Ludzkie zaburzenie genetyczne Zespół Gauchera. Choroba Gauchera – objawy i zalecenia kliniczne

Obecnie choroba Gauchera jest jedną z najczęstszych chorób lizosomalnych, w której dochodzi do gromadzenia się lipidów – substancji tłuszczowych – w różnych komórkach i narządach, co prowadzi do ich uszkodzenia.

Choroba ma podłoże genetyczne i znacząco pogarsza standard życia chorych.

Choroba Gauchera objawia się dysfunkcją procesów metabolicznych sfingolipidów odpowiedzialnych za translację sygnałów komórkowych i rozpoznawanie komórek. Tkanka nerwowa jest szczególnie bogata w sfingolipidy, co wyjaśnia jej nieodwracalne uszkodzenie w tej patologii.

W wyniku mutacji genetycznej i dziedziczenia dotkniętego genu dochodzi do niedoboru enzymu glukocerebrozydazy, który sprzyja rozkładowi glukozyloceramidu kwasów tłuszczowych. W rezultacie glukozyloceramid gromadzi się w makrofagach – leukocytach jednojądrzastych i wpływa na miejsce akumulacji. Takim zbiornikiem magazynującym może być śledziona, wątroba, szpik kostny i mózgowy oraz płuca.

Choroba Gauchera z równą częstością dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Na każde sto osób w populacji co najmniej jedna jest nosicielem patologicznego genu tej choroby. Chorobę po raz pierwszy opisał Philippe Gaucher, francuski lekarz, pod koniec XIX wieku.

Rodzaje dziedziczenia choroby Gauchera

Obserwacje i badania sugerują dwa rodzaje dziedziczenia choroby. Rodzaje dziedziczenia choroby Gauchera dzieli się ze względu na pochodzenie na autosomalne dominujące i autosomalne recesywne.

W przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego dziecko otrzymuje patologię od jednego z rodziców. Dziedziczenie autosomalne recesywne występuje tylko wtedy, gdy dotknięty gen jest dziedziczony od obojga rodziców.

W chorobie Gauchera obserwuje się przewagę drugiego rodzaju dziedziczenia.

Ponadto wzorce dziedziczenia choroby Gauchera podzielono na trzy ogólne podtypy, które mają kilka charakterystycznych cech.

Pierwszy typ choroby jest najczęstszy i występuje u 1 na 50 000 urodzonych dzieci. Objawy choroby Gauchera mogą pojawić się zarówno w dzieciństwie, jak i w wieku dorosłym. Należą do nich uszkodzenie nerek, powiększenie śledziony i wątroby, leukopenia, niedokrwistość i trombocytopenia. Pacjenci odczuwają ciągłe zmęczenie i osłabienie. Występuje osłabienie kości szkieletowych.

Objawy choroby Gauchera typu 2 zaczynają pojawiać się u dzieci w pierwszej połowie roku - od 3 do 6 miesięcy. Rozwój drugiego typu występuje o połowę rzadziej niż pierwszego. Oprócz powiększenia śledziony i wątroby obserwuje się istotne zmiany w mózgu, skutkujące upośledzeniem funkcji motorycznych oczu, drgawkami i sztywnością nóg i rąk oraz zmniejszoną zdolnością połykania i ssania. Niestety, dzieci cierpiące na tę chorobę z trudem dożywają 2 roku życia.

Przewlekła neuropatyczna postać choroby, określana jako trzeci typ, występuje z taką samą częstotliwością jak poprzednia. Objawy choroby Gauchera w tym przypadku uzupełniają niewydolność oddechowa, patologia szkieletu i choroby krwi.

Typowymi objawami wszystkich typów chorób mogą być zmniejszenie liczby płytek krwi, niedokrwistość, brązowe zabarwienie skóry, obrzęk węzłów chłonnych i stawów oraz zaburzenia neurologiczne.

W chorobie Gauchera powiększenie śledziony do znacznych rozmiarów powoduje zmniejszenie apetytu na skutek ucisku na brzuch. A dalszy wzrost może doprowadzić do jego pęknięcia. Choroba powoduje zniszczenie składu komórkowego krwi, wątroby, upośledzenie umysłowe i zespoły bólowe.

Diagnostyka choroby Gauchera

Choroba jest zwykle diagnozowana bez trudności. Ale jego objawy można pomylić z objawami podobnych chorób, dlatego bardzo ważne jest postawienie dokładnej diagnozy.

W związku z tym diagnozę choroby Gauchera należy przeprowadzić poprzez wykluczenie.

Aby dokładnie określić chorobę, aktywność enzymów sprawdza się za pomocą specjalistycznego badania krwi. Test enzymatyczny jest najskuteczniejszy w wykrywaniu choroby.

Sprawdzana jest liczba białych krwinek, płytek krwi i czerwonych krwinek.

W razie potrzeby przeprowadza się analizę DNA w celu ustalenia podłoża genetycznego.

Oprócz tych form diagnozy choroby Gauchera, w celu określenia ogólnego stanu organizmu wykonuje się badania rentgenowskie, tomografię komputerową i badanie jądrowego rezonansu magnetycznego. W przypadku zaburzeń neurologicznych przeprowadza się specjalne badania za pomocą specjalnych testów.

Leczenie choroby Gauchera

Najskuteczniejszą i najdroższą metodą leczenia choroby Gauchera typu 1 i 3 jest dożylne zastąpienie enzymu rekombinowaną glukocerebrozydazą. Zabieg ten pozwala zmniejszyć objętość wątroby i śledziony, zmniejszyć zaburzenia układu kostnego i inne anomalie organizmu. Alternatywnie użyj leku Velagluceraza Alfa.

Przeszczep szpiku kostnego stosuje się w przypadku klinicznych chorób nieneurologicznych. Ale przeszczepienie wiąże się z pewnym ryzykiem i jest zalecane tylko w wyjątkowych przypadkach.

Splenektomia – usunięcie śledziony, również stosowana jest tylko w przypadkach znacznego zagrożenia.

W przypadku progresji podaje się transfuzję krwi. Czasami wykonuje się chirurgiczną wymianę uszkodzonych stawów lub przeszczep wątroby.

Leczenie choroby Gauchera za pomocą miglustatu pozwala na ukierunkowanie choroby na poziomie molekularnym.

Ponadto w leczeniu stosuje się antybiotyki, biofosfoniany i leki przeciwpadaczkowe.

Choroba Gauchera to choroba genetyczna, w przebiegu której w komórkach i niektórych narządach gromadzą się substancje tłuszczowe (lipidy). Choroba Gauchera jest najczęstszą z lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Jest to jedna z postaci sfingolipidozy (podgrupa lizosomalnych chorób spichrzeniowych), gdyż objawia się zaburzeniem metabolizmu sfingolipidów.

Zaburzenie charakteryzuje się zmęczeniem, anemią, niskim poziomem płytek krwi oraz powiększoną wątrobą i śledzioną. Jest to spowodowane dziedzicznym niedoborem enzymu glukocerebrozydazy, który działa na glukozyloceramid kwasu tłuszczowego. W przypadku uszkodzenia enzymu glukozyloceramid gromadzi się zwłaszcza w białych krwinkach, najczęściej w makrofagach (leukocytach jednojądrzastych). Glukozyloceramid może gromadzić się w śledzionie, wątrobie, nerkach, płucach, mózgu i szpiku kostnym.

Objawy choroby Gauchera mogą obejmować powiększenie śledziony i wątroby, ciężkie powikłania neurologiczne, obrzęk węzłów chłonnych i sąsiadujących stawów, wzdęcia, brązowawe zabarwienie skóry, niedokrwistość, niski poziom płytek krwi i twardówki.

Choroba spowodowana jest recesywną mutacją w genie zlokalizowanym na chromosomie 1 i dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Około 1 na 100 osób na świecie jest nosicielem choroby Gauchera. Nazwa choroby pochodzi od nazwiska francuskiego lekarza Philippe’a Gauchera, który opisał ją po raz pierwszy w 1882 roku.

Rodzaje choroby Gauchera

Choroba Gauchera ma trzy ogólne podtypy kliniczne: typ I, typ II i typ III.

Typ I jest najczęstszą postacią choroby, występującą z częstością 1 na 50 000 urodzeń. Objawy tego typu choroby Gauchera mogą pojawić się we wczesnym okresie życia lub w wieku dorosłym i obejmują:

• Powiększona wątroba i znacznie powiększona śledziona;
• Osłabienie kości szkieletowych;
• Niedokrwistość, trombocytopenia i leukopenia;
• Uszkodzenie nerek;
• Zmęczenie.

Typ II zwykle pojawia się w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia i występuje u około 1 na 100 000 urodzeń. Objawy tego typu choroby Gauchera obejmują:

• Powiększona wątroba i śledziona;
• Rozległe i postępujące uszkodzenie mózgu;
• Zaburzenia ruchu gałek ocznych, spastyczność, drgawki i sztywność kończyn;
• Słaba zdolność ssania i połykania.

Chore dzieci umierają zwykle przed ukończeniem 2. roku życia.

Typ III (przewlekła postać neuropatyczna) może rozpocząć się w dowolnym momencie, w dzieciństwie lub nawet w wieku dorosłym, i występuje z częstością 1 na 100 000 urodzeń. Główne objawy to powiększenie śledziony lub wątroby, drgawki, brak koordynacji, problemy z oddychaniem, nieprawidłowości szkieletowe, zaburzenia ruchu gałek ocznych i zaburzenia krwi, w tym niedokrwistość.

Objawy choroby Gauchera

Typowe objawy choroby Gauchera to:

• Bezbolesne powiększenie wątroby i śledziony - wielkość śledziony może wynosić od 1500 do 3000 ml, w przeciwieństwie do normalnej wielkości 50-200 ml. Splenomegalia może zmniejszyć apetyt poprzez ucisk na brzuch, a powiększona śledziona zwiększa ryzyko pęknięcia śledziony;
• Hipersplenizm i pancytopenia – szybkie i przedwczesne niszczenie krwinek, prowadzące do anemii, neutropenii, leukopenii i trombocytopenii (ze zwiększonym ryzykiem infekcji i krwawienia);
• Marskość wątroby;
• Silny ból stawów i kości, często stawów biodrowych i kolanowych;
• Objawy neurologiczne;
• Typ II: ciężkie drgawki, nadciśnienie, upośledzenie umysłowe, bezdech;
• Typ III: drżenie mięśni, drgawki, otępienie, apraksja mięśni oka;
• Osteoporoza;
• Żółtawo-brązowa pigmentacja skóry.

Leczenie choroby Gauchera

Leczenie podtypów 1 i 3 choroby Gauchera można rozpocząć od dożylnego zastąpienia enzymu rekombinowaną glukocerebrozydazą, co może znacząco zmniejszyć wielkość wątroby i śledziony, nieprawidłowości szkieletowe i odwrócić inne objawy. Procedura ta kosztuje około 200 000 dolarów na pacjenta i należy ją powtarzać co roku przez całe życie pacjenta. Chorobę Gauchera leczy się także lekiem Welagluceraza Alfa, który został zatwierdzony jako leczenie alternatywne w lutym 2010 r.

Chorobę Gauchera można również leczyć po udanym przeszczepieniu szpiku kostnego, który leczy nieneurologiczne objawy choroby, ponieważ podczas zabiegu wstrzykuje się monocyty z aktywną beta-glukozydazą. Procedura ta niesie jednak ze sobą znaczne ryzyko i jest rzadko zalecana w przypadku choroby Gauchera.

Operacja usunięcia śledziony (splenektomia) jest konieczna w rzadkich przypadkach, gdy pacjent cierpi na anemię lub gdy powiększony narząd wpływa na zdrowie pacjenta. U pacjentów z objawami niedokrwistości można wykonać transfuzję krwi. Ponadto w niektórych przypadkach konieczna jest operacja wymiany stawu w celu poprawy mobilności i jakości życia.

Inne metody leczenia choroby Gauchera obejmują antybiotyki w przypadku infekcji, leki przeciwpadaczkowe, bisfosfoniany w przypadku uszkodzeń kości i przeszczep wątroby.

Chorobę Gauchera leczy się również lekami doustnymi działającymi na poziomie molekularnym. Miglustat jest jednym z tych leków i został zatwierdzony do leczenia choroby Gauchera w 2003 roku.

Film z YouTube na temat artykułu:

Choroba należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych (lipidoza glukozyloceramidowa).

Charakteryzuje się niedoborem enzymu glukocerebrozydazy. Prowadzi to do zaburzeń metabolicznych. Lipidy nie są rozkładane na produkty do ponownego spożycia, a glukocerebrozyd gromadzi się w komórkach makrofagów. Powiększają się, przybierają charakterystyczny wygląd baniek mydlanych i osadzają się w tkankach organizmu.

Rozwija się zespół Gauchera: wątroba, śledziona i nerki powiększają się, a gromadzenie się glukocerebrozydu w komórkach tkanki kostnej i płuc niszczy ich strukturę.

Co to jest?

Krótko mówiąc, choroba Gauchera jest chorobą genetyczną, w przebiegu której w komórkach i niektórych narządach gromadzą się substancje tłuszczowe (lipidy). Choroba Gauchera jest najczęstszą z lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Jest to jedna z postaci sfingolipidozy (podgrupa lizosomalnych chorób spichrzeniowych), gdyż objawia się zaburzeniem metabolizmu sfingolipidów.

Zaburzenie charakteryzuje się zmęczeniem, anemią, niskim poziomem płytek krwi oraz powiększoną wątrobą i śledzioną. Jest to spowodowane dziedzicznym niedoborem enzymu glukocerebrozydazy, który działa na glukozyloceramid kwasu tłuszczowego. W przypadku uszkodzenia enzymu glukozyloceramid gromadzi się zwłaszcza w białych krwinkach, najczęściej w makrofagach (leukocytach jednojądrzastych). Glukozyloceramid może gromadzić się w śledzionie, wątrobie, nerkach, płucach, mózgu i szpiku kostnym.

Powody rozwoju

Na poziomie genetycznym mutacje zachodzą w genach odpowiedzialnych za produkcję enzymu glukocerebrozydazy. Ten gen z anomaliami jest zlokalizowany na chromosomie 1. Mutacje te powodują niską aktywność enzymu. W ten sposób glukocerebrozyd gromadzi się w makrofagach.

Komórki mezenchymalne, zwane komórkami Gauchera, stopniowo rosną i ulegają przerostowi. Ponieważ modyfikacje zachodzą w tych komórkach, a są one zlokalizowane w śledzionie, nerkach, wątrobie, płucach, mózgu i szpiku kostnym, one z kolei deformują te narządy i zakłócają ich normalne funkcjonowanie.

Choroba Gauchera jest chorobą autosomalną recesywną. Dlatego każda osoba może odziedziczyć mutację tego enzymu ze wszystkimi cechami w tej samej proporcji, zarówno od ojca, jak i od matki. Zatem stopień choroby i jej nasilenie będą zależeć od uszkodzenia genów.

Teoretycznie każda osoba może odziedziczyć gen glukocerebrozydu ze zmianami chorobowymi lub całkowicie zdrowa. W wyniku odziedziczenia genu z nieprawidłowościami dochodzi do mutacji tego enzymu, ale nie oznacza to jeszcze choroby. Ale kiedy dziecko otrzyma oba dotknięte geny, wówczas zostaje postawiona diagnoza choroby Gauchera. Dziedzicząc jeden dotknięty gen, dziecko uważane jest jedynie za nosiciela choroby, zatem istnieje możliwość przekazania tej cechy wraz z dziedziczną patologią następnym pokoleniom. Zatem jeśli oboje rodzice są nosicielami choroby, w 25% przypadków może urodzić się dziecko z chorobą Gauchera, w 50% nosicielem, a w 25% zdrowym.

Częstotliwość występowania tej dziedzicznej patologii wśród ras etnicznych wynosi 1:50 000, ale znacznie częściej wykrywa się ją wśród Żydów aszkenazyjskich.

Choroba Gauchera nazywana jest także chorobą spichrzeniową ze względu na niedobór enzymu, który powinien usuwać z organizmu szkodliwe produkty przemiany materii, a nie je gromadzić. W rezultacie substancje te gromadzą się w makrofagach niektórych narządów i niszczą je.

Klasyfikacja i rodzaje chorób

Charakter przebiegu choroby ma różny stopień nasilenia. Powikłania pojawiają się w dzieciństwie i w wieku dorosłym. Wyróżnia się trzy rodzaje chorób:

1. Pierwszy typ nieneuropatyczny. Socjologia pokazuje, że jest to powszechne wśród Żydów aszkenazyjskich. Ten wzór nazywa się reakcją Gauchera. Obraz kliniczny charakteryzuje się umiarkowanym, czasami bezobjawowym przebiegiem choroby. Psychologia zachowania się nie zmienia, mózg i rdzeń kręgowy nie ulegają uszkodzeniu. Objawy pojawiają się częściej po trzydziestym roku życia. Znane są przypadki diagnozy w dzieciństwie. Terminowe leczenie daje korzystne rokowanie.
2. Drugi typ reprezentuje neuropatyczną postać dziecięcą i występuje rzadko. Objawy pojawiają się w niemowlęctwie już po sześciu miesiącach. Następuje postępujące uszkodzenie mózgu dziecka. Śmierć może nastąpić nagle w wyniku uduszenia. Wszystkie dzieci umierają przed osiągnięciem drugiego roku życia.
3. Trzeci typ (młodzieńcza postać neuropatyczna). Objawy obserwowano od 10. roku życia. Nasilenie objawów jest stopniowe. Hepatosplenomegalia – powiększenie wątroby i śledziony – jest bezbolesna i nie upośledza funkcji wątroby. Możliwe naruszenie psychologii behawioralnej, początek powikłań neurologicznych, nadciśnienie wrotne, krwawienie żylne i śmierć. Uszkodzenie tkanki kostnej przez komórki Gauchera może prowadzić do ograniczenia mobilności i niepełnosprawności.

Objawy choroby Gauchera

Obraz kliniczny zależy od rodzaju choroby, ale występują również ogólne objawy tej choroby. Możesz podejrzewać zespół Gauchera (patrz zdjęcie) na podstawie następujących objawów:

• blada skóra;
• zaburzenia wzrostu u dzieci;
• ogólna słabość;
• zapalenie węzłów chłonnych;
• powiększona wątroba i śledziona;
• złamania przy braku obrażeń;
• spontaniczne krwawienia z nosa;
• krwotoczne gwiazdy na skórze.

Zespół Gauchera nie zależy od płci dziecka. Ponadto objawy choroby często przypominają obraz kliniczny patologii hematologicznych. Utrudnia to rozpoznanie choroby.

Charakterystyczne objawy różnych postaci zespołu Gauchera:

Choroba Gauchera u dzieci

Objawy mogą zacząć pojawiać się w różnym wieku. Drugi rodzaj choroby często objawia się w wieku sześciu miesięcy. Pacjenci w tym przypadku żyją do 1-2 lat. Trzeci typ jest typowy dla dzieci w wieku 2-4 lat, chociaż czasami obserwuje się go w okresie dojrzewania. To samo tyczy się pierwszej formy. Może pojawić się zarówno we wczesnym dzieciństwie, jak i w okresie dojrzewania. Objawy zespołu Gauchera u dzieci:

• słaba zdolność ssania i połykania;
• zaburzenia ruchu oczu;
• drgawki;
• problemy z oddychaniem;
• krztusiec;
• żółto-brązowa pigmentacja skóry.

Diagnostyka

Zebranie wywiadu i dolegliwości związanych z chorobą (wyjaśnienie czasu pojawienia się pierwszych objawów choroby, ich przebiegu w czasie).

Chorobę można podejrzewać, jeśli przypadkowo wykryje się powiększenie wątroby i śledziony (na przykład według USG), supresję układu krwiotwórczego (zmiany w badaniach krwi: obniżony poziom hemoglobiny, płytek krwi, pojawienie się nietypowych krwinek) i pojawienie się objawów uszkodzenia kości.

W kolejnym etapie przeprowadzane są specjalne badania w celu potwierdzenia diagnozy:

• Analiza enzymatyczna - określenie poziomu enzymu (glukocerebrozydazy) w leukocytach i komórkach skóry, co pozwala na postawienie diagnozy z absolutną dokładnością;
• biochemiczne badanie krwi (obniżona aktywność β-glukocerebrozydazy, podwyższony poziom chitotriozydazy);
• badanie szpiku kostnego (obecność charakterystycznych komórek Gauchera);
• badania molekularne na poziomie genów (wykrywanie zaburzeń genetycznych);
• radiografia i diagnostyka komputerowa (rezonans magnetyczny) kości, ponieważ mogą występować obszary o mniejszej gęstości, które mają specyficzne objawy tej choroby.

Trzeci typ choroby Gauchera

Jak leczyć chorobę Gauchera?

Specjalistyczna opieka nad pacjentami z I i III typem choroby ma na celu eliminację objawów i kompensację pierwotnego defektu genetycznego - zwiększenie ilości brakującego enzymu, zwiększenie katabolizmu glikosfingolipidów. W przypadku patologii typu 2 środki terapeutyczne nie są wystarczająco skuteczne, wysiłki lekarzy ograniczają się do łagodzenia objawów klinicznych - bólu, skurczów, zaburzeń oddechowych.

Ogólny schemat obejmuje następujące obszary:

1. Enzymatyczna terapia zastępcza. Główną metodą leczenia jest dożywotnia enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) z wykorzystaniem rekombinowanej glukocerebrozydazy. Skuteczność jest dość wysoka - objawy ustępują całkowicie, poprawia się jakość życia pacjentów. ERT jest odpowiednia dla trzeciego i pierwszego typu choroby. Leki podaje się dożylnie. Częste wlewy czasami powodują choroby zapalne żył (zapalenie żył).
2. Terapia redukująca substrat. Kierunek ten jest nowy w leczeniu choroby Gauchera i jest stosunkowo rozpowszechniony w USA i krajach Europy. Ma na celu zmniejszenie tempa produkcji substratu glikosfingolipidów i przyspieszenie katabolizmu akumulujących się makrocząsteczek. Stosowane leki są swoistymi inhibitorami syntazy glukozyloceramidowej. Metoda jest wskazana w przypadku choroby typu 1 z objawami łagodnymi do umiarkowanych.
3. Terapia objawowa. W przypadku osteoporozy zalecana jest kompleksowa terapia obejmująca przyjmowanie leków zawierających wapń, witaminę D oraz przestrzeganie diety wzbogaconej w wapń. Środki te mogą spowolnić utratę masy kostnej, zwiększyć wytrzymałość kości i zapobiec złamaniom. W przypadku powikłań kostnych stosuje się leki przeciwbólowe (NLPZ) i terapię przeciwbakteryjną. Objawy zaburzeń neurologicznych można złagodzić za pomocą leków przeciwpadaczkowych, nootropowych i zwiotczających mięśnie.

Zapobieganie

Jedyną metodą zapobiegania chorobie Gauchera jest medyczne poradnictwo genetyczne. Jeśli w rodzinie jest dziecko chore na tę chorobę, podczas kolejnych ciąż oznacza się obecność glukocerebrozydazy w komórkach płynu owodniowego. W przypadku niedoboru tego enzymu u płodu lekarze zalecają przerwanie ciąży.

Prognoza

Przy pierwszym typie choroby, wczesnej diagnozie i terminowym rozpoczęciu terapii zastępczej w chorobie Gauchera możliwa jest dodatnia dynamika. Drugi typ glukocerebrozydozy jest najbardziej niekorzystny, ponieważ ma cięższy przebieg. Chore dzieci zwykle nie żyją dłużej niż dwa lata. Trzecia postać choroby Gauchera, w przypadku szybkiego rozpoznania i odpowiedniego leczenia, pozwala na utrzymanie funkcji życiowych pacjenta. W przeciwnym razie umiera dość szybko z powodu powikłań, które się rozwijają.

Choroba Gauchera jest chorobą genetyczną charakteryzującą się gromadzeniem się specyficznych złogów tłuszczu w narządach i tkance kostnej.

Częstość występowania tej choroby wynosi 1 przypadek na 40-60 tysięcy osób.

Przyczyną tej choroby jest defekt genu odpowiedzialnego za syntezę glukocerebrozydazy. W wyniku niedostatecznej aktywności tego enzymu, w komórkach „wymiataczy” gromadzą się nieprzetworzone „odpady” metaboliczne. W efekcie powstają komórki Gauchera, które gromadzą się w narządach wewnętrznych, dlatego też choroba ta nazywana jest także „chorobą spichrzeniową”.

Objawy choroby Gauchera różnią się w zależności od rodzaju choroby.

Leczenie ma charakter objawowy w połączeniu z enzymatyczną terapią zastępczą. W łagodnych przypadkach nie prowadzi się leczenia, a pacjent pozostaje pod opieką specjalisty.

Rodzaje i objawy choroby Gauchera

Wyróżnia się trzy rodzaje tej choroby:

• Pierwszy z nich jest najpowszechniejszy wśród Żydów aszkenazyjskich. Choroba zaczyna objawiać się w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Charakteryzuje się przebiegiem neurologicznym. Objawy tego typu choroby Gauchera to powiększenie śledziony, któremu nie towarzyszy ból, osteopenia i powiększenie wątroby. Możliwe są również choroby kości i osłabienie kości. Zmiany w śledzionie i szpiku kostnym mogą prowadzić do rozwoju leukopenii, małopłytkowości i anemii. W przypadku tego typu choroby mogą wystąpić problemy z nerkami i płucami. U pacjentów często pojawiają się siniaki i odczuwają ciągłe zmęczenie. W umiarkowanej postaci choroby pacjenci mogą dożyć dorosłości;
• Drugi typ lub forma dziecięca. W tej postaci choroby zmiany neurologiczne są zauważalne od szóstego miesiąca życia. Jest to najcięższy rodzaj choroby, który może prowadzić do śmierci pacjenta od najmłodszych lat. Objawy tego typu choroby Gauchera to ciężkie drgawki, bezdech, wzmożone napięcie mięśniowe, upośledzenie umysłowe, powiększenie wątroby i śledziony, spastyczność, rozległe i postępujące uszkodzenie mózgu, drgawki, upośledzona ruchliwość oczu i sztywność kończyn. Chore dzieci umierają zwykle w wieku 1-2 lat;
• Trzeci typ lub młodzieńcza postać podostra. Ten typ choroby Gauchera wykrywa się w wieku 2-4 lat lub w wieku dorosłym. Charakteryzuje się zmianami w funkcjonowaniu narządów krwiotwórczych wraz z nasileniem się chorób neurodegeneracyjnych. Ruch oczu jest zaburzony. W miarę postępu choroby do jej objawów dołączają ataksja, otępienie i spastyczność mięśni. Osoby dotknięte chorobą mogą dożyć okresu dojrzewania i dorosłości.

Stopniowe gromadzenie się komórek Gauchera w szpiku kostnym, śledzionie i wątrobie powoduje powiększenie tych narządów, anemię i inne objawy opisane powyżej. Typy 2 i 3 choroby wiążą się z uszkodzeniem mózgu i całego układu nerwowego.

Objawy choroby Gauchera obejmują również patologię kości (martwica, stwardnienie, zanik).

Ponieważ komórki Gauchera zajmują dużą objętość w zdrowym szpiku kostnym, prowadzi to do samoistnych krwawień z nosa, obfitych miesiączek i pojawienia się na skórze krwotocznych gwiazdek

Choroba Gauchera nie zależy od płci pacjenta. Jej objawy mogą zacząć pojawiać się w każdym wieku, ale typy 2 i 3 choroby są bardziej typowe dla dzieciństwa.

Diagnostyka choroby Gauchera

Aby zdiagnozować chorobę Gauchera, użyj:

• analiza molekularna genu glukocerebrozydazy. Jednak tę metodę stosuje się częściej do celów badań naukowych lub w rzadkich przypadkach, gdy diagnoza choroby stwarza pewne trudności;
• radiografia kości szkieletowych, która pozwala ocenić stopień zaawansowania choroby i określić stopień uszkodzenia układu kostno-stawowego. Zmiany w tkance kostnej mogą wyglądać jak deformacje kości udowych w kształcie kolby, obszary osteolizy, rozlana osteoporoza, osteoskleroza i martwica kości;
• badania morfologiczne szpiku kostnego w celu wykrycia komórek Gauchera i wykluczenia innych rozpoznań. Badania te przeprowadza się za pomocą biopsji i nakłuć szpiku kostnego;
• densytometria – pozwala ocenić gęstość kości;
• Rezonans magnetyczny – pozwala na wykrycie zmian w tkance kostnej we wczesnym stadium.

Leczenie choroby Gauchera

Jeśli pacjent ma normalny stan ogólny, śledziona jest nieznacznie powiększona i prawie nie ma anemii, wówczas choroba Gauchera nie jest leczona.

W przypadku ostrego powiększenia śledziony, obecności zmian w szpiku kostnym i ciężkiego krwawienia, jedyną skuteczną metodą leczenia choroby Gauchera jest usunięcie śledziony.

Usunięcie śledziony można również zastąpić enzymatyczną terapią zastępczą, która polega na wstrzykiwaniu pacjentowi brakującego lub brakującego enzymu raz na 14 dni. Tę metodę leczenia stosuje się wyłącznie u pacjentów z ciężkimi objawami choroby Gauchera.

Do przeprowadzenia takiej terapii wykorzystuje się imiglucerazę, enzym, który otrzymano w wyniku zastosowania technologii inżynierii genetycznej. Celem leczenia choroby Gauchera imiglucerazą jest zapobieganie nieodwracalnym zmianom w układzie kostno-stawowym i innych narządach, zmniejszenie wielkości śledziony i wątroby oraz osłabienie cytopenii. Lek podaje się pacjentom dożylnie. W niektórych przypadkach leczenie może zostać przepisane na całe życie.

Monitorowanie skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej polega na monitorowaniu wskaźników ogólnego badania krwi (wykonywanego raz na kwartał), biochemicznego badania krwi (co pół roku), określaniu wielkości wątroby i śledziony oraz ocenie stanu kości i stawów.

Leczenie obejmuje również terapię hormonalną i radioterapię śledziony z podawaniem leków stymulujących hematopoezę szpiku kostnego.

Jeśli nie ma wyraźnego powiększenia śledziony, nie ma wyraźnych objawów osteopenii, stosuje się leczenie hepatoprotektorami, lekami żółciopędnymi, suplementami wapnia i witaminą D.

Ciężkie przypadki wymagają leczenia powstrzymującego, w tym niskich dawek chemioterapii.

W przypadku powstania nieodwracalnego uszkodzenia kości i stawów pacjentom wskazane jest leczenie ortopedyczne.

Choroba Gauchera jest dość rzadką chorobą genetyczną, która rozwija się z powodu niedoboru w organizmie enzymu, takiego jak glukocerebrozydaza, co prowadzi do gromadzenia się glukocerebrozydu w różnych narządach i tkankach.

Choroba objawia się powiększeniem śledziony i wątroby, niedokrwistością, małopłytkowością, osłabieniem kości i ciężkimi chorobami kości. Choroba ma niejednoznaczne objawy zewnętrzne, które różnią się u różnych pacjentów, co utrudnia diagnozę.

Aby zdiagnozować tę chorobę, stosuje się analizę molekularną w celu określenia poziomu glukocerebrozydazy, badanie szpiku kostnego i inne metody, w tym radiografię, MRI, densytometrię.

Główną metodą leczenia złożonych postaci choroby Gauchera jest enzymatyczna terapia zastępcza, której terminowe podanie określa rokowanie dla życia pacjenta.

W 1882 roku student medycyny Philippe Gaucher zwrócił uwagę na stan swojej 32-letniej pacjentki – kobieta miała znacznie powiększoną śledzionę. Pacjent zmarł na sepsę, a sekcja zwłok i dokładne badanie narządów wewnętrznych wykazały, że komórki śledziony i wątroby były znacznie większe niż normalnie.

Gaucher zdecydował wówczas, że ma do czynienia z odmianą raka śledziony – prawdziwa przyczyna choroby, nazwanej później na cześć tego francuskiego lekarza, stała się znana już w XX wieku, kiedy naukowcom udało się wyizolować glukocerebrozyd, tłuszcz gromadzący się w je w dużych ilościach, z komórek śledziony. W 1965 roku stało się jasne, że gromadzi się ona z powodu braku glukocerebrozydazy (β-D-glukozydazy), enzymu niezbędnego do odszczepienia glukozy od glukocerebrozydu. Gromadzi się nie tylko w śledzionie i wątrobie, ale także w kościach, szpiku kostnym i nerkach, zaburzając ich normalne funkcjonowanie.

Wszystko zależy od mutacji

Niedobór glukocerebrozydazy jest związany z obecnością określonej mutacji w genomie. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że ​​aby choroba mogła się ujawnić, zmutowany allel musi być obecny zarówno u ojca, jak i matki.

W chwili obecnej znanych jest kilkaset mutacji wpływających na produkcję enzymu – ma to związek z różnorodnością objawów obserwowanych u pacjentów. Powiększenie śledziony, splenomegalia jest najwcześniejszym i najczęstszym objawem choroby. Choroba Gauchera wpływa na układ mięśniowo-szkieletowy: u pacjentów rozwija się osteoporoza, zdeformowane kości i cierpią na silny, przewlekły ból kości i stawów.

Choroba Gauchera jest klasyfikowana jako choroba dość dziedziczna - lizosomalna choroba spichrzeniowa. „Choroba Gauchera jest rzadką chorobą związaną z zaburzeniami metabolicznymi w specjalnych strukturach komórkowych – lizosomach. Biorą udział w rozkładzie złożonych cząsteczek. U pacjentów z chorobami lizosomalnymi, do których należy choroba Gauchera, cząsteczki te nie ulegają rozkładowi, lecz gromadzą się w komórkach, co prowadzi do różnych zaburzeń” – wyjaśnia Ekaterina Yuryevna Zakharova, kierownik laboratorium dziedzicznych chorób metabolicznych Federalnej Państwowej Budżetowej Instytucji Medycznej Centrum Badań Genetycznych, przewodniczący Rady Ekspertów Ogólnorosyjskiego Towarzystwa Chorób Sierocych.

Tabletki zamiast naparów

Na chorobę Gauchera choruje około 6 tysięcy osób na całym świecie, w tym około 350 w Rosji. Po włączeniu choroby do państwowego programu „7 nozologii” wszyscy Rosjanie cierpiący na tę chorobę otrzymali niezbędne leki.

Od ponad ćwierć wieku enzymatyczna terapia zastępcza – dożylne podawanie brakującego enzymu, glukocerebrozydazy – jest dostępna dla osób cierpiących na najczęstszą postać choroby, chorobę Gauchera typu I. Choroba Gauchera była pierwszą chorobą, w leczeniu której zaczęto stosować tę metodę – obecnie w przypadku innych chorób lizosomalnych stosuje się enzymatyczną terapię zastępczą, a takich chorób jest już kilkanaście.

Terapia ta wprawdzie poprawia stan pacjentów, ale nie jest łatwa do przeprowadzenia. Wlewy niezbędnego enzymu przeprowadza się w warunkach szpitalnych – pacjenci zmuszeni są chodzić do szpitala co dwa tygodnie przez całe życie. Ciągłe wlewy powodują rozwój zapalenia żył – chorób zapalnych żył – gdy wystąpią, dalsze leczenie życiowe staje się utrudnione.

„Oprócz enzymów tworzą specjalne „małe cząsteczki”, które mogą przenikać przez barierę krew-mózg, a co najważniejsze, produkowane są w formie tabletek, co jest znacznie wygodniejsze dla pacjentów. A skuteczność tego zabiegu jest nie mniejsza! Nowe podejście do leczenia choroby Gauchera, czyli tzw. terapia redukująca substrat (terapia mająca na celu redukcję związków toksycznych nagromadzonych w komórkach), zarejestrowana już w Federacji Rosyjskiej (INN – eliglustat), pozwala uniknąć takich „kosztów” ” terapii infuzyjnej, ponieważ lek jest produkowany w postaci tabletek. Terapia ta pozwoli pacjentom prowadzić bardziej satysfakcjonujący tryb życia” – mówi Siergiej Iwanowicz Kucew, główny niezależny genetyk w Ministerstwie Zdrowia Federacji Rosyjskiej, dyrektor Centrum Medycznych Badań Genetycznych Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej. Podkreśla też, że już w tym roku rozpocznie się produkcja tak ważnego dla pacjentów leku w Rosji.

Ekaterina Zakharova dodaje, że lek w tabletkach przeszedł już badania kliniczne w naszym kraju i może być zalecany do leczenia pacjentów z umiarkowaną postacią choroby.

„Jest całkiem możliwe, że wraz z pojawieniem się leku w postaci tabletek w najbliższej przyszłości dla pacjentów z chorobą Gauchera zostanie wybrana terapia spersonalizowana: połączenie ERT i postaci tabletek. Takie podejście może pozwolić najpierw na osiągnięcie normalnych wartości za pomocą wlewów, a następnie utrzymanie stanu za pomocą tabletek; być może takie podejście będzie skuteczniejsze w neurologicznych postaciach choroby.