4.1. USZKODZENIE KOMÓREK: PRZYCZYNY I OGÓLNE MECHANIZMY

Uszkodzenie to proces objawiający się naruszeniem strukturalnej i funkcjonalnej organizacji żywego układu, spowodowanym różnymi przyczynami. W najbardziej ogólnym sensie uszkodzenie na dowolnym poziomie to zmiana w strukturze i funkcji, która nie przyczynia się do życia i istnienia organizmu w środowisku, ale je zakłóca. Uszkodzenie to początkowy moment rozwoju patologii, wewnętrzna strona interakcji czynnika sprawczego z ciałem. W tym sensie terminy „czynnik etiologiczny”, „czynnik chorobotwórczy” i „czynnik uszkadzający” są synonimami.

Wszelkie uszkodzenia objawiają się na różnych poziomach:

Molekularny (uszkodzenie receptorów komórkowych, cząsteczek enzymów, kwasów nukleinowych aż do ich rozpadu);

Subkomórkowy – ultrastrukturalny (uszkodzenie mitochondriów, siateczki śródplazmatycznej, błon i innych ultrastruktur aż do ich zniszczenia);

Komórkowe (różne dystrofie spowodowane zaburzeniami różnych typów metabolizmu z możliwym rozwojem martwicy typu rexis lub lizy komórek);

Tkanki i narządy (zmiany dystroficzne w większości komórek i zrębu z możliwym rozwojem martwicy (takiej jak zawał, sekwestracja itp.);

Organizm (choroba, która może zakończyć się śmiercią).

Czasami izolowany jest dodatkowy poziom kompleksów tkankowych, czyli histacji, obejmujący naczynia mikronaczyniowe (tętniczki, naczynia włosowate, żyłki) i odżywiające je komórki miąższu, tkankę łączną i końcowe zakończenia nerwowe. Morfologicznie uszkodzenie można przedstawić za pomocą dwóch procesów patologicznych: dystrofii i martwicy, które często są kolejnymi etapami (ryc. 4.2).

Przyczyny uszkodzeń komórek. Udział komórek we wszystkich procesach patologicznych zachodzących w organizmie wyjaśnia także powszechność przyczyn uszkodzeń komórek, które odpowiadają w strukturze klasyfikacji czynników etiologicznych choroby w ogóle (tab. 4.1).

Ryż. 4.2. Odwracalne i nieodwracalne uszkodzenia komórek:

Przyczyną uszkodzenia komórek może być czynnik zarówno egzogenny, jak i endogenny. W odniesieniu do komórki najważniejsze czynniki mechaniczne i fizyczne (uraz mechaniczny, wahania temperatury otoczenia i ciśnienia atmosferycznego, promieniowanie, prąd elektryczny, fale elektromagnetyczne); środki chemiczne (zmiana pH, spadek zawartości tlenu, sole metali ciężkich, rozpuszczalniki organiczne itp.); wszelkiego rodzaju czynniki zakaźne; reakcje immunologiczne, zaburzenia genetyczne, brak równowagi żywieniowej.

Tabela 4.1

Czynniki etiologiczne uszkodzeń komórek

Psychogenne czynniki uszkodzeń organizmu na poziomie komórkowym są postrzegane poprzez skutki wtórne o charakterze fizycznym lub chemicznym. Na przykład podczas stresu emocjonalnego uszkodzenie mięśnia sercowego tłumaczy się działaniem adrenaliny i zmianami w aktywności elektrycznej włókien współczulnych autonomicznego układu nerwowego.

Ogólna patogeneza uszkodzeń komórkowych. Z punktu widzenia rozwoju procesów, w najbardziej ogólnej formie, uszkodzenie komórek może objawiać się zaburzeniami metabolizmu komórkowego, rozwojem dystrofii, parabiozy i wreszcie martwicy, gdy komórka umiera.

Uszkodzenia komórek mogą być odwracalne lub nieodwracalne. Na przykład uszkodzenie lizosomów w komórkach nabłonka jelit pod wpływem endotoksyny z mikroorganizmów jelitowych jest odwracalne. Po ustaniu zatrucia lizosomy w uszkodzonej komórce zostają przywrócone. W przypadku uszkodzenia komórek przez enterowirusa, uszkodzenie objawia się degranulacją lizosomów, która może być spowodowana np. dowolną infekcją wirusową.

W jego przebiegu uszkodzenie może mieć charakter ostry lub przewlekły. Funkcjonalne objawy ostrego uszkodzenia komórek dzielą się na nadpobudliwość przeddepresyjną, częściową martwicę i całkowite uszkodzenie (martwica komórkowa).

Pierwszym i najbardziej ogólnym niespecyficznym wyrazem uszkodzenia komórki pod wpływem jakiegokolwiek czynnika jest naruszenie stanu niestabilnej równowagi między komórką a środowiskiem, co jest wspólną cechą wszystkich żywych istot, niezależnie od poziomu jej organizacji.

Nadpobudliwość przeddepresyjna (wg F.Z. Meyersona) powstaje w wyniku odwracalnego uszkodzenia komórek w wyniku umiarkowanej ekspozycji na czynniki chorobotwórcze. W rezultacie w błonie komórkowej dochodzi do nieswoistego pobudzenia i wzmożonej aktywności organelli, przede wszystkim mitochondriów. Prowadzi to do wzmożonego utleniania substratów i syntezy ATP, czemu towarzyszy wzrost odporności komórek na czynnik patologiczny. Jeśli wpływ tego czynnika zostanie ograniczony, można wyeliminować uszkodzenia, a następnie przywrócić pierwotną strukturę i funkcję. Uważa się, że po takim uderzeniu informacja o uderzeniu, które nastąpiło, zostaje zapisana w aparacie genetycznym komórki, dzięki czemu w przyszłości, przy wielokrotnym narażeniu na ten sam czynnik, adaptacja komórki zostanie znacznie ułatwiona.

W przypadku częściowej martwicy uszkodzona część komórki zostaje oddzielona od części funkcjonującej nowo utworzoną błoną i zniszczona przez fagocyty. Następnie przywracana jest struktura i funkcja komórki z powodu rozrostu jednostek subkomórkowych.

Jeśli czynnik uszkadzający ma wyraźną intensywność i czas działania, następuje całkowite uszkodzenie komórki, co prowadzi do ustania funkcji mitochondriów, zakłócenia transportu komórkowego i wszystkich procesów zależnych od energii. Następnie następuje masowe zniszczenie lizosomów, uwolnienie enzymów hydrolitycznych do cytoplazmy i stopienie innych organelli, jądra i błon. Faza ostrego uszkodzenia komórek, w której nadal występuje niewielki gradient stężenia jonów pomiędzy cytoplazmą a środowiskiem zewnątrzkomórkowym, nazywana jest agonią komórkową. Jest on nieodwracalny i kończy się martwicą komórki, natomiast gwałtowny wzrost przepuszczalności i częściowe zniszczenie błon komórkowych ułatwia dostęp enzymów do wnętrza komórki ze środowiska, co powoduje dalsze niszczenie wszystkich jej elementów strukturalnych.

Specyficzne i niespecyficzne w uszkodzeniach komórek. Konkretne uszkodzenia można dostrzec analizując każdy rodzaj uszkodzeń. Na przykład w przypadku urazu mechanicznego jest to naruszenie integralności struktury tkanki, z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, zmianą właściwości błony erytrocytów pod wpływem hemolizyny i dopełniacza, z uszkodzeniem radiacyjnym, powstawaniem wolnych rodników z późniejszym zakłóceniem procesów oksydacyjnych.

Do nieswoistych uszkodzeń komórek, czyli w niewielkim stopniu zależnych od rodzaju czynnika uszkadzającego, zalicza się:

Zaburzenie stanu nierównowagi komórki i środowiska zewnętrznego;

Naruszenie struktury i funkcji błon: przepuszczalność i transport błonowy, potencjał elektryczny błony, aparat receptorowy, kształt komórki;

Naruszenie metabolizmu i składu elektrolitów ogniwa i jego poszczególnych części;

Zakłócenie aktywności układów enzymatycznych komórek (aż do enzymatycznego zniszczenia komórki);

Zmniejszenie objętości i intensywności utleniania biologicznego;

Naruszenie przechowywania i przekazywania informacji genetycznej;

Zmniejszona specyficzna funkcja (dla wyspecjalizowanych komórek).

Uszkodzenie określonych funkcji niezbędnych dla organizmu jako całości nie wpływa bezpośrednio na losy komórek, lecz determinuje istotę zmian w narządach i układach, dlatego jest uwzględniane w przebiegu określonej patologii.

Większość uszkodzeń na poziomie subkomórkowym ma charakter nieswoisty i niezależny od rodzaju czynników uszkadzających. Na przykład w mięśniu sercowym podczas ostrego niedokrwienia, narażenia na adrenalinę, zatrucia morfiną, rozlane ropne zapalenie otrzewnej, napromieniowanie, podobne zmiany w uszkodzonych komórkach obserwuje się w postaci obrzęku mitochondriów i zniszczenia ich błon, wakuolizacji siateczki śródplazmatycznej, ogniskowej zniszczenie miofibryli i pojawienie się nadmiernej ilości wtrąceń lipidowych. Takie identyczne zmiany w strukturach pod wpływem różnych czynników nazywane są stereotypowymi.

Przy takim samym wpływie na cały narząd dowolnego czynnika uszkadzającego, zwykle objawia się całe spektrum możliwych stanów komórkowych, od praktycznie normalnego, a nawet intensywnie funkcjonującego, aż do śmierci (martwicy). Zjawisko to nazywa się mozaiką. Na przykład, gdy wirus ospy wietrznej działa na komórki skóry, martwica rozwija się w postaci małych ognisk, tworząc charakterystyczną wysypkę w postaci pęcherzyków (pęcherzyków).

Uszkodzenia na poziomie komórkowym mogą czasami być specyficzne. Specyficzne zmiany są spowodowane wewnątrzkomórkową replikacją wirusa (z pojawieniem się w jądrze lub cytoplazmie wtrętów, które są albo nagromadzeniem cząstek wirusa, albo reaktywnymi zmianami w substancji komórkowej w odpowiedzi na ich replikację), metamorfozą nowotworu oraz wrodzonymi lub nabytymi enzymopatie, prowadzące do gromadzenia się w komórce normalnych metabolitów w nadmiernych ilościach lub nieprawidłowych w postaci wtrąceń.

^ 4.2. PATOLOGIA BŁON KOMÓRKOWYCH

Główną częścią strukturalną błony jest dwuwarstwa lipidowa, składająca się z fosfolipidów i cholesterolu z zawartymi w niej cząsteczkami różnych białek. Zewnętrzna strona błony komórkowej pokryta jest warstwą glikoprotein. Funkcje błony komórkowej obejmują selektywną przepuszczalność, reakcje oddziaływań międzykomórkowych, wchłanianie i uwalnianie określonych substancji (odbiór i wydzielanie). Błona plazmatyczna jest miejscem oddziaływania bodźców fizycznych, chemicznych i mechanicznych ze środowiska zewnętrznego oraz sygnałów informacyjnych ze środowiska wewnętrznego organizmu. Funkcję informacyjną pełnią receptory błonowe, funkcję ochronną zapewnia sama membrana, a funkcję kontaktową zapewniają połączenia komórkowe (ryc. 4.3).

Zdolność do tworzenia błon ma kluczowe znaczenie w tworzeniu komórki i jej organelli subkomórkowych. Każdemu naruszeniu towarzyszy zmiana przepuszczalności błon komórkowych i stanu cytoplazmy uszkodzonej komórki. Uszkodzenie błon komórkowych może być spowodowane zniszczeniem ich składników lipidowych lub białkowych (enzymów i receptorów).

Patologię komórki mogą powodować zaburzenia w następujących funkcjach błony: transporcie błonowym, przepuszczalności błony, komunikacji i „rozpoznawaniu” komórek, ruchliwości błony i jej kształcie, syntezie i wymianie błon (Schemat 4.1).

Ryż. 4.3. Struktura błony komórkowej (schemat):

1 – podwójna warstwa fosfolipidów; 2 – białka błonowe; 3 – łańcuchy polisacharydowe

Schemat 4.1. Ogólne mechanizmy uszkodzenia błon komórkowych [Litvitsky P.F., 1995]

Jest. 4.2. Odwracalne i nieodwracalne uszkodzenia komórek:

A – komórka normalna: 1 – jądro; 2 – lizosom; 3 – sieć endoplazmolityczna; 4 – mitochondria.

B – uszkodzenie odwracalne: 1 – asocjacja cząstek wewnątrzbłonowych;

2 – obrzęk siateczki edoplazmatycznej;

3 – dyspersja rybosomów; 4 – obrzęk mitochondriów; 5 – zmniejszenie gęstości mitochondriów; 6 – samotrawienie lizosomów; 7 – agregacja chromatyny jądrowej; 8 – występ.

B – uszkodzenie nieodwracalne: 1 – ciałka mielinowe; 2 – liza siateczki śródplazmatycznej; 3 – defekt błony komórkowej; 4 – duża rzadkość mitochondriów; 5 – piknoza jądra; 6 – pęknięcie lizosomu i autoliza

Uszkodzenie lipidowych składników błon komórkowych i subkomórkowych następuje na kilka sposobów. Do najważniejszych z nich zalicza się peroksydację lipidów, aktywację fosfolipaz błonowych, rozciąganie osmotyczne bazy białkowej błon oraz niszczące działanie kompleksów immunologicznych.

Transport membranowy polega na przenoszeniu jonów i innych substratów wbrew nadmiarowi (gradientowi) ich stężenia. W tym przypadku zostaje zakłócona funkcja pomp komórkowych i procesy regulacji metabolizmu pomiędzy komórką a jej otoczeniem.

Podstawą energetyczną pracy pomp komórkowych są procesy zależne od energii ATP. Enzymy te są „wbudowane” w białkową część błon komórkowych. W zależności od rodzaju jonów przechodzących przez kanał wyróżnia się Na – K-ATPazę, Ca – Mg-ATPazę, H – ATPazę itp. Szczególne znaczenie ma praca pierwszej pompy, której efektem jest wzrost w stężeniu K+ wewnątrz komórki około 20–30 razy w porównaniu z zewnątrzkomórkowym. W związku z tym stężenie Na+ wewnątrz komórki jest około 10 razy mniejsze niż na zewnątrz.

Uszkodzenie pompy Na–K powoduje uwolnienie K+ z komórki i gromadzenie się w niej Na+, co jest charakterystyczne dla niedotlenienia, zmian infekcyjnych, alergii, obniżonej temperatury ciała i wielu innych stanów patologicznych. Transport Ca2+ jest ściśle powiązany z transportem Na+ i K+. Integralny wyraz tych zaburzeń dobrze ilustruje przykład niedotlenienia mięśnia sercowego, który objawia się przede wszystkim patologią mitochondriów.

Znany jest udział Ca2+ w uwalnianiu mediatorów alergii z błędników (komórek tucznych). Według współczesnych danych ich uszkodzeniu alergicznemu towarzyszy upłynnienie błony, rozluźnienie i zwiększone przewodnictwo kanałów wapniowych. Jony wapnia przenikające w dużych ilościach do wnętrza komórki przyczyniają się do uwalniania z ziarnistości histaminy i innych mediatorów.

Morfologicznie naruszenie przepuszczalności błony komórkowej objawia się zwiększonym tworzeniem ultramikroskopowych pęcherzyków, co prowadzi do deficytu pola powierzchni lub, odwrotnie, zwiększenia pola powierzchni z powodu błon pęcherzyków mikropinocytotycznych. W niektórych przypadkach wykrywa się pogrubienie i krętość obszarów błony oraz oddzielenie części cytoplazmy otoczonej błoną od komórki. Wskazuje to na aktywację błony cytoplazmatycznej. Kolejną oznaką uszkodzenia błony obserwowaną w mikroskopii elektronowej jest powstawanie dużych mikroporów – „przerw”, co prowadzi do pęcznienia komórek, nadmiernego rozciągania i pękania błon komórkowych.

Zmiany kształtu i ruchliwości komórki jako całości są bezpośrednio związane z kształtem i ruchliwością błony, chociaż patologia zwykle skutkuje uproszczeniem kształtu powierzchni komórki (na przykład utratą mikrokosmków przez enterocyty).

Na szczególną uwagę zasługuje patologia powstająca w wyniku uszkodzenia interakcji międzykomórkowych. Powierzchnia błony komórkowej zawiera wiele receptorów odbierających różne bodźce. Receptory reprezentowane są przez złożone białka (glikoproteiny), które mogą swobodnie poruszać się zarówno po powierzchni błony komórkowej, jak i wewnątrz niej. Mechanizm odbioru jest zależny od energii, ponieważ do przesłania sygnału z powierzchni do komórki wymagana jest ATP. Szczególnie interesujące są receptory, które są również powierzchniowymi markerami antygenów niektórych typów komórek.

Podczas różnych procesów patologicznych (zapalenie, regeneracja, wzrost guza) antygeny powierzchniowe mogą ulegać zmianom, a różnice mogą dotyczyć zarówno rodzaju antygenu, jak i jego dostępności z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Na przykład uszkodzenie glikolipidów błony czyni ją bardziej dostępną dla przeciwciał.

Patologia odbioru komórkowego prowadzi do zakłócenia percepcji informacji. Na przykład dziedziczny brak receptorów apo-E i apo-B w komórkach wątroby i tkance tłuszczowej prowadzi do rozwoju rodzinnych typów otyłości i hiperlipoproteinemii. Podobne defekty zidentyfikowano w niektórych postaciach cukrzycy.

Interakcja międzykomórkowa i współpraca komórek determinowana jest stanem połączeń komórkowych, które mogą ulec uszkodzeniu w różnych stanach patologicznych i chorobach. Połączenia komórkowe spełniają trzy główne funkcje: adhezję międzykomórkową, „ścisłą komunikację” komórek i uszczelnianie warstwy komórek nabłonkowych. Adhezja międzykomórkowa słabnie podczas wzrostu nowotworu już we wczesnych stadiach onkogenezy i jest jednym z kryteriów wzrostu nowotworu. „Bliska komunikacja” obejmuje bezpośrednią wymianę cząsteczek informacji między komórkami poprzez połączenia przypominające szczeliny. Wady w „bliskiej komunikacji” odgrywają znaczącą rolę w zachowaniu i występowaniu nowotworów złośliwych. Zaburzenia w połączeniach międzybłonowych komórek bariery tkankowej (krew – mózg, krew – płuca, krew – żółć, krew – nerki) prowadzą do wzrostu przepuszczalności ścisłych połączeń komórkowych i zwiększenia przepuszczalności barier.

Uszkodzenia i śmierć komórek i tkanek: przyczyny, mechanizmy, rodzaje nieodwracalnych uszkodzeń. Martwica. Apoptoza.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ

Uszkodzenia narządów rozpoczynają się na poziomie molekularnym lub komórkowym, dlatego badanie patologii rozpoczyna się od poznania przyczyn i mechanizmów molekularnych zmian strukturalnych zachodzących w komórkach, gdy są one uszkodzone.

W odpowiedzi na wpływ różnych czynników w komórkach rozwija się proces adaptacji. Jeżeli wyczerpane zostaną granice odpowiedzi adaptacyjnej komórki, adaptacja staje się niemożliwa, wówczas następuje uszkodzenie komórki, które jest w pewnym stopniu odwracalne. Jeśli niekorzystny czynnik działa stale, dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia lub śmierci komórki.

Śmierć komórki jest końcowym rezultatem jej uszkodzenia, konsekwencją niedokrwienia, infekcji, zatrucia i reakcji immunologicznych.

Istnieją dwa rodzaje śmierci komórek - martwica i apoptoza.

PRZYCZYNY USZKODZEŃ KOMÓREK

Niedotlenienie.

Zmniejszony przepływ krwi (niedokrwienie), który pojawia się, gdy w tętnicach pojawiają się niedrożności (miażdżyca, zakrzepica).

Niedostateczne utlenowanie krwi w niewydolności sercowo-naczyniowej.

Zmniejszona zdolność krwi do transportu tlenu, np. przy anemii, zatruciu CO2.

Agenci fizyczni. Należą do nich urazy mechaniczne, nadmierny spadek lub wzrost temperatury otoczenia, nagłe wahania ciśnienia atmosferycznego, promieniowanie i porażenie prądem.

Środki chemiczne i leki. Glukoza i sól kuchenna w podwyższonych stężeniach mogą powodować uszkodzenie komórek bezpośrednio lub zakłócając ich homeostazę elektrolitową. Tlen w wysokich stężeniach jest bardzo toksyczny. Nawet ślady znanych trucizn (arsen, cyjanek, sole rtęci) mogą zniszczyć dość dużą liczbę komórek w ciągu minut i godzin.

Wiele czynników środowiskowych ma destrukcyjny wpływ: kurz, środki owadobójcze, herbicydy; czynniki przemysłowe i naturalne (węgiel, azbest); czynniki społeczne: alkohol, palenie, narkotyki; duże dawki leków.

Reakcje immunologiczne. Rozwój niektórych reakcji immunologicznych leży u podstaw chorób autoimmunologicznych.

Zaburzenia genetyczne. Wiele wrodzonych wad metabolizmu jest związanych z enzymopatiami (brakiem enzymu).

Brak równowagi żywieniowej. Niedobory produktów białkowych i witamin są nadal powszechne.

MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK

Istnieją cztery systemy wewnątrzkomórkowe utrzymujące homeostazę komórkową:

Utrzymanie integralności błon komórkowych, od których zależy homeostaza jonowa i osmotyczna komórki i jej organelli; Oddychanie tlenowe związane z fosforylacją oksydacyjną i tworzeniem adenozynotrójfosforanu (ATP); Synteza enzymów i białek strukturalnych; Zachowanie jedności aparatu genetycznego komórki.

Na przykład zakłócenie oddychania tlenowego uszkadza membranową pompę sodową, która utrzymuje równowagę jonowo-cieczową komórki, co prowadzi do zakłócenia wewnątrzkomórkowej zawartości jonów i wody.

Reakcja komórek na uszkodzenie zależy od rodzaju, czasu działania i nasilenia czynnika uszkadzającego. Na przykład małe dawki toksyn lub krótkie niedokrwienie mogą powodować odwracalne zmiany, podczas gdy duże dawki tej samej toksyny i długotrwałe niedokrwienie mogą prowadzić do natychmiastowej śmierci komórki (śmierci komórki).

Mechanizmy uszkodzenia i śmierci komórek

1. Powstawanie wolnych rodników (przy niewystarczającym dopływie tlenu do tkanek) następuje wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LRLP).

2. Zaburzenie homeostazy wapnia. Wolny wapń w cytoplazmie komórek występuje w bardzo niskich stężeniach w porównaniu z wapniem zewnątrzkomórkowym. Stan ten jest utrzymywany przez Ca2+, Mg2+-ATPazy. Niedokrwienie i zatrucie powodują wzrost stężenia wapnia w cytoplazmie, co prowadzi do aktywacji enzymów uszkadzających komórkę: fosfolipaz (uszkodzenie błony komórkowej), proteaz (zniszczenie błony i białek cytoszkieletowych), ATPaz (wyczerpanie rezerw ATP) i endonukleazy (fragmentacja chromatyny).

3. Niedobór ATP prowadzi do utraty integralności błony komórkowej, a w konsekwencji do śmierci komórki.

4. Wczesna utrata selektywnej przepuszczalności błony komórkowej. Występuje przy niedoborze ATP i aktywacji fosfolipaz. Błona plazmatyczna może zostać uszkodzona w wyniku bezpośredniego narażenia na toksyny bakteryjne, białka wirusowe, dopełniacz oraz czynniki fizyczne i chemiczne.

FORMY USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

Tam są:

Uszkodzenia niedokrwienne i niedotlenienia; Uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki, w tym aktywowany tlen; Toksyczne uszkodzenie.

Uszkodzenia niedokrwienne i niedotlenieniowe. Najczęściej spowodowane okluzją tętnic. Głównymi mechanizmami śmierci komórek podczas niedotlenienia są zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej, prowadzące do niedoboru ATP i uszkodzenia błon komórkowych. Najważniejszym mediatorem nieodwracalnych zmian biochemicznych i morfologicznych jest wapń.

Uszkodzenia komórek spowodowane przez wolne rodniki. Zachodzi pod wpływem środków chemicznych, promieniowania, tlenu, starzenia się komórek i niszczenia nowotworów przez makrofagi. Wolne rodniki reagują ze związkami nieorganicznymi i organicznymi - białkami, lipidami i węglowodanami.

Największe znaczenie dla uszkodzenia komórek mają trzy reakcje z udziałem wolnych rodników.

Wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LPPO) błon, prowadząca do uszkodzenia błon, organelli i samych komórek. Transformacja oksydacyjna białek. Wolne rodniki powodują sieciowanie aminokwasów (metionina, histydyna, cystyna, lizyna). Niszczy enzymy poprzez obojętne proteazy. Uszkodzenie DNA. Wolne rodniki reagują z tyminą, która jest częścią DNA, co prowadzi do śmierci komórki lub jej złośliwej transformacji. Toksyczne uszkodzenie. Substancje chemiczne (w postaci związków rozpuszczalnych w wodzie) mogą działać bezpośrednio, wiążąc się z cząsteczkami lub organellami komórki. Przykładowo rtęć wiąże grupy sulfhydrylowe błony komórkowej i powoduje wzrost przepuszczalności błony komórkowej oraz hamowanie transportu zależnego od ATPazy. Kiedy chlorek rtęci dostanie się do organizmu, najbardziej dotknięte są komórki przewodu żołądkowo-jelitowego i nerek. Cyjanek wpływa na enzymy mitochondrialne. Leki stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej (w tym antybiotyki) powodują uszkodzenie komórek poprzez działanie cytotoksyczne.

Związki chemiczne (rozpuszczalne w tłuszczach) najpierw ulegają przemianie w toksyczne metabolity, które następnie działają na komórki docelowe. W tym przypadku powstają wolne rodniki.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

W klasycznej morfologii nieśmiercionośne uszkodzenie komórek nazywa się dystrofią. W większości przypadków odnosi się to do uszkodzeń odwracalnych.

Nekroza, obok apoptozy, jest jednym z dwóch morfologicznych przejawów śmierci komórki.

Apoptoza to genetycznie zaprogramowana śmierć komórki.

Apoptoza to rodzaj śmierci komórki charakteryzujący się kondensacją i fragmentacją DNA.

Główną biologiczną rolą apoptozy w normalnych warunkach jest ustalenie niezbędnej równowagi pomiędzy procesami proliferacji i śmierci komórek, co w niektórych sytuacjach zapewnia stabilny stan organizmu, w innych - wzrost, w innych - zanik tkanek i narządów.

Zwykle apoptoza występuje, gdy:

Embriogeneza na etapach przedimplantacyjnych, implantacja zapłodnionego jaja i organogeneza. Zanikanie komórek w wyniku apoptozy jest dobrze udokumentowane podczas inwolucji przewodów Müllera i Wolffa, błon międzypalcowych i tworzenia się światła w narządach jamistych (w sercu).

Zanik dojrzałych tkanek pod wpływem narządów wydzielania wewnętrznego w okresie wzrostu i starzenia się organizmu (zanik grasicy związany z wiekiem, inwolucja endometrium, prostaty, gruczołów sutkowych po ustaniu laktacji, apoptoza limfocytów B i T po ustaniu stymulującego działania odpowiednich cytokin na nie po zakończeniu reakcji immunologicznych .

Komórki w populacjach komórek proliferujących (nabłonek krypt jelita cienkiego) ulegają zniszczeniu.

Znaczenie apoptozy w patologii.

Apoptozę komórek nacieku zapalnego obserwuje się w ogniskach zapalenia immunologicznego (limfocyty) i ropnego (leukocyty wielojądrzaste).

Rozwija się w komórkach korowych grasicy pod wpływem hormonów kortykosteroidowych i powstawania tolerancji immunologicznej.

Śmierć komórek występuje w nowotworach, zarówno tych ulegających regresji, jak i tych z aktywnym wzrostem komórek.

Następuje śmierć komórek odpornościowych (limfocytów B, T).

Występuje patologiczny zanik tkanek hormonozależnych (zanik prostaty po kastracji).

Po zablokowaniu przewodu (trzustka, ślinianka przyuszna, moczowód) rozwija się patologiczny zanik narządów miąższowych.

Śmierć komórek spowodowana przez cytotoksyczne komórki T, na przykład odrzucenie przeszczepu.

Śmierć komórek w chorobach wirusowych (wirusowe zapalenie wątroby typu Councilmana).

Śmierć komórek spowodowana różnymi czynnikami (promieniowanie, wysokie i niskie temperatury, cytotoksyczne leki przeciwnowotworowe, niedotlenienie).

Mechanizmy apoptozy.

1. Kondensacja chromatyny. Spowodowane rozpadem jądrowego DNA. Tworzy to wzór jądrowy charakterystyczny dla apoptozy. Fragmentacja DNA rozwija się przy udziale endonukleazy wrażliwej na wapń.

2. Naruszenia objętości i kształtu komórki. Są one związane z aktywnością transglutaminazy.

3. Fagocytoza ciał apoptotycznych przez makrofagi i inne komórki. Dostarczają jej receptory tych komórek, które wiążą i pochłaniają komórki apoptotyczne (na makrofagu jest to receptor witronektyny d3-integryna, który zapewnia fagocytozę apoptotycznych neutrofili).

4. Jedną z jej ważnych cech jest zależność apoptozy od aktywacji genów. Zapewniają to protoonkogeny. Zidentyfikowano geny specyficzne dla apoptozy, które stymulują lub hamują śmierć komórek.

5. Onkogeny i geny supresorowe odgrywają regulacyjną rolę w indukcji apoptozy (onkogen p53 zwykle stymuluje apoptozę; p53 jest niezbędny do rozwoju apoptozy po uszkodzeniu DNA przez promieniowanie).

MARTWICA

Nekroza (z greckiego nekros – martwy) to śmierć komórek i tkanek żywego organizmu. Pojęcie „martwicy” jest specyficzne w stosunku do bardziej ogólnego pojęcia „śmierci”. Wręcz przeciwnie, termin „śmierć” używany jest do określenia ustania funkcji życiowych całego organizmu jako całości.

Jak zauważył prof. (1923) martwica może obejmować pojedyncze obszary ciała, całe narządy, tkanki, grupy komórek i komórki. Obecnie istnieje koncepcja martwicy ogniskowej, gdy mówimy o śmierci części komórki.

W stanach patologicznych martwica może mieć samodzielne znaczenie lub być włączana jako jeden z najważniejszych elementów niemal wszystkich znanych procesów patologicznych lub uzupełniać te procesy (dystrofie, stany zapalne, zaburzenia krążenia, wzrost nowotworu itp.).

Morfogeneza martwicy

Etapy morfogenetyczne:

Paranekroza – podobna do zmian martwiczych, ale odwracalna;

Nekrobioza - nieodwracalne zmiany dystroficzne, charakteryzujące się przewagą reakcji katabolicznych nad anabolicznymi;

śmierć komórki, której czas jest trudny do określenia;

Autoliza to rozkład martwego substratu pod wpływem enzymów hydrolitycznych.

Ustalenie momentu śmierci komórki ma istotne znaczenie teoretyczne i kliniczne przy decydowaniu o żywotności tkanek poddawanych zabiegowi usunięcia chirurgicznego, a także w transplantologii.

Aby określić śmierć komórki, często stosuje się kryteria morfologiczne nieodwracalnego uszkodzenia komórek. Najbardziej niezawodne jest niszczenie błon wewnętrznych i osadzanie się w mitochondriach gęstych elektronowo osadów zawierających białka i sole wapnia, co wykrywa się za pomocą mikroskopii elektronowej. Jednak na poziomie świetlno-optycznym zmiany w strukturze komórki stają się widoczne dopiero na etapie autolizy. Zatem mówiąc o mikroskopijnych oznakach martwicy, tak naprawdę mówimy o zmianach morfologicznych na etapie autolizy, które są efektem działania enzymów hydrolitycznych pochodzenia lizosomalnego. Obecnie ustalono, że większość organelli komórkowych (jądra, mitochondria, rybosomy) również posiada własne enzymy hydrolityczne, które biorą czynny udział w procesach autolizy.

Makroskopowe objawy martwicy

Wspólne dla wszystkich form martwicy są zmiany koloru, konsystencji, a w niektórych przypadkach zapachu tkanki martwiczej. Tkanka martwicza może mieć gęstą i suchą konsystencję, co obserwuje się w przypadku martwicy koagulacyjnej. Tkanka ulega mumifikacji.

W innych przypadkach martwa tkanka jest zwiotczała, zawiera dużą ilość płynu i ulega miomalacji (od greckiego malakia – miękkość). Ten typ martwicy nazywany jest martwicą kolokacyjną. Kolor mas martwiczych zależy od obecności zanieczyszczeń krwi i różnych pigmentów. Martwa tkanka jest biała lub żółtawa, często otoczona czerwono-brązową koroną. Kiedy masy martwicze nasiąkną krwią, mogą przybrać kolor od czerwonego do brązowego, żółtego i zielonego, w zależności od przewagi w nich pewnych barwników hemoglobinogennych. Kiedy gnilny topi się, martwa tkanka wydziela charakterystyczny nieprzyjemny zapach.

Mikroskopijne oznaki martwicy

Polegają na zmianach w jądrze i cytoplazmie komórek. Jądra ulegają kolejno skurczowi (kariopiknozie), rozpadowi na grudki (kariorrheksja) i lizie (karyoliza). Zmiany jądrowe związane są z aktywacją hydrolaz – rybonukleaz i deoksyrybonukleaz. W cytoplazmie następuje denaturacja i koagulacja białek, po której następuje kolokacja. Koagulacja cytoplazmy zostaje zastąpiona jej rozpadem na grudki (plazmoreksja) i lizą organelli (plazmoliza). Przy zmianach ogniskowych mówią o ogniskowej martwicy koagulacyjnej i ogniskowej martwicy upłynniającej.

Martwica rozwija się nie tylko w miąższowych elementach tkanek i narządów, ale także w ich zrębie. W tym przypadku komórki zrębowe, zakończenia nerwowe i składniki macierzy pozakomórkowej ulegają zniszczeniu. Rozpad włókien siatkowych, kolagenowych i elastycznych następuje przy udziale obojętnych proteaz (kolagenazy, elastazy), glikoprotein – proteaz, lipidów – lipaz. W badaniu mikroskopowym stwierdza się zanik, fragmentację i lizę włókien siatkowych, kolagenowych i elastycznych (elastoliza), a w tkance martwiczej często odkłada się fibryna. Opisane zmiany są charakterystyczne dla martwicy włóknikowatej. W tkance tłuszczowej martwica ma swoje specyficzne cechy ze względu na gromadzenie się kwasów tłuszczowych i mydeł w masach martwiczych, co prowadzi do powstawania lipogranuloma.

Ultrastrukturalne objawy martwicy. Odzwierciedla zmiany w organellach komórkowych:

W jądrze: agregacja chromatyny, fragmentacja włókienek, całkowite zniszczenie; W mitochondriach: obrzęk, zmniejszenie gęstości ziarnistości macierzy, powstawanie w niej agregatów o nieregularnym kształcie, odkładanie się soli wapnia; W siateczce cytoplazmatycznej: obrzęk, fragmentacja i rozpad struktur błonowych; W polisomach i rybosomach: rozpad polisomów, oddzielenie rybosomów od powierzchni zbiorników, zmniejszenie przejrzystości konturów i rozmiarów, a także liczby rybosomów; W lizosomach: agregacja małych, gęstych granulek macierzy i ich oczyszczanie, pęknięcie błony; W macierzy cytoplazmatycznej: zanik ziaren glikogenu, obniżona aktywność enzymów.

Etiologia martwicy

Według czynników etiologicznych wyróżnia się pięć rodzajów martwicy:

Urazowe, toksyczne, trophoneurotyczne, alergiczne, naczyniowe.

Czynniki etiologiczne mogą oddziaływać bezpośrednio na tkankę lub pośrednio – poprzez układ naczyniowy, nerwowy i odpornościowy.

Zgodnie z mechanizmem działania czynnika etiologicznego martwica występuje:

Bezpośrednie pośrednie.

Martwica bezpośrednia może być traumatyczna i toksyczna. Martwica pośrednia - trophoneurotyczna, alergiczna, naczyniowa.

Martwica pourazowa powstaje w wyniku bezpośredniego działania na tkankę czynników fizycznych (mechanicznych, temperaturowych, wibracyjnych, radiacyjnych itp.), chemicznych (kwasów, zasad).

Toksyczna martwica rozwija się, gdy tkanka jest narażona na działanie toksycznych czynników o charakterze bakteryjnym lub innym.

Martwica trophoneurotyczna jest spowodowana zaburzeniami krążenia i unerwienia tkanek w chorobach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (na przykład odleżyny).

Martwica alergiczna powstaje w wyniku cytolizy immunologicznej tkanek podczas natychmiastowych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości. Klasycznym przykładem jest martwica włóknikowata spowodowana zjawiskiem Arthusa.

Martwica naczyń wiąże się z całkowitym lub względnym brakiem krążenia w tętnicach, żyłach i naczyniach limfatycznych. Najczęstszą postacią martwicy naczyń jest zaburzenie krążenia w tętnicach spowodowane zakrzepicą, zatorowością lub długotrwałym skurczem.

Patogeneza martwicy

Spośród różnorodnych patogenetycznych szlaków martwicy można zidentyfikować pięć najważniejszych:

Wiązanie białek komórkowych z ubichinonem; Niedobór ATP; Wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS); Zaburzenie homeostazy wapnia; Utrata selektywnej przepuszczalności błon komórkowych.

Ubichinon składa się z 76 zasad aminokwasowych i jest szeroko rozpowszechniony we wszystkich komórkach eukariotycznych. Syntezę ubichinonu inicjują różnego rodzaju uszkodzenia. Wiążąc się z białkami, ubichinon skraca ich żywotność poprzez częściową denaturację. W przypadku martwicy komórek ośrodkowego układu nerwowego (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), w hepatocytach z alkoholowym uszkodzeniem wątroby (ciała Mallory'ego) znajdują się ciała cytoplazmatyczne zbudowane z kompleksu białek z ubichinonem.

W umierających komórkach stale stwierdza się niedobór ATP. Jednak sam niedobór ATP nie wystarczy do rozwoju martwicy.

Wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) zachodzi w żywych komórkach stale podczas procesu glikolizy. W tym przypadku powstają różne RFT - tlen singletowy, anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru itp. ROS zwiększają przepuszczalność błony, potęgują niedobór ATP i nadmiar wapnia wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do rozwoju uszkodzeń komórek i tkanek.

Zaburzenia homeostazy wapnia charakteryzują się gromadzeniem wewnątrzkomórkowego wapnia w umierających komórkach. W żywych komórkach stężenie wapnia wewnątrz komórek jest tysiąc razy mniejsze niż na zewnątrz komórek. W tym przypadku wapń gromadzi się przede wszystkim w mitochondriach. Następuje aktywacja proteaz i fosfolipaz zależnych od Ca2+, co prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia błon, jeszcze większych zaburzeń ich przepuszczalności i śmierci komórek.

Utrata selektywnej przepuszczalności błon cytoplazmatycznych jest jednym z charakterystycznych objawów martwicy pod wpływem dopełniacza, infekcji wirusowych i uszkodzeń spowodowanych niedotlenieniem. Uszkodzeniu ulegają białka transbłonowe, receptory i układy enzymatyczne regulujące przenikanie pewnych substancji do komórki.

Odpowiedź na martwicę

Może mieć charakter lokalny i systemowy.

Rozwojowi martwicy z reguły towarzyszy wystąpienie lokalnej reakcji - rozgraniczenie ostrego stanu zapalnego. Odpowiedź zapalna na martwicę może powodować dodatkowe uszkodzenia zachowanych komórek i tkanek w obszarze zapalenia demarkacyjnego. Należy o tym szczególnie pamiętać w przypadku zawału mięśnia sercowego, gdy martwica kardiomiocytów występuje nie tylko w strefie niedokrwiennej, ale także w strefie okołoogniskowego zapalenia, co znacznie zwiększa obszar uszkodzenia.

Ustrojowa odpowiedź na martwicę jest związana z syntezą przez komórki wątroby dwóch białek ostrej fazy zapalenia – białka C-reaktywnego (CRP) i białka związanego z amyloidem osocza (AAP).

Kliniczne i morfologiczne formy martwicy. Formy te wyróżnia się w zależności od cech morfologicznych i klinicznych objawów martwicy, biorąc pod uwagę etiologię, patogenezę oraz cechy strukturalne i funkcjonalne narządu, w którym rozwija się martwica.

Wyróżnia się następujące formy martwicy:

Koagulacja;

potoczny; Zgorzel; Sekwestr; Zawał serca.

Martwica liquacyjna rozwija się w tkankach bogatych w płyn o dużej aktywności enzymów hydrolitycznych. Klasycznym przykładem jest skupienie się na szarym zmiękczaniu mózgu.

Zgorzel (z greckiego gangrania – ogień) to martwica tkanek w kontakcie ze środowiskiem zewnętrznym. Tkanki mają czarny kolor w wyniku tworzenia się siarczku żelaza z hemoglobiny żelaza i siarkowodoru w powietrzu. Zgorzel może rozwijać się w różnych częściach ciała, płucach, jelitach i macicy.

Rodzaje gangreny:

Sucha, mokra odleżyna

W przypadku suchej gangreny tkanki mumifikują się, a strefa rozgraniczenia stanu zapalnego jest wyraźnie określona na granicy z nienaruszoną żywą tkanką. Występuje w kończynach i na ciele przy miażdżycy, odmrożeniach, oparzeniach, chorobie Raynauda i chorobie wibracyjnej.

Zgorzel mokra występuje w tkankach pod wpływem gnilnych mikroorganizmów. Tkanka puchnie, staje się obrzęknięta, wydziela nieprzyjemny zapach, a strefa demarkacyjna nie jest określona. Zgorzel mokra występuje w płucach, jelitach i macicy. U dzieci osłabionych odrą na skórze policzków i krocza może rozwinąć się zgorzel mokra, nazywana noma (gr. nom – rak wody).

Odleżyna to rodzaj gangreny pochodzenia trophoneurotycznego. Występuje w miejscach największego ucisku u pacjentów osłabionych, cierpiących na choroby układu krążenia, infekcyjne, onkologiczne i nerwowe. Odleżyny lokalizują się zwykle w miejscach ciała, które u pacjentów obłożnie narażonych na największe uciski (łopatki, kość krzyżowa, tył głowy, łokcie itp.).

Sekwestrum to obszar martwej tkanki, który nie ulega autolizie, nie jest zastępowany tkanką łączną i swobodnie znajduje się wśród żywych tkanek. Sekwestry zwykle powodują rozwój ropnego stanu zapalnego i można je usunąć przez przetoki. Tkanka kostna najczęściej podlega sekwestracji, natomiast sekwestrację rzadko można zaobserwować w tkankach miękkich.

Zawał serca (z łac. infarcire - zaczynać, wypełniać) to martwica naczyń (niedokrwienna). Przyczynami zawału serca są zakrzepica, zatorowość, długotrwały skurcz tętnic, przeciążenie funkcjonalne narządu w warunkach niedotlenienia (niewydolność krążenia obocznego).

Zawały serca wyróżniają się kształtem i kolorem. Kształt zawału zależy od angioarchitektury narządu, rozwoju krążenia obocznego i może mieć kształt klina i nieregularny. Klinowaty - dla narządów z głównym rodzajem rozgałęzień naczyń i słabo rozwiniętymi zabezpieczeniami (śledziona, nerki, płuca).

Nieregularną postać zawału obserwuje się w narządach z rozproszonym lub mieszanym rodzajem rozgałęzień tętnic (mięsień sercowy, mózg).

Kolor zawału serca może być biały (śledziona, mózg), biały z krwotoczną obwódką (serce, nerki), czerwony (krwotoczny) - mózg, płuca, wątroba. Korona krwotoczna powstaje w wyniku strefy zapalenia demarkacyjnego, które naturalnie występuje na granicy martwych i żywych tkanek. Czerwony kolor zawału wynika z nasycenia tkanek martwiczych krwią, jak to ma miejsce w przypadku zawałów płuc na tle przewlekłego zastoju żylnego.

Skutki martwicy. Często martwica tkanki lub narządu ma niekorzystny przebieg i prowadzi do śmierci pacjenta. Są to np. zawał mięśnia sercowego, zawał mózgu, martwica kory nerkowej, martwica nadnerczy, postępująca martwica wątroby, martwica trzustki.Do niekorzystnych następstw martwicy zalicza się także roztopy ropne, które mogą powodować postęp ropnego zapalenia aż do uogólnienia proces zakaźny i rozwój sepsy.

Korzystne następstwa martwicy związane są z procesami demarkacyjnymi i naprawczymi, które rozpoczynają się i rozprzestrzeniają od strefy zapalenia demarkacyjnego. Należą do nich organizacja (bliznowacenie - zastąpienie mas martwiczych tkanką łączną), encapsulacja (odgraniczenie obszaru martwiczego torebką tkanki łącznej); w tym przypadku masy martwicze ulegają skamieniałości (odkładaniu się z solami wapnia) i kostnieniu (powstają kości). W miejscu upłynnienia martwicy mózgu powstaje blizna glejowa (z małymi rozmiarami martwicy) lub torbiel.

CHARAKTERYSTYKA PORÓWNAWCZA martwicy i apoptozy

Apoptoza to genetycznie zaprogramowana śmierć komórek żywego organizmu. Martwica i apoptoza to rodzaje śmierci komórek w żywym organizmie. Co te procesy mają ze sobą wspólnego i jakie są między nimi różnice?

Najczęstsze to:

Obydwa procesy wiążą się z ustaniem aktywności komórek w żywym organizmie.

Występują zarówno normalnie, jak i w patologii, ale w różnych sytuacjach.

Różnice między apoptozą a martwicą są związane z różnicami w ich częstości występowania, objawach genetycznych, biochemicznych, morfologicznych i klinicznych.

Martwica może obejmować obszar od części komórki po cały narząd. Apoptoza zawsze dotyczy tylko pojedynczych komórek lub ich grup.

Apoptoza zachodzi w komórkach w wyniku pewnych rearanżacji genetycznych.

Podczas apoptozy wzrasta ekspresja genów kontrolujących proliferację i różnicowanie komórek z grupy onkogenów komórkowych (c-fos, c-myc, c-bcl-2) i antyononkogenów (p53). Aktywacja onkogenów komórkowych powinna prowadzić do wzmożonej proliferacji komórek, ale przy jednoczesnej aktywacji antykogenu p53 następuje apoptoza. Opisane powiązania genowe wskazują na możliwość koordynacji procesów proliferacji i śmierci komórek właściwych aparatowi genetycznemu komórki.

Biochemiczne różnice w apoptozie. W przeciwieństwie do martwicy, zniszczenie jądra podczas apoptozy następuje przy udziale specjalnych endonukleaz zależnych od Ca2+, Mg2+, które rozcinają cząsteczki DNA, co prowadzi do powstania fragmentów DNA o tej samej wielkości. Masa tych fragmentów jest wielokrotnością masy jednego nukleosomu, a każdy fragment zawiera od jednego do kilku nukleosomów. Specyficzne rozszczepienie DNA podczas apoptozy ma również swój morfologiczny wyraz w postaci specjalnej struktury chromatyny.

W cytoplazmie komórki, która uległa apoptozie, nigdy nie obserwuje się aktywacji enzymów hydrolitycznych, jak ma to miejsce w przypadku martwicy. Wręcz przeciwnie, wszystkie organelle przez długi czas pozostają nienaruszone i ulegają kondensacji, co wiąże się z procesami sieciowania cząsteczek białek z transglutaminazami, a także odwodnieniem komórek na skutek działania specjalnych selektywnych enzymatycznych systemów transportowych regulujących wymianę jonów potasu, sodu, chloru i wody.

Różnice morfologiczne między apoptozą a martwicą. Różnice te dotyczą głównie przegrupowań ultrastrukturalnych. Jednak w mikroskopii świetlnej komórki w stanie apoptozy i ich fragmenty (ciała apoptotyczne) wyróżniają się niewielkimi rozmiarami, porównywalnymi z wielkością limfocytów, wysokim stosunkiem jądrowo-cytoplazmatycznym, zaokrąglonymi konturami oraz skondensowaną chromatyną i cytoplazmą. Istotną różnicą jest brak odpowiedzi zapalnej na apoptozę.

Ultrastrukturalne różnice między apoptozą a martwicą

Utrata mikrokosmków i kontaktów międzykomórkowych. Komórka nabiera zaokrąglonego kształtu i traci połączenie z sąsiednimi komórkami. W przeciwieństwie do martwicy, zawsze mówimy o zmianach w poszczególnych komórkach.

Rozmiary komórek zmniejszają się w wyniku kondensacji organelli cytoplazmatycznych; zmienia się kształt komórki. Komórka jest podzielona na ciała apoptotyczne, z których każde ma swój własny fragment jądra, ograniczony dwukonturową błoną jądrową, oraz indywidualny zestaw organelli.

W przeciwieństwie do martwicy, apoptoza zachowuje integralność organelli. Mitochondria nie puchną, nie dochodzi do pęknięcia błony wewnętrznej. Apoptoza charakteryzuje się agregacją rybosomów w struktury półkrystaliczne i pojawieniem się wiązek mikrofilamentów pod cytolemą. Następuje krótkotrwałe rozszerzenie ziarnistej siateczki śródplazmatycznej z utworzeniem pęcherzyków wypełnionych płynem, które są usuwane z komórki. Powierzchnia komórki nabiera wypukłości przypominających krater.

Podczas apoptozy, w przeciwieństwie do martwicy, chromatyna jądrowa kondensuje pod kariolemą w postaci półkul i grudek. W jądrze znajdują się ciała osmiofilne.Jądro zmienia swój kształt, staje się nierówne, fragmentaryczne, pory jądrowe skupiają się tylko w obszarach, gdzie nie ma marginesu chromatyny.

Komórka będąca w stanie apoptozy ulega fagocytozie przez makrofagi. Fagocytoza zachodzi tak szybko, że komórki apoptotyczne in vivo utrzymują się zaledwie przez kilka minut, co utrudnia ich obserwację.

Uszkodzenia i śmierć komórek i tkanek: przyczyny, mechanizmy, rodzaje nieodwracalnych uszkodzeń. Martwica. Apoptoza.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ

Śmierć komórki jest końcowym rezultatem jej uszkodzenia, konsekwencją niedokrwienia, infekcji, zatrucia i reakcji immunologicznych.

Istnieją dwa rodzaje śmierci komórek - martwica i apoptoza.

PRZYCZYNY USZKODZEŃ KOMÓREK

Niedotlenienie.

Zmniejszony przepływ krwi (niedokrwienie), który występuje, gdy w tętnicach pojawiają się niedrożności (miażdżyca, zakrzepica).

Niedostateczne utlenowanie krwi w niewydolności sercowo-naczyniowej.

Zmniejszona zdolność krwi do transportu tlenu, na przykład przy anemii, zatruciu CO2.

Agenci fizyczni. Należą do nich urazy mechaniczne, nadmierny spadek lub wzrost temperatury otoczenia, nagłe wahania ciśnienia atmosferycznego, promieniowanie i porażenie prądem.

Reakcje immunologiczne. Rozwój niektórych reakcji immunologicznych leży u podstaw chorób autoimmunologicznych.

Zaburzenia genetyczne. Wiele wrodzonych wad metabolizmu jest związanych z enzymopatiami (brakiem enzymu).

Brak równowagi żywieniowej. Niedobory produktów białkowych i witamin są nadal powszechne.

MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK

Istnieją cztery systemy wewnątrzkomórkowe utrzymujące homeostazę komórkową:

· Utrzymanie integralności błon komórkowych, od których zależy homeostaza jonowa i osmotyczna komórki i jej organelli;

· Oddychanie tlenowe związane z fosforylacją oksydacyjną i tworzeniem adenozynotrójfosforanu (ATP);

· Synteza enzymów i białek strukturalnych;

· Zachowanie jedności aparatu genetycznego komórki.

Mechanizmy uszkodzenia i śmierci komórek

1. Powstawanie wolnych rodników (przy niewystarczającym dopływie tlenu do tkanek) następuje wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LRLP).

3. Niedobór ATP prowadzi do utraty integralności błony komórkowej, a w konsekwencji do śmierci komórki.

FORMY USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

Tam są:

· Uszkodzenia niedokrwienne i niedotlenieniowe;

· Uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki, w tym aktywowany tlen;

· Uszkodzenia toksyczne.

Największe znaczenie dla uszkodzenia komórek mają trzy reakcje z udziałem wolnych rodników.

· Wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LPPO) błon, prowadząca do uszkodzenia błon, organelli i samych komórek.

· Transformacja oksydacyjna białek. Wolne rodniki powodują sieciowanie aminokwasów (metionina, histydyna, cystyna, lizyna). Niszczy enzymy poprzez obojętne proteazy.

· Uszkodzenia DNA. Wolne rodniki reagują z tyminą, która jest częścią DNA, co prowadzi do śmierci komórki lub jej złośliwej transformacji.

· Uszkodzenia toksyczne. Substancje chemiczne (w postaci związków rozpuszczalnych w wodzie) mogą działać bezpośrednio, wiążąc się z cząsteczkami lub organellami komórki. Przykładowo rtęć wiąże grupy sulfhydrylowe błony komórkowej i powoduje wzrost przepuszczalności błony komórkowej oraz hamowanie transportu zależnego od ATPazy. Kiedy chlorek rtęci dostanie się do organizmu, najbardziej dotknięte są komórki przewodu żołądkowo-jelitowego i nerek. Cyjanek wpływa na enzymy mitochondrialne. Leki stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej (w tym antybiotyki) powodują uszkodzenie komórek poprzez działanie cytotoksyczne.

Związki chemiczne (rozpuszczalne w tłuszczach) najpierw ulegają przemianie w toksyczne metabolity, które następnie działają na komórki docelowe. W tym przypadku powstają wolne rodniki.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

W klasycznej morfologii nieśmiercionośne uszkodzenie komórek nazywa się dystrofią. W większości przypadków odnosi się to do uszkodzeń odwracalnych.

Nekroza, obok apoptozy, jest jednym z dwóch morfologicznych przejawów śmierci komórki.

Apoptoza to genetycznie zaprogramowana śmierć komórki.

Apoptoza to rodzaj śmierci komórki charakteryzujący się kondensacją i fragmentacją DNA.

Zwykle apoptoza występuje, gdy:

Komórki w populacjach komórek proliferujących (nabłonek krypt jelita cienkiego) ulegają zniszczeniu.

Znaczenie apoptozy w patologii.

Apoptozę komórek nacieku zapalnego obserwuje się w ogniskach zapalenia immunologicznego (limfocyty) i ropnego (leukocyty wielojądrzaste).

Rozwija się w komórkach korowych grasicy pod wpływem hormonów kortykosteroidowych i powstawania tolerancji immunologicznej.

Śmierć komórek występuje w nowotworach, zarówno tych ulegających regresji, jak i tych z aktywnym wzrostem komórek.

Następuje śmierć komórek odpornościowych (limfocytów B, T).

Występuje patologiczny zanik tkanek hormonozależnych (zanik prostaty po kastracji).

Po zablokowaniu przewodu (trzustka, ślinianka przyuszna, moczowód) rozwija się patologiczny zanik narządów miąższowych.

Śmierć komórek spowodowana przez cytotoksyczne komórki T, na przykład odrzucenie przeszczepu.

Śmierć komórek w chorobach wirusowych (wirusowe zapalenie wątroby typu Councilmana).

Śmierć komórek spowodowana różnymi czynnikami (promieniowanie, wysokie i niskie temperatury, cytotoksyczne leki przeciwnowotworowe, niedotlenienie).

Mechanizmy apoptozy.

1. Kondensacja chromatyny. Spowodowane rozpadem jądrowego DNA. Tworzy to wzór jądrowy charakterystyczny dla apoptozy. Fragmentacja DNA rozwija się przy udziale endonukleazy wrażliwej na wapń.

2. Naruszenia objętości i kształtu komórki. Są one związane z aktywnością transglutaminazy.

3. Fagocytoza ciał apoptotycznych przez makrofagi i inne komórki. Dostarczają jej receptory tych komórek, które wiążą i pochłaniają komórki apoptotyczne (na makrofagu jest to receptor witronektyny δ3-integryna, który zapewnia fagocytozę apoptotycznych neutrofili).

MARTWICA

Jak podkreślił prof. M.N. Nikiforova (1923) martwica może obejmować pojedyncze obszary ciała, całe narządy, tkanki, grupy komórek i komórki. Obecnie istnieje koncepcja martwicy ogniskowej, gdy mówimy o śmierci części komórki.

Morfogeneza martwicy

Etapy morfogenetyczne:

Paranekroza – podobna do zmian martwiczych, ale odwracalna;

Nekrobioza to nieodwracalne zmiany dystroficzne, charakteryzujące się przewagą reakcji katabolicznych nad anabolicznymi;

śmierć komórki, której czas jest trudny do określenia;

Autoliza to rozkład martwego substratu pod wpływem enzymów hydrolitycznych.

Ustalenie momentu śmierci komórki ma istotne znaczenie teoretyczne i kliniczne przy decydowaniu o żywotności tkanek poddawanych zabiegowi usunięcia chirurgicznego, a także w transplantologii.

Makroskopowe objawy martwicy

Mikroskopijne oznaki martwicy

Ultrastrukturalne objawy martwicy. Odzwierciedla zmiany w organellach komórkowych:

· W jądrze: agregacja chromatyny, fragmentacja włókienek, całkowite zniszczenie;

· W mitochondriach: obrzęk, zmniejszenie gęstości ziarnistości macierzy, powstawanie w niej agregatów o nieregularnym kształcie, odkładanie się soli wapnia;

· W siateczce cytoplazmatycznej: obrzęk, fragmentacja i rozpad struktur błonowych;

· W polisomach i rybosomach: rozpad polisomów, oddzielenie rybosomów od powierzchni zbiorników, zmniejszenie przejrzystości konturów i rozmiarów, a także liczby rybosomów;

· W lizosomach: agregacja małych, gęstych ziaren macierzy i jej oczyszczenie, pęknięcie błony;

· W macierzy cytoplazmatycznej: zanik ziaren glikogenu, obniżona aktywność enzymów.

Etiologia martwicy

Według czynników etiologicznych wyróżnia się pięć rodzajów martwicy:

· Traumatyczne,

· Toksyczny,

· Trophoneurotyczny,

· Alergiczny,

· Naczyniowy.

Czynniki etiologiczne mogą oddziaływać bezpośrednio na tkankę lub pośrednio – poprzez układ naczyniowy, nerwowy i odpornościowy.

Zgodnie z mechanizmem działania czynnika etiologicznego martwica występuje:

· Pośredni.

Martwica bezpośrednia może być traumatyczna i toksyczna. Martwica pośrednia - trophoneurotyczna, alergiczna, naczyniowa.

Martwica pourazowa powstaje w wyniku bezpośredniego działania na tkankę czynników fizycznych (mechanicznych, temperaturowych, wibracyjnych, radiacyjnych itp.), chemicznych (kwasów, zasad).

Toksyczna martwica rozwija się, gdy tkanka jest narażona na działanie toksycznych czynników o charakterze bakteryjnym lub innym.

Martwica trophoneurotyczna jest spowodowana zaburzeniami krążenia i unerwienia tkanek w chorobach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (na przykład odleżyny).

Patogeneza martwicy

Spośród różnorodnych patogenetycznych szlaków martwicy można zidentyfikować pięć najważniejszych:

· Wiązanie białek komórkowych z ubichinonem;

· Niedobór ATP;

· Wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS);

· Zaburzenie homeostazy wapnia;

· Utrata selektywnej przepuszczalności błon komórkowych.

W umierających komórkach stale stwierdza się niedobór ATP. Jednak sam niedobór ATP nie wystarczy do rozwoju martwicy.

Odpowiedź na martwicę

Może mieć charakter lokalny i systemowy.

Wyróżnia się następujące formy martwicy:

Koagulacja;

· Kolokacja;

· Gangrena;

· Sekwestracja;

· Zawał serca.

Martwica liquacyjna rozwija się w tkankach bogatych w płyn o dużej aktywności enzymów hydrolitycznych. Klasycznym przykładem jest skupienie się na szarym zmiękczaniu mózgu.

Rodzaje gangreny:

· Mokry

· Odleżyny

Nieregularną postać zawału obserwuje się w narządach z rozproszonym lub mieszanym rodzajem rozgałęzień tętnic (mięsień sercowy, mózg).

CHARAKTERYSTYKA PORÓWNAWCZA martwicy i apoptozy

Najczęstsze to:

Obydwa procesy wiążą się z ustaniem aktywności komórek w żywym organizmie.

Występują zarówno normalnie, jak i w patologii, ale w różnych sytuacjach.

Różnice między apoptozą a martwicą są związane z różnicami w ich częstości występowania, objawach genetycznych, biochemicznych, morfologicznych i klinicznych.

Martwica może obejmować obszar od części komórki po cały narząd. Apoptoza zawsze dotyczy tylko pojedynczych komórek lub ich grup.

Apoptoza zachodzi w komórkach w wyniku pewnych rearanżacji genetycznych.

Ultrastrukturalne różnice między apoptozą a martwicą

Ściany i izolowane nagie protoplasty. Obecnie trwa rozwój i udoskonalanie metod izolacji i hodowli protoplastów na sztucznych pożywkach (ryc. 1.15). Do hodowli protoplastów stosuje się te same pożywki, co do hodowli izolowanych komórek i tkanek. Charakterystyczną cechą pożywek dla protoplastów jest zwiększone ciśnienie osmotyczne...

Pompy tionowe nasilają niedobór ATP i nadmiar wewnątrzkomórkowego wapnia, co prowadzi do rozwoju uszkodzeń komórek i tkanek. Reaktywne formy tlenu odgrywają największą rolę w patogenezie martwicy pneumocytów w zespole stresu noworodkowego, który rozwija się w wyniku tlenoterapii, uszkodzenia reperfuzyjnego podczas zawału mięśnia sercowego oraz martwicy hepatocytów w wyniku przedawkowania paracetamolu. ...

Wiadomość

Zakończony:

Studentka trzeciego roku

Wydział Lekarski, grupa 10

Nesterova Natalia Igorevna

Ryazan, 2015

Charakterystyka pojęcia uszkodzenia (zmiany) jako podstawy patologii komórki.

Komórka jest jednym z histologicznych elementów organizmu. W celu swojego wzrostu, różnicowania (specjalizacji), funkcjonowania, adaptacji i przetrwania utrzymuje własną homeostazę, przeprowadza metabolizm i energię, realizuje informację genetyczną, przekazuje ją potomstwu, syntetyzuje składniki substancji międzykomórkowej oraz bezpośrednio lub pośrednio uczestniczy w wykonywaniu wszystkich funkcji organizmu.

Zaburzenia w funkcjonowaniu organizmu człowieka zawsze wiążą się w ten czy inny sposób ze zmianami w funkcjonowaniu komórek. Komórki organizmu pełnią określone funkcje. Razem są w stanie zaspokoić potrzeby fizjologiczne organizmu w utrzymaniu prawidłowej homeostazy. Komórki narażone na nadmierne bodźce fizjologiczne lub patologiczne mogą rozwinąć proces adaptacji, którego konsekwencją jest osiągnięcie nowego stanu stacjonarnego, umożliwiającego im normalne funkcjonowanie w zmienionych warunkach. Jeśli rezerwa odpowiedzi adaptacyjnej zostanie wyczerpana i adaptacja nie zostanie osiągnięta, następuje uszkodzenie komórek. Do pewnego stopnia uszkodzenie komórek jest odwracalne, ale nawet jeśli to naruszenie jest tymczasowe i odwracalne, pogarsza stan organizmu jako całości. Jeżeli niekorzystny czynnik działa długo lub intensywność jego działania jest bardzo duża, następuje nieodwracalne uszkodzenie komórki i jej śmierć.

Uszkodzenie komórek to takie zmiany

- jego budowa, metabolizm,

-właściwości i funkcje fizykochemiczne, prowadzące do wielostronnych zaburzeń homeostazy(stałość pH, elektrolitów, wody, białek, węglowodanów, lipidów, hormonów, witamin i innych substancji), jak również zmniejszenie jego zdolności adaptacyjnych(do stale zmieniających się warunków środowiska zewnętrznego i wewnętrznego organizmu), opór(na działanie różnych czynników szkodliwych) i oczekiwaną długość życia.

Rodzaj (rodzaj) uszkodzenia komórek zależy od:

tempo rozwoju głównych objawów dysfunkcji komórek. Wyróżnia się ostre i przewlekłe uszkodzenia komórek. Ostra kontuzja rozwija się szybko i z reguły w wyniku pojedynczego, ale intensywnego szkodliwego efektu. Chroniczne uszkodzenie przebiega powoli i jest konsekwencją powtarzającego się oddziaływania, ale mniej intensywnego pod względem siły uszkodzenia środka;
cykl życia komórki, podczas którego następuje oddziaływanie czynnik szkodliwy. Wyróżnić mitotyczny I interfaza szkoda;
stopień (głębokość) zaburzenia homeostazy komórkowej – odwracalny I nieodwracalny szkoda;
charakter interakcji czynnika uszkadzającego z komórką. Jeśli czynnik chorobotwórczy działa bezpośrednio na komórkę, wtedy mówimy bezpośredni (główny) jego uszkodzenie. W warunkach całego organizmu wpływ powoduje może również nastąpić poprzez utworzenie łańcucha reakcji wtórnych. Przykładowo podczas urazów mechanicznych bezpośrednio w miejscu narażenia na ten czynnik powstają substancje biologicznie czynne (BAS) – są to produkty rozpadu martwych komórek, histamina, oksydazy, prostaglandyny i inne związki syntetyzowane przez uszkodzone komórki. BAS z kolei powoduje dysfunkcję komórek, na które wcześniej ten czynnik nie miał wpływu. Ten rodzaj uszkodzenia nazywa się pośredni Lub wtórny . Wpływ czynnika etiologicznego może objawiać się pośrednio i poprzez zmiany w regulacji nerwowej i hormonalnej (wstrząs, stres), odchyleniami stanu fizykochemicznego organizmu (kwasica, alkoholoza), zaburzeniami krążenia ogólnoustrojowego (niewydolność serca), niedotlenienie, hipo- i hipertermia, hipo- i hipoglikemia itp.

charakter szkody spowodowanej przez określony czynnik chorobotwórczy. Rozważa się urazy specyficzne i nieswoiste.

Atrakcja dwa patogenetyczne warianty uszkodzenia komórek:

· 1. Brutalny. Rozwija się, gdy początkowo zdrowa komórka poddawana jest działaniu czynników fizycznych, chemicznych i biologicznych, których intensywność przekracza zwykłe zakłócające wpływy, do których komórka jest przystosowana. Najbardziej wrażliwe na tego typu uszkodzenia są komórki mało aktywne funkcjonalnie, posiadające małą moc własnych mechanizmów homeostatycznych.

· 2. Cytopatyczny. Występuje w wyniku pierwotnego naruszenia ochronno-kompensacyjnych mechanizmów homeostatycznych komórki. W tym przypadku czynnikiem uruchamiającym patogenetyczne mechanizmy uszkodzeń są naturalne dla komórki zakłócające bodźce, które w tych warunkach stają się szkodliwe. Wariant cytopatyczny obejmuje wszystkie rodzaje uszkodzeń komórek, które powstają z powodu braku niezbędnych składników (niedotlenienie, neurotroficzne, podczas głodu, hipowitaminoza, niedobór układu antyoksydacyjnego, defekty genetyczne itp.). Najbardziej wrażliwe na uszkodzenia cytopatyczne są te komórki, których reaktywność, a co za tym idzie ich aktywność funkcjonalna w warunkach naturalnych, jest bardzo wysoka (neurony, kardiomiocyty).

Główne przyczyny uszkodzeń komórek

W zależności od pochodzenia wyróżnia się następujące typy czynników chorobotwórczych:

Egzogenne (pierwotne) i endogenne (pierwotne w wyniku bezpośredniego, wtórne w wyniku pośredniego uszkodzenia komórek);

Zakaźne i niezakaźne

Pierwszym zdarzeniem, które ostatecznie prowadzi do uszkodzenia komórek, jest interakcja środka uszkadzającego z cząsteczkami docelowymi (Tabela 3-1). Zatem celem promieni ultrafioletowych mogą być aromatyczne grupy białek, enzymów i receptorów lub nukleotydy w cząsteczkach DNA i RNA. Różne enzymy zawierające hem służą jako cele dla tlenku węgla. Celem niedotlenienia są mitochondria, które przestają magazynować energię w postaci ATP itp.

Przykłady czynników uszkadzających działających na komórkę

Interakcja czynnika uszkadzającego z celem może prowadzić do uszkodzenia samego celu, co obserwuje się na przykład wtedy, gdy komórki są wystawione na działanie promieni ultrafioletowych. W innych przypadkach cel nie zostaje uszkodzony przez substancję czynną, ale chwilowo przestaje działać. To ostatecznie prowadzi do uszkodzenia komórki jako całości. Na przykład pod wpływem cyjanku potasu funkcja oksydazy cytochromowej, która w tym przypadku służy jako cel dla trucizny, zostaje wyłączona. Ale enzym nie ulega uszkodzeniu: jeśli cyjanek zostanie usunięty ze środowiska, funkcja oksydazy cytochromowej zostaje przywrócona. Przyczyną śmierci komórki są późniejsze uszkodzenia struktur komórkowych spowodowane przedłużającym się zaprzestaniem dostaw energii.

Zatem pomiędzy momentem interakcji środka uszkadzającego z celem a procesem uszkodzenia określonych struktur komórkowych może nastąpić cały łańcuch następujących po sobie zdarzeń.

Należy zauważyć, że czynnikiem uszkodzenia może być niedobór (bezwzględny, względny) lub nadmiar (bezwzględny, względny) substancji niezbędnych do życia komórek i struktur międzykomórkowych, a także pojawienie się w organizmie substancji których normalnie nie ma.