymphocytes capables de survivre
reconnaissez votre propre HLA ! Et cette capacité est par la suite importante dans le fonctionnement des cellules T.
De plus, les lymphocytes autoréactifs (lymphocytes possédant un TCR sur les déterminants antigéniques de leurs propres tissus) meurent dans le thymus par apoptose. Il est important qu'au contact des cellules épithélioïdes du thymus, les lymphocytes T qui réagissent aux « leurs » soient détruits en déclenchant l'apoptose (programmée
mort cellulaire lorsqu’elle est activée via le récepteur CD95 – Fas). C'est une sélection négative. En conséquence, les clones de cellules autoréactives disparaissent et une tolérance (insensibilité) envers « les siens » apparaît. Dans le thymus, environ 95 à 97 % des lymphocytes meurent à la suite du processus de sélection.
Par la suite, l’une des molécules CD4 ou CD8 est perdue et les cellules deviennent matures. Les cellules qui retiennent CD4 sont des cellules T auxiliaires (Th) et leur TCR reconnaît le HLA de classe II, et les cellules qui retiennent CD8 sont des lymphocytes T cytotoxiques et leur TCR a la capacité de reconnaître le HLA de classe I. Du thymus
Sur un lymphocyte T, il n'existe qu'une seule variante du récepteur et un seul antigène.
Les TcR sont fortement associés aux CD3.Département d'immunologie clinique avec allergologie, ils migrent vers les organes lymphoïdes périphériques, où ils peuplent majoritairement les zones T-dépendantes. En particulier, dans les ganglions lymphatiques – paracorticaux. Les lymphocytes matures recirculent.
Ainsi, la différenciation INDÉPENDANTE DE L'ANTIGÈNE des lymphocytes T comprend la prolifération, l'acquisition de marqueurs spécifiques par les lymphocytes T et la formation de sous-populations différenciées et matures capables de remplir des fonctions caractéristiques d'une sous-population particulière.
(induction de la réponse immunitaire, sa régulation, cytotoxicité). Au cours du processus de différenciation indépendante de l'antigène, il se forme des lymphocytes génétiquement déterminés pour interagir avec un antigène spécifique et une réponse immunitaire à cet antigène.
DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES T DÉPENDANTE DES ANTIGÈNES
La différenciation dépendante de l'antigène se produit dans les organes périphériques du système immunitaire si le lymphocyte T interagit avec l'antigène. Cela commence au moment de la reconnaissance de l'antigène et se termine par la formation d'un clone de lymphocytes capables d'exercer un effet spécifique tant par rapport à l'antigène que par rapport aux autres cellules immunocompétentes qui interagissent avec l'antigène. De plus, les lymphocytes auxiliaires et cytotoxiques reconnaissent l'antigène différemment. Donc,
LES AIDE (cellules CD4) reconnaissent l'ANTIGÈNE en combinaison avec HLA CLASSE II, TUEURS
(Cellules CD8) - antigène en complexe avec HLA CLASSE 1. La reconnaissance de l'antigène par les cellules T auxiliaires est un processus central à la fois dans la réponse immunitaire humorale et dans l'amélioration de la forme cellulaire de la réponse immunitaire.
Les MARQUEURS spécifiques pour TOUTE LA POPULATION DE LYMPHOCYTES T sont les antigènes CD 3 présents sur la membrane externe de ces cellules. (Auparavant, on utilisait le marqueur CD 2 - un récepteur pour les érythrocytes de mouton, ce qui n'est pas tout à fait correct. Pour les paramètres de Antigènes CD, voir l'Annexe.)
Marqueur des lymphocytes T - une structure caractéristique uniquement des lymphocytes T (tous
sous-populations de lymphocytes T) – CD3.
SUPOPOPOPULATIONS LYMPHOCYTES :
Lymphocytes. Environ la moitié des lymphocytes T circulants portent l'antigène CD4 à leur surface. Ces lymphocytes T fonctionnent comme des AIDE, c'est-à-dire des assistants (de l'anglais To help - to help), « impliquant » la population de lymphocytes B dans le processus de production d'anticorps, et des effecteurs T dans la mise en œuvre de l'immunité cellulaire. Les cellules T auxiliaires assurent leur fonction par des facteurs humoraux - des cytokines, qui sont synthétisées par ces lymphocytes en réponse à un stimulus antigénique.
L'insuffisance de la fonction auxiliaire des lymphocytes T, observée dans le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA ; l'une des cibles les plus importantes du VIH sont les lymphocytes T auxiliaires), conduit à une « absence de réponse » de l'organisme à la stimulation antigénique, ce qui contribue finalement à la persistance de micro-organismes dans le corps humain, le développement de tumeurs malignes et provoque la mort.
Cellules T auxiliaires (Th) – stimulent la prolifération et la différenciation des lymphocytes T et B en libérant des cytokines. Selon les cytokines qu'ils produisent (selon le profil des cytokines), on les distingue :
Th1 (cellules T auxiliaires du premier type), sécrètent de l'IL-2 et de l'interféron γ et fournissent finalement des réactions d'immunité des lymphocytes T - stimulent la réponse immunitaire contre les bactéries intracellulaires, l'immunité antivirale, antitumorale et de transplantation.
Th2 (cellules T auxiliaires du deuxième type), sécrètent l'IL-4, l'IL-5, l'IL-6, l'IL-10, l'IL-13 et stimulent la synthèse d'anticorps, favorisent le développement d'une réponse immunitaire humorale contre les bactéries extracellulaires , leurs toxines, ainsi que la formation d'anticorps IgE
Il existe un antagonisme entre Th1 et Th2 : lorsque l’activité de l’un augmente, la fonction de l’autre est inhibée. En conséquence, les lymphocytes T (Th1Ø T killers) ou les lymphocytes B (Th2 Ø B-lymphocytes Ø
Tous les lymphocytes T CD3+
CD4+ - sur les cellules T auxiliaires
CD8+ - sur T-cytotoxique
Des récepteurs apparaissent sur les lymphocytes T activés pour
IL-2, antigènes HLA-DR, récepteur de la transferrine (CD71).
Chez les personnes en bonne santé, les lymphocytes T (CD3+) constituent
60 à 80 % de tous les lymphocytes sanguins.
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Au cours de la différenciation, les lymphocytes acquièrent un appareil récepteur qui détermine leur capacité à interagir avec d'autres cellules du corps et à répondre aux influences antigéniques, pour former des clones de cellules descendantes qui réalisent l'effet final de la réaction immunologique (formation d'AT ou de lymphocytes cytolytiques).
Étapes de maturation et de différenciation des lymphocytes T.
Formation d'un répertoire de récepteurs antigéniques de diverses spécificités. Ces P sont capables de reconnaître les Ag rencontrés par le macroorganisme (les cellules avec P à autoAG sont supprimées). Dans le thymus, les cellules T sont entraînées à reconnaître leurs molécules du complément majeur d'histocompatibilité MHC - individuelles pour chacune. Le thymus est constitué de 2 lobes, de follicules du cortex et de la moelle. Les lymphocytes T formés dans le foie fœtal pénètrent dans le cortex par les veinules, où les précurseurs de la lymphe T prolifèrent, se différencient et migrent vers la moelle, où ils se spécialisent et quittent le thymus. Pendant le diff - changement de marqueurs.
Cluster diff (CD) sur la surface de l'ICC - il peut être utilisé pour déterminer à quel stade de différenciation le défaut s'est produit. Un rôle important est joué par les cellules épithéliales du thymus : cellules nourricières dans la couche externe du cortex (supportent la prolifération des cellules immatures grâce à la libération de la cytokine IL-7), les cellules corticales forment un réseau = TEC (support pour sélection positive des thymocytes), les cellules médullaires sont réunies en clusters = TEM (responsables de la tolérance à l'autoAG). Durant la puberté, le thymus s'atrophie.
4 étapes d'évolution du thymus :
ñ = 1-10 ans - phase précoce (les cellules ont des clusters CD44 et CD25) formation des récepteurs Tcl = double négatif DNCD4 (ni CD4 ni CD8), puis les cellules deviennent CD44-, mais CD25 reste (ni CD4 ni CD8 ne sont présents)… . Chaîne αβ du TCR → CD3 est formé
ñ = intermédiaire 10-20 ans - les cellules perdent le CD 25, le CD1 apparaît, les CD4 et CD8 doublement positifs apparaissent (expression de R et CD3 sur la membrane cellulaire)
ñ = maturité 25-40 ans - CD1 est perdu et les cellules sont divisées en CD4 positifs simples (cellules auxiliaires) et CD8 (lymphocytes cytotoxiques). Réexpression de CD44+ (les cellules des organes centraux vont vers les organes périphériques.) 2 types de récepteurs cellulaires se forment : TCR αβ = 95%, TCR Δγ = 1%
Étapes de maturation et de différenciation Lymphocytes B. De SC à 8-9 semaines de développement V/U dans le foie fœtal. Après la naissance dans le CM, où ils mûrissent en contact étroit avec les cellules réticulaires du stroma. L'IL-7 est responsable de la diff. A maturité, une partie est phagocytée, l'autre partie entre dans la circulation sanguine.
Formation de précurseurs de BCL (BCR) = préBCL classe 1 → grand préBCL classe 2 → petit préBCL classe 2 → BCL immature (Ig D et M de surface) → le BCL mature va aux organes lymphoïdes périphériques. Au stade de diff Ig M dépendant de l'AG - diff sur les cellules mémoire et les cellules productrices d'AT. L'ancêtre de toutes les cellules du système immunitaire est la cellule souche hématopoïétique (CSH). Les CSH sont localisées au cours de la période embryonnaire dans le sac vitellin, le foie et la rate. Au cours de la dernière période de l’embryogenèse, ils apparaissent dans la moelle osseuse et continuent de proliférer au cours de la vie postnatale. À partir du BMSC, une cellule progénitrice de la lymphopoïèse (cellule progénitrice lymphoïde multipotente) se forme dans la moelle osseuse, qui génère deux types de cellules : les cellules pré-T (cellules T précurseurs) et les cellules pré-B (cellules B précurseurs).
Indépendant de l'antigène la prolifération et la différenciation sont génétiquement programmées pour produire des cellules capables de donner un type spécifique de réponse immunitaire lorsqu'elles rencontrent un antigène spécifique en raison de l'apparition de « récepteurs » spéciaux sur le plasmalemme des lymphocytes. Elle survient dans les organes centraux du système immunitaire (thymus, moelle osseuse ou bourse de Fabricius chez l'oiseau) sous l'influence de facteurs spécifiques produits par les cellules qui forment le microenvironnement (stroma réticulaire ou cellules réticuloépithéliales du thymus).
Antigène dépendant la prolifération et la différenciation des lymphocytes T et B se produisent lorsqu'ils rencontrent des antigènes dans les organes lymphoïdes périphériques, et des cellules effectrices et des cellules mémoire (conservant des informations sur l'antigène actif) se forment. longue durée de vie, lymphocytes en recirculation et lymphocytes B - de courte durée cellules.
Récepteurs lymphocytaires T et B pour la reconnaissance des antigènes (TCR et BCR). Structure et fonctions. Corécepteurs de base.
Les lymphocytes interagissent avec Ag via récepteurs situé à la surface des cellules. Les récepteurs sont des molécules glycoprotéiques constituées de chaînes polypeptidiques reliées par des liaisons disulfure.
Récepteurs des lymphocytes T sont deux chaînes polypeptidiques constituées de domaines variables et constants dont des sections traversent la membrane superficielle du lymphocyte et sont immergées dans le cytoplasme. AVEC RCT les corécepteurs CD-4 (dans les cellules T auxiliaires, nécessaires à la reconnaissance HLA-2) et CD-8 (dans les CTL, nécessaires à la reconnaissance HLA-1) sont également associés. 2 options sont constituées de sous-unités αβ 95% et γΔ dans la rate, LU, etc. - hétéropolymères. Relié par des doubles liaisons disulf au complexe CD3, qui est constitué de polypeptides gamma, delta, epsilon, sigma = chaînes invariantes TCR (leur séquence AK est la même pour tout le monde).RBC– possède des composants supplémentaires = 4 chaînes (2Ig α et 2Ig β). Ils sont combinés avec le BCR pour améliorer la contribution de l'AG au CP. Le TCR et le BCR sont synthétisés au cours de la lymphopoïèse, c'est-à-dire en l'absence d'antigène. Chaque lymphocyte exprime une seule variante du récepteur de liaison à l'antigène, c'est-à-dire ce lymphocyte est dédié à un seul antigène spécifique.
Antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité - MHC chez les humains, ils sont appelés - HLA(il en existe 2 types). sont capables de provoquer une forte réaction de rejet lors d’une transplantation de tissus au sein de la même espèce. Les deux classes de ces molécules – HLA-1 et HLA-2 – sont impliquées dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes.
Lymphocytes B(Les lymphocytes B, provenant de la bourse tissulaire des oiseaux, où ils ont été découverts pour la première fois) sont un type fonctionnel de lymphocytes qui jouent un rôle important dans l'immunité humorale. Lorsqu'ils sont exposés à un antigène ou stimulés par les lymphocytes T, certains lymphocytes B se transforment en plasmocytes, capable de produire des anticorps. D'autres lymphocytes B activés deviennent Cellules B mémoire. En plus de produire des anticorps, les lymphocytes B remplissent de nombreuses autres fonctions : ils agissent comme cellules présentatrices d’antigènes et produisent des cytokines et des exosomes.
Chez les embryons humains et d'autres mammifères, les lymphocytes B se forment dans le foie et la moelle osseuse à partir de cellules souches, et chez les mammifères adultes, uniquement dans la moelle osseuse. La différenciation des lymphocytes B se déroule en plusieurs étapes, chacune étant caractérisée par la présence de certains marqueurs protéiques et le degré de réarrangement génétique des gènes d'immunoglobuline.
Une activité anormale des lymphocytes B peut provoquer des maladies auto-immunes et allergiques.
Il existe plusieurs sous-types de lymphocytes B. Fonction principale des cellules B- participation effectrice aux réactions immunitaires humorales, différenciation suite à une stimulation antigénique en plasmocytes produisant des anticorps. Le développement des lymphocytes B tout au long de la période postembryonnaire se produit dans la moelle osseuse. Sous l'influence du microenvironnement cellulaire de la moelle osseuse et des facteurs humoraux de la moelle osseuse de cellule souche lymphoïde Des lymphocytes B se forment. Les premiers stades du développement des lymphocytes B dépendent du contact direct avec les éléments stromaux. Les stades ultérieurs du développement des lymphocytes B se produisent sous l’influence de facteurs humoraux présents dans la moelle osseuse.
La formation de cellules B chez le fœtus se produit dans le foie, puis dans la moelle osseuse. Le processus de maturation des cellules B se déroule en deux étapes :
- indépendant de l'antigène,
- dépendant de l'antigène.
Phase indépendante de l'antigène. Au cours du processus de maturation, le lymphocyte B passe par le stade de lymphocyte pré-B, une cellule en prolifération active qui possède des chaînes H cytoplasmiques de type C mu (c'est-à-dire IgM). L’étape suivante, le lymphocyte B immature, est caractérisée par l’apparition d’IgM membranaires (récepteurs) à la surface. La dernière étape de la différenciation indépendante de l'antigène est la formation d'un lymphocyte B mature, qui peut avoir deux récepteurs membranaires avec la même spécificité antigénique (isotype) - IgM et IgD. Les lymphocytes B matures quittent la moelle osseuse et peuplent la rate, les ganglions lymphatiques et d'autres accumulations de tissu lymphoïde, où leur développement est retardé jusqu'à ce qu'ils rencontrent « leur » antigène, c'est-à-dire avant que la différenciation antigène-dépendante ne se produise.
Différenciation dépendante de l'antigène comprend :
- Activation,
- prolifération,
- différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et lymphocytes B mémoire.
L'activation se produit de différentes manières, qui dépendent des propriétés des antigènes et de la participation d'autres cellules (macrophages, T-helpers). La plupart des antigènes qui induisent la synthèse d’anticorps nécessitent la participation des lymphocytes T – des antigènes dépendants du thymus – pour induire une réponse immunitaire. Les antigènes indépendants du thymus (LPS, polymères synthétiques de haut poids moléculaire) sont capables de stimuler la synthèse d'anticorps sans l'aide des lymphocytes T.
Lymphocyte B utilisant ses récepteurs d'immunoglobulines reconnaît et lie l'antigène. Simultanément avec le lymphocyte B, l'antigène, présenté par le macrophage, est reconnu par le T helper (T helper 2), qui est activé et commence synthétiser les facteurs de croissance et de différenciation. Activés par ces facteurs, les lymphocytes B subissent une série de divisions et se différencient simultanément en plasmocytes qui produisent des anticorps.
Les voies d'activation des cellules B et de coopération cellulaire dans la réponse immunitaire à divers antigènes et avec la participation de populations avec et sans populations de cellules B de l'antigène Lyb5 diffèrent. L'activation des lymphocytes B peut être réalisée :
- Antigène T-dépendant avec la participation de protéines T auxiliaires du CMH de classe 2 ;
- Antigène T-indépendant contenant des composants mitogènes ;
- activateur polyclonal (LPS);
- les immunoglobulines anti-mu ;
Antigène T-indépendant qui n'a pas de composant mitogène.
