Méthodes de transport des médicaments à travers la membrane. Systèmes de transport de médicaments

L'absorption est le transfert d'un médicament du site d'administration vers la circulation systémique. Naturellement, par voie d'administration entérale, le médicament libéré à partir de la forme posologique pénètre dans le sang par les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et est ensuite distribué dans tout le corps. Cependant, même avec les voies d'administration parentérales, pour atteindre le site d'application de son effet pharmacologique, il doit au minimum traverser l'endothélium vasculaire, c'est-à-dire avec n'importe quelle méthode d'administration, pour atteindre la cible. organe, le médicament doit pénétrer à travers diverses membranes biologiques des cellules épithéliales et (ou) endothéliales.

La membrane est représentée par une bicouche de lipides (phospholipides) imprégnée de protéines. Chaque phospholipide possède 2 queues hydrophobes tournées vers l'intérieur et une tête hydrophile.

Il existe plusieurs options pour le passage d'un médicament à travers les membranes biologiques :

Diffusion passive.

Filtration à travers les pores.

Transport actif.

Pinocytose.

Diffusion passive - le principal mécanisme d'absorption des médicaments. Le transfert de médicaments s'effectue à travers la membrane lipidique selon un gradient de concentration (d'une zone de concentration plus élevée vers une zone de concentration plus faible). Dans ce cas, la taille des molécules n'est pas aussi importante qu'avec la filtration (Fig. 2).

Riz. 2. Diffusion passive

Facteurs affectant le taux de diffusion passive :

Surface d'aspiration(le principal site d’absorption de la plupart des médicaments est la partie proximale de l’intestin grêle).

débit sanguin au site d'absorption (dans l'intestin grêle, il est plus gros que dans l'estomac, donc l'absorption est plus importante).

Heure du contact Médicaments avec une surface d'absorption (avec un péristaltisme intestinal accru, l'absorption du médicament diminue et avec un péristaltisme affaibli, elle augmente).

Degré de solubilité Médicaments contenus dans les lipides (la membrane contenant des lipides, les substances lipophiles (non polaires) sont mieux absorbées).

Degré d'ionisation PM. Si un médicament, aux valeurs de pH caractéristiques des environnements corporels, se présente principalement sous une forme non ionisée, il est mieux soluble dans les lipides et pénètre bien à travers les membranes biologiques. Si une substance est ionisée, elle pénètre mal dans les membranes, mais a une meilleure solubilité dans l’eau.

Le gradient de concentration.

Épaisseur de la membrane.

Les fluides corporels dans des conditions physiologiques ont un pH de 7,3 à 7,4. Le contenu de l'estomac et des intestins, l'urine, les tissus enflammés et les tissus en état d'hypoxie ont un pH différent. Le pH du milieu détermine le degré d'ionisation des molécules d'acides faibles et de bases faibles (il y a plus de bases faibles parmi les médicaments que d'acides faibles) selon la formule de Henderson-Hasselbach.

Pour les acides faibles :

pour les bases faibles :

Connaissant le pH du milieu et le pKa de la substance (données tabulaires), il est possible de déterminer le degré d'ionisation du médicament, et donc le degré de son absorption par le tractus gastro-intestinal, sa réabsorption ou son excrétion par les reins à différents valeurs du pH urinaire.

Il s'ensuit qu'il y a beaucoup moins de formes non ionisées d'atropine dans l'environnement acide de l'estomac que les formes ionisées (pour 1 forme non ionisée, il y en a 10 7,7 ionisé), ce qui signifie qu'il ne sera pratiquement pas absorbé dans l'estomac.

Exemple 2.

Déterminez si le phénobarbital (pKa 7,4) sera réabsorbé dans l’urine « acide » (pH 6,4). Le phénobarbital est une base faible.

Il s'ensuit que dans ces conditions il y a 10 fois moins de molécules de phénobarbital non ionisées que de molécules ionisées, elle sera donc mal réabsorbée dans l'urine « acide » et bien excrétée.

En cas de surdosage en phénobarbital, l'acidification des urines est l'une des méthodes de lutte contre l'intoxication.

Filtration réalisée à travers les pores existant entre les cellules épidermiques de la muqueuse gastro-intestinale, de la cornée, de l'endothélium capillaire, etc. (la plupart des capillaires cérébraux n'ont pas de tels pores (Fig. 3)). Les cellules épithéliales sont séparées par des interstices très étroits à travers lesquels passent seules de petites molécules hydrosolubles (urée, aspirine, certains ions).

Riz. 3. Filtration

Transport actif est le transport de médicaments contre un gradient de concentration. Ce type de transport nécessite des coûts énergétiques et la présence d'un système de transfert spécifique (Fig. 4). Les mécanismes de transport actif sont très spécifiques, ils se sont formés au cours de l'évolution de l'organisme et sont nécessaires à la satisfaction de ses besoins physiologiques. Pour cette raison, les médicaments qui pénètrent dans les membranes cellulaires par transport actif sont proches dans leur structure chimique des substances naturelles de l'organisme (par exemple, certains cytostatiques sont des analogues des purines et des pyrimidines).

Riz. 4. Transports actifs

Pinocytose . Son essence est que la substance transportée entre en contact avec une certaine zone de la surface de la membrane et que cette zone se plie vers l'intérieur, les bords de l'évidement se ferment et une bulle avec la substance transportée se forme. Il se détache de la surface externe de la membrane et est transféré dans la cellule (rappelant la phagocytose des microbes par les macrophages). Les médicaments dont le poids moléculaire est supérieur à 1 000 ne peuvent pénétrer dans la cellule que par pinocytose. De cette manière, les acides gras, les fragments de protéines et la vitamine B12 sont transférés. La pinocytose joue un rôle mineur dans l'absorption des médicaments (Fig. 5) .

Riz. 5. Pinocytose

Les mécanismes énumérés « fonctionnent », en règle générale, en parallèle, mais généralement l'un d'eux apporte la contribution prédominante. Lequel dépend du lieu d'administration et des propriétés physico-chimiques du médicament. Ainsi, dans la cavité buccale et l'estomac, la diffusion passive est principalement réalisée et, dans une moindre mesure, la filtration. Les autres mécanismes ne sont pratiquement pas impliqués. Dans l'intestin grêle, il n'y a aucun obstacle à la mise en œuvre de tous les mécanismes d'absorption ci-dessus. Dans le gros intestin et le rectum, les processus de diffusion passive et de filtration prédominent. Ce sont également les principaux mécanismes d’absorption des médicaments par la peau.

Option 2. (inexacte)

Inhalation Les formes posologiques suivantes sont administrées :

aérosols (agonistes β-adrénergiques) ;

substances gazeuses (anesthésiques volatils);

poudres fines (cromoglycate de sodium).

Cette méthode d'administration produit à la fois des effets locaux (agonistes adrénergiques) et systémiques (anesthésiques). L'inhalation de médicaments est réalisée à l'aide d'équipements spéciaux (des bombes aérosols les plus simples pour l'auto-administration par les patients aux appareils fixes). Compte tenu du contact étroit de l’air inhalé avec le sang, ainsi que de l’immense surface alvéolaire, le taux de résorption du médicament est très élevé. N'inhalez pas de médicaments ayant des propriétés irritantes. Il ne faut pas oublier que lors de l'inhalation, les substances pénètrent immédiatement dans le côté gauche du cœur par les veines pulmonaires, ce qui crée les conditions propices à la manifestation d'un effet cardiotoxique.

Avantages de la méthode :

développement rapide de l'effet;

possibilité de dosage précis ;

absence d'élimination présystémique.

Inconvénients de cette méthode :

la nécessité d'utiliser des dispositifs techniques complexes (appareils d'anesthésie) ;

risque d'incendie (oxygène).

Détails

Pharmacologie générale. Pharmacocinétique

Pharmacocinétique– une branche de la pharmacologie consacrée à l'étude des schémas cinétiques de distribution des substances médicamenteuses. Étudie la libération de substances médicinales, l'absorption, la distribution, le dépôt, la transformation et l'excrétion de substances médicinales.

Voies d'administration des médicaments

La vitesse d'évolution de l'effet, sa gravité et sa durée dépendent de la voie d'administration. Dans certains cas, la voie d'administration détermine la nature de l'action des substances.

Il y a:

1) voies d'administration entérales (par le tube digestif)

Avec ces voies d'administration, les substances sont bien absorbées, principalement par diffusion passive à travers la membrane. Par conséquent, les composés lipophiles non polaires sont bien absorbés et les composés polaires hydrophiles sont mal absorbés.

Sous la langue (sublinguale)

L'absorption se produit très rapidement, les substances pénètrent dans la circulation sanguine en contournant le foie. Cependant, la surface d’absorption est petite et seules les substances hautement actives prescrites à petites doses peuvent être administrées de cette manière.

Exemple : Comprimés de nitroglycérine contenant 0,0005 g de nitroglycérine. L'action se produit dans les 1 à 2 minutes.

Par la bouche (per os)

Les substances médicinales sont simplement avalées. L'absorption se produit en partie à partir de l'estomac, mais principalement à partir de l'intestin grêle (cela est facilité par la grande surface d'absorption de l'intestin et son apport sanguin intensif). Le principal mécanisme d’absorption dans l’intestin est la diffusion passive. L'absorption par l'intestin grêle est relativement lente. Cela dépend de la motilité intestinale, du pH environnemental, de la quantité et de la qualité du contenu intestinal.

Depuis l'intestin grêle, la substance pénètre dans le foie par le système de la veine porte hépatique et ensuite seulement dans la circulation sanguine générale.

L'absorption des substances est également régulée par un transporteur membranaire spécial - la glycoprotéine P. Il favorise l'excrétion des substances dans la lumière intestinale et empêche leur absorption. Les inhibiteurs connus de cette substance sont la cyclosporine A, la quinidine, le vérapamil, l'itracnazole, etc.

Il convient de rappeler que l'administration de certains médicaments est déconseillée par voie orale, car ils sont détruits dans le tractus gastro-intestinal sous l'action du suc gastrique et des enzymes. Dans ce cas (ou si le médicament a un effet irritant sur la muqueuse gastrique), il est prescrit sous forme de gélules ou de dragées, qui se dissolvent uniquement dans l'intestin grêle.

Rectalement (par rectum)

Une partie importante de la substance (environ 50 %) pénètre dans la circulation sanguine en contournant le foie. De plus, avec cette voie d'administration, la substance n'est pas exposée aux enzymes gastro-intestinales. L'absorption se fait par simple diffusion. Par voie rectale, les substances sont prescrites sous forme de suppositoires ou de lavements.

Les substances médicinales qui ont la structure des protéines, des graisses et des polysaccharides ne sont pas absorbées dans le côlon.

Une voie d'administration similaire est également utilisée pour l'exposition locale.

2) voies d'administration parentérales

Introduction de substances contournant le tube digestif.

Sous-cutané

Les substances peuvent être absorbées par diffusion passive et filtration à travers les espaces intercellulaires. Avec cette orbase, des substances lipophiles non polaires et polaires hydrophiles peuvent être injectées sous la peau.

Habituellement, les solutions de substances médicinales sont injectées par voie sous-cutanée. Parfois - solutions ou suspensions d'huile.

Intramusculaire

Les substances sont absorbées de la même manière qu'avec l'administration sous-cutanée, mais plus rapidement, car la vascularisation des muscles squelettiques est plus prononcée que celle de la graisse sous-cutanée.

Les solutions hypertoniques et les substances irritantes ne doivent pas être injectées dans les muscles.

Dans le même temps, des solutions et des suspensions huileuses sont injectées dans les muscles afin de créer un dépôt de médicament dans lequel le médicament peut être absorbé pendant une longue période dans le sang.

Par voie intraveineuse

La substance médicamenteuse pénètre immédiatement dans la circulation sanguine et son effet se développe très rapidement - en 1 à 2 minutes. Afin de ne pas créer une concentration trop élevée de la substance dans le sang, elle est généralement diluée dans 10 à 20 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et administrée lentement sur plusieurs minutes.

Les solutions et suspensions huileuses ne doivent pas être injectées dans une veine en raison du risque d’obstruction des vaisseaux sanguins !

Intra-artériel

Vous permet de créer une concentration élevée de la substance dans la zone alimentée en sang par cette artère. Les médicaments anticancéreux sont parfois administrés de cette façon. Pour réduire l'effet toxique général, l'écoulement du sang peut être artificiellement obstrué en appliquant un garrot.

Intra-sternale

Habituellement utilisé lorsque l’administration intraveineuse est techniquement impossible. Le médicament est injecté dans la substance spongieuse du sternum. La méthode est utilisée pour les enfants et les personnes âgées.

Intrapéritonéal

En règle générale, rarement utilisé pendant les opérations. L'action se produit très rapidement, car la plupart des médicaments sont bien absorbés par le péritoine.

Inhalation

Administration de médicaments par inhalation. C'est ainsi que sont introduits des substances gazeuses, des vapeurs de liquides volatils et des aérosols.

Les poumons sont bien approvisionnés en sang, l'absorption se produit donc très rapidement.

Transdermique

Lorsqu'une action à long terme de substances médicinales hautement lipophiles qui pénètrent facilement dans la peau intacte est requise.

Par voie intranasale

Pour administration dans la cavité nasale sous forme de gouttes ou de spray à effet local ou résorbant.

Pénétration des médicaments à travers la membrane. Substances lipophiles non polaires. Substances polaires hydrophiles.

Les principales méthodes de pénétration sont la diffusion passive, le transport actif, la diffusion facilitée et la pinocytose.

La membrane plasmique est principalement constituée de lipides, ce qui signifie que seules les substances lipophiles non polaires peuvent pénétrer à travers la membrane par diffusion passive. Au contraire, les substances polaires hydrophiles (HPS) ne pénètrent pratiquement pas de cette manière dans la membrane.

De nombreux médicaments contiennent des électrolytes faibles. En solution, certaines de ces substances se présentent sous forme non ionisée, c'est-à-dire en non polaire et en partie sous forme d'ions porteurs de charges électriques.

Par diffusion passive, la partie non ionisée de l'électrolyte faible pénètre dans la membrane

Pour évaluer l'ionisation, utilisez la valeur pK a - le logarithme négatif de la constante d'ionisation. Numériquement, pK a est égal au pH auquel la moitié des molécules du composé sont ionisées.

Pour déterminer le degré d'ionisation, utilisez la formule de Henderson-Hasselbach :

pH = pKa+ - pour les bases

L'ionisation des bases se produit par leur protonation

Le degré d'ionisation est déterminé comme suit

pH = pK a + - pour les acides

L'ionisation des acides se produit par leur protonation.

HA = N + + A -

Pour l'acide acétylsalicylique pKa = 3,5. A pH = 4,5 :

Par conséquent, à pH = 4,5, l’acide acétylsalicylique sera presque totalement dissocié.

Mécanismes d'absorption des substances

Les médicaments peuvent pénétrer dans la cellule par :

Diffusion passive

La membrane contient des aquaporines, à travers lesquelles l'eau pénètre dans la cellule et des substances polaires hydrophiles de très petite taille moléculaire dissoutes dans l'eau peuvent passer par diffusion passive le long d'un gradient de concentration (ces aquaporines sont très étroites). Cependant, ce type d’entrée de médicament dans la cellule est très rare, puisque la taille de la plupart des molécules de médicament dépasse le diamètre des aquaporines.

Les substances lipophiles non polaires pénètrent également par simple diffusion.

Transport actif

Transport d'un médicament polaire hydrophile à travers une membrane contre un gradient de concentration à l'aide d'un transporteur spécial. Un tel transport est sélectif, saturable et nécessite de l'énergie.

Un médicament ayant une affinité pour une protéine de transport se lie aux sites de liaison du transporteur d'un côté de la membrane, puis subit un changement conformationnel dans le transporteur et libère finalement le médicament de l'autre côté de la membrane.

Diffusion facilitée

Transport d'une substance polaire hydrophile à travers une membrane par un système de transport spécial le long d'un gradient de concentration, sans consommation d'énergie.

Pinocytose

Invaginations de la membrane cellulaire qui entourent les molécules d'une substance et forment des vésicules qui traversent le cytoplasme de la cellule et libèrent la substance de l'autre côté de la cellule.

Filtration

À travers les pores de la membrane.

Cela compte aussi filtration des substances médicinales à travers les espaces intercellulaires.

La filtration du VPH à travers les espaces intercellulaires est importante pour l’absorption, la distribution et l’excrétion et dépend :

a) la taille des espaces intercellulaires

b) la taille des molécules de substances

1) à travers les interstices entre les cellules endothéliales dans les capillaires des glomérules rénaux, la plupart des substances médicinales présentes dans le plasma sanguin passent facilement par filtration, si elles ne sont pas liées aux protéines plasmatiques.

2) dans les capillaires et les veinules de la graisse sous-cutanée et des muscles squelettiques, les espaces entre les cellules endothéliales sont suffisants pour le passage de la plupart des médicaments. Par conséquent, lorsqu'elles sont administrées sous la peau ou dans les muscles, les substances lipophiles non polaires (par diffusion passive dans la phase lipidique) et les substances polaires hydrophiles (par filtration et diffusion passive dans la phase aqueuse à travers les interstices entre les cellules endothéliales) sont bien absorbées. et pénètre dans le sang.

3) Lorsque le GPV est introduit dans le sang, les substances pénètrent rapidement dans la plupart des tissus à travers les interstices entre les cellules endothéliales des capillaires. Font exception les substances pour lesquelles il existe des systèmes de transport actifs (le médicament antiparkinsonien lévadopa) et les tissus séparés du sang par des barrières histohématiques. Les substances polaires hydrophiles ne peuvent pénétrer dans ces barrières qu'à certains endroits où la barrière est faiblement exprimée (dans la zone postrema de la moelle allongée, le VPH pénètre dans la zone de déclenchement du centre du vomissement).

Les substances lipophiles non polaires pénètrent facilement dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique par diffusion passive.

4) Dans l'épithélium du tractus gastro-intestinal, les espaces intercellulaires sont petits, de sorte que les HPV y sont plutôt mal absorbés. Ainsi, la substance polaire hydrophile néostigmine est prescrite sous la peau à la dose de 0,0005 g, et pour obtenir un effet similaire lorsqu'elle est administrée par voie orale, une dose de 0,015 g est nécessaire.

Les substances lipophiles non polaires sont facilement absorbées dans le tractus gastro-intestinal par diffusion passive.

Biodisponibilité. Élimination présystémique.

Étant donné que l'effet systémique d'une substance ne se développe que lorsqu'elle pénètre dans la circulation sanguine, d'où elle pénètre dans les tissus, le terme « biodisponibilité » a été proposé.

Dans le foie, de nombreuses substances subissent une biotransformation. La substance peut être partiellement excrétée dans les intestins avec la bile. C'est pourquoi seule une partie de la substance administrée peut pénétrer dans le sang, le reste est soumis à élimination lors du premier passage dans le foie.

Élimination– biotransformation + excrétion

De plus, les médicaments peuvent ne pas être complètement absorbés dans l'intestin, subir un métabolisme dans la paroi intestinale et en être partiellement excrétés. Tout cela, ainsi que l'élimination lors du premier passage dans le foie, sont appelés élimination présystémique.

Biodisponibilité– la quantité de substance inchangée entrant dans la circulation sanguine générale, en pourcentage de la quantité administrée.

En règle générale, les ouvrages de référence indiquent les valeurs de biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Par exemple, la biodisponibilité du propranolol est de 30 %. Cela signifie que lorsqu'il est administré par voie orale à une dose de 0,01 (10 mg), seulement 0,003 (3 mg) de propranolol inchangé pénètre dans le sang.

Pour déterminer la biodisponibilité du médicament, celui-ci est injecté dans une veine (avec la voie d'administration IV, la biodisponibilité de la substance est de 100 %). À certains intervalles de temps, les concentrations de la substance dans le plasma sanguin sont déterminées, puis une courbe d'évolution de la concentration de la substance au fil du temps est tracée. Ensuite, la même dose de substance est prescrite par voie orale, la concentration de la substance dans le sang est déterminée et une courbe est également construite. Les aires sous les courbes (AUC) sont mesurées. La biodisponibilité - F - est définie comme le rapport de l'ASC lorsqu'il est administré par voie orale à l'ASC lorsqu'il est administré par voie intraveineuse et est exprimée en pourcentage.

Bioéquivalence

A même biodisponibilité de deux substances, la vitesse de leur entrée dans la circulation sanguine générale peut être différente ! En conséquence, les éléments suivants seront différents :

Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale

Concentration plasmatique maximale

Ampleur de l'effet pharmacologique

C'est pourquoi la notion de bioéquivalence est introduite.

La bioéquivalence signifie une biodisponibilité, un pic d'action, une nature et une ampleur similaires de l'effet pharmacologique.

Distribution de substances médicinales.

Lorsqu'elles pénètrent dans la circulation sanguine, les substances lipophiles sont généralement réparties de manière relativement uniforme dans le corps, tandis que les substances polaires hydrophiles sont réparties de manière inégale.

La nature de la distribution des substances est fortement influencée par les barrières biologiques qui se présentent le long de leur parcours : parois capillaires, membranes cellulaires et plasmiques, barrières hémato-encéphalique et placentaire (il convient de consulter la section « Filtration à travers les espaces intercellulaires »).

L'endothélium des capillaires cérébraux n'a pas de pores et il n'y a pratiquement pas de pinocytose. Les astroglies jouent également un rôle en augmentant la résistance de la barrière.

Barrière hémato-ophtalmique

Empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du sang dans les tissus oculaires.

Placentaire

Empêche la pénétration des substances polaires hydrophiles du corps de la mère dans le corps du fœtus.

Pour caractériser la distribution d'une substance médicamenteuse dans un système modèle pharmacocinétique à chambre unique (le corps est classiquement représenté comme un espace unique rempli de liquide. Lors de l'administration, la substance médicamenteuse est distribuée instantanément et uniformément), un indicateur tel que le volume apparent de distribution - V d

Volume apparent de distribution reflète le volume estimé de liquide dans lequel la substance est distribuée.

Si pour une substance médicamenteuse V d = 3 l (volume du plasma sanguin), cela signifie que la substance est dans le plasma sanguin, ne pénètre pas dans les cellules sanguines et ne dépasse pas la circulation sanguine. Il s'agit peut-être d'une substance de poids moléculaire élevé (V d pour l'héparine = 4 l).

V d = 15 l signifie que la substance se trouve dans le plasma sanguin (3 l), dans le liquide intercellulaire (12 l) et ne pénètre pas dans les cellules des tissus. Il s'agit probablement d'une substance polaire hydrophile.

V d = 400 – 600 – 1 000 l signifie que la substance se dépose dans les tissus périphériques et que sa concentration dans le sang est faible. Par exemple, pour l'imipramine - un antidépresseur tricyclique - V d = 23 l/kg, soit environ 1 600 l. Cela signifie que la concentration d'imipramine dans le sang est très faible et que l'hémodialyse est inefficace en cas d'intoxication à l'imipramine.

Dépôt

Lorsqu’un médicament est distribué dans l’organisme, une partie peut être retenue (déposée) dans divers tissus. À partir du dépôt, la substance est libérée dans le sang et a un effet pharmacologique.

1) Les substances lipophiles peuvent se déposer dans le tissu adipeux. L'agent anesthésique thiopental sodique provoque une anesthésie d'une durée de 15 à 20 minutes, puisque 90 % du thiopental sodique se dépose dans le tissu adipeux. Après l'arrêt de l'anesthésie, le sommeil post-anesthésique survient pendant 2 à 3 heures en raison de la libération de thiopental de sodium.

2) Les tétracyclines se déposent longtemps dans le tissu osseux. Par conséquent, il n’est pas prescrit aux enfants de moins de 8 ans, car il pourrait altérer le développement osseux.

3) Dépôt associé au plasma sanguin. En combinaison avec les protéines plasmatiques, les substances ne présentent aucune activité pharmacologique.

Biotransformation

Seuls les composés ionisés hautement hydrophiles, agents d'anesthésie par inhalation, sont libérés sous forme inchangée.

La biotransformation de la plupart des substances se produit dans le foie, où de fortes concentrations de substances sont généralement créées. De plus, une biotransformation peut se produire au niveau des poumons, des reins, de la paroi intestinale, de la peau, etc.

Distinguer deux types principaux biotransformations :

1) transformation métabolique

Transformation de substances par oxydation, réduction et hydrolyse. L'oxydation est principalement due aux oxydases microsomales à action mixte avec la participation du NADP, de l'oxygène et du cytochrome P-450. La réduction se produit sous l'influence du système nitro- et azoréductase, etc. Les hydrolyses sont généralement réalisées par des estérases, des carboxylestérases, des amidases, des phosphatases, etc.

Les métabolites sont généralement moins actifs que les substances d'origine, mais parfois plus actifs qu'eux. Par exemple : l'énalapril est métabolisé en énaprilate, qui a un effet hypotenseur prononcé. Cependant, il est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal, c'est pourquoi ils essaient de l'administrer par voie intraveineuse.

Les métabolites peuvent être plus toxiques que les substances d'origine. Le métabolite du paracétamol, la N-acétyl-p-benzoquinoneimine, provoque une nécrose hépatique en cas de surdosage.

2) conjugaison

Processus de biosynthèse accompagné de l'ajout d'un certain nombre de groupes chimiques ou de molécules de composés endogènes à une substance médicamenteuse ou à ses métabolites.

Les processus se succèdent ou se déroulent séparément !

Il y a aussi:

-biotransformation spécifique

Une seule enzyme agit sur un ou plusieurs composés, présentant une activité de substrat élevée. Exemple : l'alcool méthylique est oxydé par l'alcool déshydrogénase pour former du formaldéhyde et de l'acide formique. L'alcool éthylique est également oxydé par l'aclogol déshydrogénase, mais l'affinité de l'éthanol pour l'enzyme est bien supérieure à celle du méthanol. L’éthanol peut donc ralentir la biotransformation du méthanol et réduire sa toxicité.

-biotransformation non spécifique

Sous l'influence d'enzymes hépatiques microsomales (principalement oxydase à fonctions mixtes), localisées dans les surfaces lisses du réticulum endoplasmique des cellules hépatiques.

À la suite de la biotransformation, les substances lipophiles non chargées sont généralement converties en substances chargées hydrophiles et sont donc facilement excrétées par l'organisme.

Élimination (excrétion)

Les médicaments, métabolites et conjugués, sont principalement excrétés dans l'urine et la bile.

-avec les urines

Dans les reins, les composés de faible poids moléculaire dissous dans le plasma (non liés aux protéines) sont filtrés à travers les membranes des capillaires des glomérules et des capsules.

La sécrétion active de substances dans le tubule proximal avec la participation des systèmes de transport joue également un rôle actif. Les acides organiques, les salicylates et les pénicillines sont ainsi libérés.

Les substances peuvent ralentir l'élimination les unes des autres.

Les substances lipophiles non chargées subissent une réabsorption par diffusion passive. Les polaires hydrophiles ne sont pas réabsorbés et sont excrétés dans l'urine.

Le pH est d'une grande importance. Pour accélérer l'élimination des composés acides, la réaction urinaire doit être modifiée du côté alcalin et pour éliminer les bases, du côté acide.

- avec de la bile

C'est ainsi que sont excrétés les tétracyclines, les pénicillines, la colchicine... Ces médicaments sont excrétés de manière significative dans la bile, puis partiellement excrétés dans les excréments ou réabsorbés ( intestinal-recirculation hépatique).

- avec des sécrétions de différentes glandes

Une attention particulière doit être portée au fait que pendant l'allaitement, les glandes mammaires sécrètent de nombreuses substances qu'une mère qui allaite reçoit.

Élimination

Biotransformation + excrétion

Pour caractériser quantitativement le procédé, un certain nombre de paramètres sont utilisés : constante de vitesse d'élimination (K elim), période de demi-élimination (t 1/2), clairance totale (Cl T).

Constante de taux d'élimination - K elim– reflète le taux d’élimination d’une substance du corps.

Demi-vie - t 1/2– reflète le temps nécessaire pour réduire la concentration d’une substance dans le plasma de 50 %

Exemple : la substance A est injectée dans une veine à la dose de 10 mg. Constante du taux d'élimination = 0,1/h. Après une heure, il restera 9 mg dans le plasma, après deux heures - 8,1 mg.

Liquidation - Cl T– la quantité de plasma sanguin débarrassée d’une substance par unité de temps.

Il existe une clairance rénale, hépatique et générale.

À concentration constante de la substance dans le plasma sanguin, la clairance rénale - Cl r est déterminée comme suit :

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]

Où C u et C p sont respectivement la concentration de la substance dans l'urine et le plasma sanguin.

V u est le taux de production d'urine.

Garde au sol générale Cl T est déterminé par la formule : Cl T = V d x K el

La clairance totale indique quelle partie du volume de distribution est libérée par la substance par unité de temps.

Libre La plupart des médicaments présents dans le plasma sanguin ne sont que partiellement liés et sont partiellement sous forme libre, tandis que le reste de la forme liée du médicament est associé à des protéines porteuses. Cette liaison est réversible et peut être décrite par le schéma :

Conformément au schéma (2.3), le degré de liaison du médicament peut être déterminé comme suit :

Plus le degré de liaison est élevé, moins le médicament est libre dans le plasma sanguin et moins il provoque d'effet thérapeutique, car Un médicament lié à une protéine porteuse ne peut pas interagir avec les systèmes effecteurs (en particulier les récepteurs), c'est-à-dire il fait office de dépôt.
Le transport de drogues est un processus important. De plus, diverses substances biologiquement actives de faible poids moléculaire sont distribuées dans le corps et atteignent leurs sites d'action et leurs organes excréteurs par la circulation sanguine. La circulation de la substance transportée dans le sang crée les conditions de son action systémique, et la durée de cette action est souvent en corrélation avec la durée de la présence du médicament dans le sang.
La nature de l'interaction des médicaments avec les systèmes de transport sanguin détermine leur activité pharmacologique et leur accumulation sélective dans un organe particulier. La fraction non liée du médicament pénètre dans les organes et tissus efférents et est métabolisée, tandis que la fraction liée ne fait que servir de réserve pour la substance active. Un diagramme de l'influence des protéines porteuses sur la pharmacocinétique des médicaments est présenté à la Fig. 2.4.

Riz. 2.4. L'influence des protéines de transport sur la pharmacocinétique des médicaments

Seulement pour un certain nombre de médicaments, il existe des protéines de transport spécifiques. Des exemples de protéines de transport spécifiques comprennent : la globuline liant la thyroxine pour les hormones thyroïdiennes, la transcortine pour le cortisol, la corticostérone et la progestérone, la globuline liant les stéroïdes sexuels pour la testostérone et l'estradiol, la transferrine pour le fer, etc.
La plupart des médicaments n'ont pas de transporteurs spécifiques dans le plasma sanguin ; leurs molécules sont transportées en se liant à des protéines de transport non spécifiques dans le plasma sanguin, principalement l'albumine. D'autres transporteurs non spécifiques peuvent être les cellules sanguines, principalement les érythrocytes et les plaquettes.
Albumine sérique
L'albumine sérique a une capacité unique à se lier à presque toutes les substances exogènes et endogènes de faible poids moléculaire, ce qui est probablement dû aux caractéristiques structurelles de la molécule. Il est intéressant de noter que la complexation de l'albumine avec des médicaments entraîne une augmentation du caractère hydrophobe de ces derniers. Cela peut également être considéré comme l’un des facteurs contribuant à la rétention (dépôt) de médicaments dans l’organisme*.
Le caractère non spécifique de la liaison des médicaments à l'albumine ne doit pas être compris comme si la formation de complexes ne dépendait pas de la structure de la molécule de la substance active. Très souvent, une telle dépendance existe ; parfois, l'introduction de groupes polaires renforce même l'affinité des médicaments pour l'albumine, et pour les benzodiazépines et le tryptophane, l'interaction avec l'albumine sérique est stéréospécifique. La présence de résidus polaires dans la molécule médicamenteuse provoque une formation de complexe prononcée avec la molécule d'albumine. Dans le tableau 2.2 énumère les substances médicinales qui, lorsqu'elles sont introduites dans l'organisme à des doses thérapeutiques, sont liées à plus de 80 % à l'albumine sérique.
L'albumine sérique possède une capacité unique à se lier à de nombreux médicaments de faible poids moléculaire. Au moins plusieurs sites de liaison du médicament se trouvent sur l'albumine (tableau 2.3). Les substances qui se lient au même site peuvent déplacer d’autres composés, entraînant des modifications de leur concentration dans le plasma sanguin. Voici les principaux sites de liaison de l’albumine sérique humaine4 :

1. Site qui lie les acides gras (acides oléique, palmitique, stéarique, linoléique et autres acides gras à longue chaîne). Ces acides sont insolubles dans le plasma sanguin aux valeurs de pH physiologiques. La liaison des acides gras à l’albumine est importante non seulement pour leur transport, mais aussi pour leur stabilité.

• Comme cela sera montré au Chap. 3, les substances hydrophiles sont plus facilement éliminées du corps.

albumine : l’albumine dégraissée est instable. L'albumine possède plusieurs sites qui lient les acides gras avec différents degrés de spécificité. Il est probable que ces régions ne puissent pas lier d’autres composés.

1. Site de liaison de la bilirubine. La bilirubine indirecte, formée par la destruction de l'hémoglobine, est insoluble dans l'eau. Son transport dans le sang est assuré par l'albumine, qui possède plusieurs sites de liaison avec des degrés d'affinité variables. La liaison de la bilirubine à l'albumine modifie la conformation de cette dernière, ce qui entraîne une modification de son affinité pour les autres molécules transportées. De nombreux médicaments (warfarine, sulfamides, hormones stéroïdes, colorants organiques, acides gras, agents de radiocontraste, etc.) peuvent déplacer la bilirubine de son complexe avec l'albumine, ce qui augmente sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de bilirubine indirecte peut s'accompagner de symptômes d'intoxication et d'ictère sus-hépatique.
2. Le site de liaison à la warfarine absorbe de nombreux composés et médicaments endogènes de faible poids moléculaire. La capacité de liaison du site a une stéréospécificité prononcée, de sorte que L(-)- et R(+)-phenprocoumon ont des affinités différentes pour ce site. Les principaux médicaments qui se lient au site de liaison de la warfarine sont : la warfarine, la testostérone, le cortisol, le clorfibrate, les dérivés de l'homopyrimidazole, la bromsulfthaléine, le bilignost, le triyotrast.
3. Le site de liaison à l'indole forme des complexes avec le tryptophane, la L-thyroxine, les tranquillisants benzodiazépines, l'ibuprofène et les pénicillines. Les benzodiazépines peuvent déplacer d'autres médicaments, ainsi que le tryptophane, de leur complexe avec l'albumine sérique, augmentant ainsi leur concentration dans le plasma sanguin.

Tableau 2.2. Liaison de certains médicaments à l’albumine3

Tableau 2.3. Médicaments qui interagissent avec divers sites d'albumine sérique

• Donc -

1. Le plus souvent, les médicaments se lient à l'albumine sérique, car sa teneur dans le sang et sa capacité de liaison sont nettement supérieures à celles d'autres protéines de transport - les P-globulines et les glycoprotéines acides.
2. Une violation prononcée de la liaison du médicament est observée avec une diminution de la concentration d'albumine dans le sang (hypoalbuminémie).

• substances médicinales

concentration de la substance médicamenteuse. Étant donné que les systèmes de transport sanguin ont une capacité limitée, une augmentation excessive de la concentration du médicament entraîne une diminution du degré de liaison, une augmentation de la fraction libre et la probabilité d'effets secondaires (Fig. 2.5a) ;
concentration d'albumine. Plus la concentration d'albumine est élevée, plus le médicament s'y lie (Fig. 2.5b). L'hypoalbuminémie entraîne une diminution du degré de liaison des médicaments et une augmentation du risque de développer des effets secondaires, en particulier les médicaments dont le degré de liaison est élevé (digitoxine, warfarine, phénytoïne, etc.) ;
la présence d'autres médicaments qui interagissent avec l'albumine. Une attention particulière doit être accordée aux médicaments ayant un degré élevé de liaison à l'albumine (voir tableau 2.2), car ces médicaments peuvent empêcher d'autres médicaments de se lier à l'albumine, ce qui peut entraîner une modification de leur effet 6,7, ainsi qu'une augmentation du risque d'effets indésirables ;
la présence de substances d'origine endogène qui peuvent empêcher les médicaments de se lier à l'albumine. Tout d’abord, ces substances comprennent les acides gras et la bilirubine. Le déplacement d'un médicament de sa connexion avec l'albumine entraîne une augmentation de la concentration de sa fraction libre et, par conséquent, le risque de développer des effets secondaires.

Il est possible de calculer le changement approprié de dose de médicament par rapport à la dose initiale de sorte que la concentration de la fraction médicamenteuse liée reste inchangée. Ces calculs sont présentés graphiquement dans la Fig. 2.6. Les données présentées sur la figure sont correctes si l'on suppose une relation linéaire entre la dose d'un médicament et sa concentration dans le plasma sanguin.
Les résultats du calcul (Fig. 2.6) montrent que si le degré de liaison d'un médicament aux protéines sanguines est d'environ 99 %, alors en cas d'hypoalbuminémie, sa posologie doit être réduite proportionnellement au degré de diminution de la concentration de protéines sanguines. En cas d'hypoalbuminémie sévère, ces médicaments ne doivent pas être utilisés, car dans ces conditions, la relation linéaire entre la dose du médicament et sa concentration dans le plasma sanguin peut être perturbée. De plus, même un léger excès de concentration de la fraction libre de la substance médicamenteuse peut entraîner l'apparition d'effets secondaires.

Teneur en protéines sanguines, % des valeurs standard
Riz. 2.6. Changement approximatif de la posologie des médicaments pour l'hypoalbuminémie
Les chiffres à côté des lignes indiquent le degré de liaison (CC) de la substance médicamenteuse aux protéines du plasma sanguin. Afin de trouver la dose souhaitée d'une substance médicamenteuse, il est nécessaire de trouver le degré d'hypoalbuminémie le long de l'axe X et d'élever la perpendiculaire à partir de ce point jusqu'à ce qu'elle croise la ligne correspondant au CC de la substance médicamenteuse souhaitée. La valeur du point résultant sur l’axe Y donnera la dose recommandée du médicament.

Pour les médicaments ayant un faible degré de liaison aux protéines sanguines, un ajustement posologique n'est nécessaire qu'en cas d'hypoalbuminémie sévère.
A noter que les solutions de substitution sanguine (dextranes, rhéopolyglucine…) permettent de restaurer le volume de sang circulant. Cependant, ils n'ont pratiquement pas de fonction de transport.

• Donc -

1. Les principaux facteurs qui déterminent le degré de formation complexe d'un médicament avec les protéines du plasma sanguin comprennent : la structure chimique et la concentration du médicament, la présence d'autres médicaments ou composés endogènes pouvant rivaliser pour certains sites de liaison sur l'albumine.
2. Le degré de liaison aux protéines sanguines change avec l'hypoalbuminémie. Ceci pourrait avoir la plus grande signification clinique pour les médicaments qui se lient aux protéines sanguines à plus de 90 %. En cas d'hypoalbuminémie, la dose de ces médicaments doit être réduite proportionnellement au degré de diminution de la concentration de protéines sanguines.

Transport de drogue dans le corps, jusqu'au lieu d'application de leur action est réalisée par les tissus liquides du corps - le sang et la lymphe. Dans le sang, le médicament peut être à l'état libre et dans un état associé aux protéines et aux cellules sanguines. Pharmacologiquement actif, c'est-à-dire La fraction libre du médicament est capable de pénétrer du sang dans les tissus cibles et de provoquer un effet.

La fraction liée du médicament représente le dépôt inactif du médicament et assure sa plus longue existence dans l’organisme.

En règle générale, les médicaments basiques se lient aux glycoprotéines a 1 acides du plasma sanguin et les médicaments acides sont transportés sur l'albumine. Certains médicaments (substances hormonales, vitaminiques ou médiatrices) peuvent être transportés sur des protéines porteuses spécifiques (globuline liant la thyroxine, transtéritine, globuline sexuelle, etc.). Certains médicaments peuvent se lier et être transportés vers les LDL ou les HDL.

Selon leur capacité à se lier aux protéines, tous les médicaments peuvent être divisés en 2 classes :

· Classe I : Médicaments administrés à des doses inférieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments présents dans le sang sont presque entièrement (90 à 95 %) liés aux protéines et la proportion de leur fraction libre est faible ;

· Classe II : Médicaments administrés à des doses supérieures au nombre de sites de liaison aux protéines. Ces médicaments dans le sang sont principalement à l'état libre et la proportion de leur fraction liée ne dépasse pas 20 à 30 %.

Si un patient prenant un médicament de classe I lié à 95 % aux protéines (par exemple, le tolbutamide) est co-administré avec un autre médicament, il entrera en compétition pour les sites de liaison et déplacera une partie du premier médicament. Même si l'on suppose que la proportion de drogue déplacée n'est que de 10 %, le niveau de la fraction libre de drogue de classe I sera de 5 + 10 = 15 %, c'est-à-dire augmentera 3 fois (!) et le risque de développer des effets toxiques chez un tel patient sera très élevé.

Si un patient prend un médicament de classe II, qui est lié à 30 % aux protéines, alors si 10 % sont déplacés en prescrivant un autre médicament, la fraction libre ne sera que de 70 + 10 = 80 % ou augmentera de 1,14 fois.

Schéma 3. Liaison des médicaments de classe I et de classe II à l'albumine, lorsqu'ils sont prescrits séparément et ensemble. A. Médicaments de classe I. La dose du médicament est inférieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules médicamenteuses sont liées à l’albumine et la concentration de la fraction médicamenteuse libre est faible.

B. II classe de médicaments. La dose est supérieure au nombre de sites de liaison disponibles. La plupart des molécules d'albumine contiennent un médicament lié, mais la concentration de la fraction libre reste importante.

C. Co-prescription de médicaments de classe I et de classe II. Avec une administration simultanée, un médicament de classe I est déplacé de sa liaison à la protéine et le niveau de sa fraction libre augmente.

Ainsi, les médicaments qui sont significativement liés aux protéines ont un effet plus durable, mais peuvent provoquer le développement de réactions toxiques si, pendant leur prise, le patient se voit prescrire un médicament supplémentaire, sans ajuster la dose du premier médicament.

Certains médicaments sont présents dans le sang dans un état associé à des éléments formés. Par exemple, la pentoxifylline est transportée par les érythrocytes, et les acides aminés et certains macrolides sont transportés par les leucocytes.

Distribution Un médicament est le processus de sa distribution à travers les organes et les tissus après son entrée dans la circulation systémique. C'est la distribution du médicament qui garantit qu'il atteint les cellules cibles. La distribution des médicaments dépend des facteurs suivants :

· La nature de la substance médicamenteuse : plus la taille moléculaire est petite et plus le médicament est lipophile, plus sa distribution est rapide et uniforme.

· Taille de l'organe : plus la taille de l'organe est grande, plus le médicament peut y pénétrer sans modifier de manière significative le gradient de concentration. Par exemple, le volume du muscle squelettique est très important, de sorte que la concentration du médicament reste faible même après qu'une quantité importante de médicament ait été absorbée. Au contraire, le volume du cerveau est limité et l'entrée même d'une petite quantité de médicament dans celui-ci s'accompagne d'une forte augmentation de sa concentration dans les tissus du système nerveux central et de la disparition du gradient.

· Flux sanguin dans l'organe. Dans les tissus bien perfusés (cerveau, cœur, reins), une concentration thérapeutique de la substance est créée beaucoup plus tôt que dans les tissus mal perfusés (graisse, os). Si un médicament se dégrade rapidement, sa concentration peut ne jamais augmenter dans les tissus mal perfusés.

· Présence de barrières histohématiques (HB). L'HGB est l'ensemble des membranes biologiques situées entre la paroi capillaire et les tissus qu'elle alimente. Si le tissu présente un HGB mal défini, le médicament y pénètre facilement. Cette situation se produit dans le foie, la rate et la moelle osseuse rouge, où se trouvent des capillaires de type sinusoïdal (c'est-à-dire des capillaires avec des trous dans la paroi - fenêtres). Au contraire, dans les tissus contenant des HGB denses, la distribution des médicaments se produit très mal et n'est possible que pour les composés hautement lipophiles. Les HGB les plus puissants du corps humain sont :

[La barrière hémato-encéphalique est une barrière entre les capillaires sanguins et le tissu cérébral. Couvre tout le tissu cérébral à l'exception de l'hypophyse et du bas du quatrième ventricule. Lors de l'inflammation, la perméabilité de la barrière augmente fortement.

[ Barrière hémato-ophtalmique - une barrière entre les capillaires et les tissus du globe oculaire ;

[ La barrière hémato-thyroïdienne est une barrière entre les capillaires et les follicules de la glande thyroïde ;

[ Barrière hémato-placentaire - sépare la circulation sanguine de la mère et du fœtus. L'une des barrières les plus puissantes. Ne laisse pratiquement pas passer les substances médicamenteuses avec Mr>600 Oui, quelle que soit leur lipophilie. La perméabilité de la barrière augmente à partir de 32-35 semaines de grossesse. Cela est dû à son amincissement.

[La barrière hémato-testiculaire est une barrière qui sépare les vaisseaux sanguins et le tissu testiculaire.

· Liaison du médicament aux protéines plasmatiques. Plus la fraction liée du médicament est importante, plus sa distribution dans les tissus est mauvaise. Cela est dû au fait que seules les molécules libres peuvent quitter le capillaire.

· Dépôt du médicament dans les tissus. La liaison du médicament aux protéines tissulaires favorise son accumulation dans ceux-ci, car La concentration de médicament libre dans l'espace périvasculaire diminue et un gradient de concentration élevé entre le sang et les tissus est constamment maintenu.

Une caractéristique quantitative de la distribution des médicaments est le volume apparent de distribution (V d). Le volume apparent de distribution est le volume hypothétique de liquide dans lequel la totalité de la dose administrée du médicament peut être distribuée pour créer une concentration égale à la concentration dans le plasma sanguin. Que. V d est égal au rapport entre la dose administrée (la quantité totale de médicament dans l'organisme) et sa concentration dans le plasma sanguin :

.

Considérons deux situations hypothétiques (voir schéma 4). Une certaine substance A ne se lie pratiquement pas aux macromolécules (lignes épaisses et sinueuses sur le diagramme) dans les compartiments vasculaire et extravasculaire de l'organisme hypothétique. La substance A diffuse donc librement entre ces deux compartiments. Lorsque 20 unités d'une substance sont introduites dans l'organisme, un état d'équilibre stable se produit lorsque la concentration de la substance A dans le sang est de 2 unités/l et que le volume de distribution est respectivement de 10 l. La substance B, au contraire, se lie étroitement aux protéines sanguines et sa diffusion est considérablement limitée. Lorsque l'équilibre est établi, seules 2 unités de la quantité totale de substance B diffusent dans le volume extravasculaire, les 18 unités restantes restent dans le sang et le volume de distribution est de 1,1 l. Dans chaque cas, la quantité totale de médicament dans l’organisme est la même (20 unités), mais les volumes de distribution calculés, comme on peut facilement le constater, sont très différents.

Schéma 4. Effet de la liaison des substances par les tissus sur le volume de leur distribution. Explications dans le texte.

Ainsi, plus le volume apparent de distribution est grand, plus le médicament est distribué dans les tissus. Pour une personne pesant 70 kg, le volume de milieu liquide est au total de 42 litres (voir schéma 5). Puis si:

[V d =3-4 l, alors tout le médicament est distribué dans le sang ;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, alors tout le médicament est réparti à peu près uniformément dans le corps ;

[ V d >48 l, alors tout le médicament est localisé majoritairement dans l'espace extracellulaire.

Schéma 5. Ampleur relative des différents volumes de fluides corporels où la distribution de médicaments se produit chez une personne pesant 70 kg.

Le volume apparent de distribution est souvent utilisé lors de la planification des schémas posologiques pour calculer les doses de charge ( D n) et leurs corrections. Une dose de charge est une dose de médicament qui permet de saturer complètement l'organisme en médicament et d'assurer sa concentration thérapeutique dans le sang :

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

Élimination des médicaments ( lat. élimino- prendre au-delà du seuil) - est un ensemble de processus métaboliques et excréteurs qui aident à éliminer la forme active d'un médicament de l'organisme et à réduire sa concentration dans le plasma sanguin. L'élimination comprend 2 processus : la biotransformation (métabolisme) et l'excrétion des médicaments. Les principaux organes d'élimination sont le foie et les reins. Dans le foie, l'élimination se fait par biotransformation et dans les reins, par excrétion.

Questions clés pour la discussion

Absorption des médicaments du site d'injection dans le sang. Mécanismes d'aspiration. Facteurs influençant le processus d'absorption. Transport de substances médicamenteuses dans le sang.

L'importance de la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques.

Distribution de médicaments dans le corps. Facteurs influençant la distribution des médicaments dans le corps. Barrières histohématoniques. 1 barrières hémato-encéphalique et placentaire. Cercles de circulation de substances médicamenteuses ; la circulation entérohépatique et sa signification. Indicateurs pharmacocinétiques caractérisant les processus d'absorption et de distribution. Biodisponibilité des substances médicinales et méthodes de calcul.

Détermination du niveau initial

Instructions : Sélectionnez une ou plusieurs réponses correctes aux questions du test ci-dessous.

Option I

A. Absorption de médicaments. B. Distribution des médicaments dans le corps. B. Interaction avec des cibles dans le corps. D Effets pharmacologiques. D. Métabolisme. E. Excrétion.

2. Le principal mécanisme d'absorption des substances médicinales de l'AF dans le sang :

A. Filtration. B. Diffusion passive. B. Transports actifs. G. Pinocytose.

3. Avec une augmentation de l'ionisation des électrolytes faibles, leur absorption « des acides gras » dans le sang :

A. S'intensifie. B. Diminution. B. Ne change pas.

4. Absorption des médicaments par le mécanisme de diffusion passive :

5. Médicaments liés aux protéines du plasma sanguin :

A. Pharmacologiquement actif. B. Pharmacologiquement inactif. B. Lentement métabolisé, D. Non excrété par les reins.

Option 2

1. Le concept de « pharmacocinétique » comprend :

A. Absorption de médicaments. B. Dépôt de substances médicinales. B. Localisation de l'action. D Biotransformation. D. Excrétion.

2. Il est plus facile de pénétrer à travers les barrières histohématiques :

A. Substances hydrophiles polaires. B. Substances lipophiles non polaires.

3. Les éléments suivants sont bien absorbés du GCT dans le sang :

A. Molécules ionisées. B. Molécules péionisées. B. Molécules hydrophiles. D. Molécules lipophiles.

4. Absorption de substances médicamenteuses via le mécanisme de transport actif :

A. Accompagné de la dépense d’énergie métabolique. B. Non accompagné de dépense d'énergie métabolique.

5. Substances médicinales non liées aux protéines du plasma sanguin :

R. Ils ont des effets pharmacologiques. B. Ils n'ont pas d'effets pharmacologiques. B. Excrété par les reins. D. Non excrété par les reins.

Travail indépendant

Tâche I. Remplissez le tableau :

Mécanismes d'absorption des médicaments dans le sang et leurs caractéristiques

Tâche 2. Remplissez le tableau. Sur la base des données du tableau, déterminez lesquels des médicaments peuvent être utilisés comme moyen :

A. Pour soulager les crises d'angine. B. Pour la prévention et le traitement de l'angine de poitrine.

Tâche 3. Remplissez le tableau.

Paramètres pharmacocinétiques

En vous basant sur les paramètres pharmacocinétiques, discutez avec votre enseignant de vos questions sur :

Rapidité et exhaustivité de l'absorption ;

La vitesse de développement de l'effet pharmacologique maximal ;

Niveau de molécules libres et liées dans le plasma sanguin ;

Distribution dans les organes et les tissus et possibilité de leur utilisation pendant la grossesse et l'allaitement.

Tâche 4. Tâche situationnelle.

Des volontaires sains ont reçu de l'atorvastatine (Liprimar) par voie intraveineuse dans une solution de 1 ml à 1% et par voie orale sous forme de comprimés à une dose de 10 mg.

L'aire sous la courbe (A11C) « concentration sanguine - temps » avec administration intraveineuse était de 44,5 µg/min/ml*\ et avec administration orale - 43,2 µg/min/ml-1.

Calculez la biodisponibilité des comprimés d'atorvastatine (Liprimar).

Travail expérimental

Expérience 1. Deux estomacs de rats isolés sont remplis de

Solution d'acide acétylsalicylique à 0,2 % et solution d'analgine à 5 %. Le pH du milieu gastrique, égal à 2, est fixé à 0,1 N. solution N.-É.). Deux sections isolées de l'intestin grêle d'un rat (5 à 8 cm de long) sont également remplies d'une solution à 0,2 % d'acide acétylsalicylique et d'une solution à 5 % d'analgine. La valeur du pH de l'environnement intestinal est de 8,0. réglé avec une solution à 2% de NaHCO. Les estomacs et les sections de l'intestin grêle remplis d'acide acétylsalicylique sont placés dans des gobelets chimiques contenant une solution de NaCl à 0,9%, auxquels sont ajoutés des indicateurs PeClH. Les estomacs et les coupes de l'intestin grêle remplis de solution d'analgine sont placés dans un verre avec un indicateur préalablement préparé (5 ml d'alcool éthylique à 95% + 0,5 ml de HC1 dilué + 5 ml de solution 0,1 N ED03). La rapidité et l'exhaustivité de l'absorption des substances médicinales sont jugées par le moment où la couleur apparaît et par son intensité. Les résultats sont consignés dans un tableau et une conclusion est tirée sur la dépendance de l'absorption des substances médicinales par l'estomac et les intestins sur leurs propriétés acido-basiques :

Contrôle de la maîtrise du sujet (tâches de test)

Instructions; sélectionnez une ou plusieurs réponses correctes aux questions du test ci-dessous, option /

/. Quel mécanisme d'absorption des médicaments s'accompagne de la dépense d'énergie métabolique T L. Pinocytose. B. Ultrafiltration. B. Diffusion passive. D. Transports actifs.

2. Molécules de substances médicinales associées à 6 protéines du plasma sanguin :

A. Pharmacologiquement actif. G>. Excrété par les reins.

B. Pharmacologiquement inactif. D. Ils n'éclosent pas la nuit. D. Créer un dépôt de médicament dans le sang.

3. Avec une augmentation des molécules dissociées du médicament, son absorption par le tractus gastro-intestinal :

L. Diminue. B. Augmentations.

4. Les substances médicinales passent du corps de la mère au corps du fœtus par :

A. Barrière hémato-encéphalique. B. Barrière placentaire. B. Barrière hémato-ophtalmique.

5. Les substances médicinales hydrophiles sont distribuées principalement dans :

A. Liquide intercellulaire. B. Reins. V. Dépôt de graisse.

6. La quantité de médicament inchangé qui a atteint le plasma sanguin, par rapport à la dose administrée du médicament, est appelée :

A. Aspiration. B. Excrétion. B. Biotransformation. D. Biodisponibilité.

7. Comment l'effet de la digoxine changera-t-il lorsqu'elle sera administrée simultanément avec le diclofénac, si l'on sait que ce dernier déplace la digoxine du complexe avec les protéines plasmatiques ?

R. Va augmenter. B. Va diminuer. V. N'a pas changé.

8. Quels facteurs influencent la répartition des médicaments dans l'organisme*

A. Propriétés physico-chimiques. B. Capacité à pénétrer les barrières histohématiques. B. La vitesse du flux sanguin dans les organes et les tissus. D. La capacité de se lier aux protéines du plasma sanguin. D. C'est vrai.

9. Les substances médicinales de base prises par voie orale et gno sont absorbées de manière optimale dans :

Une estomac. B. Duodénum. B. Tout au long de la tomodensitométrie gastro-intestinale.

Option 2

1. Quel mécanisme d'absorption est caractérisé par la saillie de la membrane cellulaire, la capture de minuscules gouttelettes de particules liquides ou solides et leur passage dans la cellule ?

A. Diffusion passive. B. Transports actifs. B. Filtration. G. Pinocytose.

2. Les substances médicinales de nature acide, prises par voie orale, sont absorbées de manière optimale dans :

Une estomac. B. Duodénum. B. Rectum. D Dans tout le tractus gastro-intestinal.

3. Les substances médicinales passent du sang aux cellules du cerveau.