Biodisponibilité des médicaments. Biodisponibilité et taux d'absorption

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Pour devis : Shikh E.V. Biodisponibilité médicaments oraux//RMJ. 2007. N° 2. P. 95

Dans des conditions de développement intensif industrie pharmaceutique Et grande diversité préparations pour administration orale, les spécialistes doivent mettre à jour leurs connaissances sur les médicaments de cette catégorie et les processus se produisant dans l'organisme lors de leur absorption.

Moderne technologies pharmaceutiques vous permettent de modifier les paramètres pharmacocinétiques d'un médicament pris par voie orale dans une certaine plage. Généralement, ces technologies visent à augmenter la biodisponibilité du médicament et/ou à réduire le risque d’effets indésirables. Une caractéristique objective de la quantité de substance absorbée est l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC).
Sur les principaux paramètres pharmacocinétiques par voie orale pris de la drogue(concentration maximale, temps pour l'atteindre, demi-vie, constante du taux d'élimination, etc.), outre ses propriétés physico-chimiques, l'état du tractus gastro-intestinal peut avoir un impact significatif tractus intestinal processus patients et physiologiques dans le système digestif.
À cet égard, il semble important de considérer les facteurs du corps humain qui influencent la biodisponibilité de la forme galénique lorsqu’elle est prise par voie orale.
Processus physiologiques dans le tractus gastro-intestinal affectant la biodisponibilité
formes posologiques orales
Lorsqu'elle est prise par voie orale, la substance active du comprimé (jusqu'à sa dissolution) passe séquentiellement par la cavité buccale, l'œsophage, l'estomac et l'intestin grêle.
Dans la cavité buccale, le comprimé est recouvert de salive. De nombreuses formes posologiques orales sont enrobées coque spéciale, empêchant l'action des enzymes salivaires sur eux, il est donc déconseillé de mâcher les médicaments prescrits par voie orale.
La longueur de l'intestin grêle est de 5 m (le duodénum mesure 27-30 cm). La nourriture reste dans l'estomac pendant 30 minutes. jusqu'à une heure et demie, dans l'intestin grêle - environ 4 heures. En règle générale, les mêmes intervalles de temps restent pour les médicaments pris par voie orale.
Le processus d’absorption de certains médicaments commence dans l’estomac. Non seulement l'acidité du suc gastrique joue un rôle, mais aussi le temps de vidange gastrique. Chez les patients présentant une acidité élevée du suc gastrique, en raison d'un spasme de la région pylorique, la vidange gastrique ralentit, entraînant une absorption médicaments ralentit également. Dans un état anacide, la vidange gastrique se produit rapidement, ce qui entraîne une absorption accélérée des médicaments et un effet pharmacodynamique plus rapide.
De l'estomac, le médicament pénètre dans le duodénum, ​​où se trouve le commun canal biliaire et le canal pancréatique. Les composants biliaires contribuent à la dissolution des médicaments lipophiles, des enrobages, des capsules et des comprimés entérosolubles. Dans les intestins, la substance active est libérée de la forme posologique et interagit avec le suc intestinal. Dans le même temps, les sels biliaires peuvent former des complexes insolubles avec certains médicaments, ce qui entraîne une diminution de leur biodisponibilité.
La plupart des substances prises par voie orale sont absorbées intestin grêle, qui présente une surface extrêmement développée (environ 200 m2). Le taux d'entrée dans la circulation systémique dépend de l'apport sanguin à l'intestin dans la zone d'absorption.
Le processus d'absorption des substances médicinales est fortement influencé par la nourriture. La plupart des médicaments se caractérisent par une absorption plus lente sous l’influence de la nourriture, associée à une vidange gastrique plus lente. Les aliments chauds, acides, gras, excessivement salés ou sucrés, ainsi que les aliments à consistance épaisse, ralentissent particulièrement l'évacuation du contenu gastrique. Mais dans certains cas, le séjour prolongé des médicaments dans l'estomac contribue à leur dissolution plus complète, et après le passage du chyme dans l'intestin grêle, la biodisponibilité peut augmenter (par exemple, nitrofurantoïne, hypothiazide). À cet égard, la prise de médicaments est associée au régime alimentaire.
Premièrement, les aliments peuvent agir comme une barrière mécanique empêchant le contact du médicament avec l’épithélium intestinal. Deuxièmement, un certain nombre d’aliments peuvent affecter le pH du contenu de l’estomac. Troisièmement, les aliments peuvent interagir avec les médicaments pour former des complexes chélatés.
Il est recommandé de prendre le médicament avant les repas si vous devez créer rapidement haute concentration en sang. Dans d’autres cas, il est conseillé de prescrire des médicaments après les repas. Les médicaments caractérisés par une biotransformation importante lors du premier passage dans le foie doivent être pris immédiatement après les repas, tandis que leur biodisponibilité augmente en raison d'une diminution de l'élimination présystémique.
Il convient de noter qu'une diminution de la biodisponibilité de certains médicaments lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture n'est pas considérée comme une indication de leur administration avant les repas, car dans ce cas, le médicament peut avoir un effet irritant, provoquer une exacerbation de la gastrite, ulcère gastroduodénal et contribuent au développement de phénomènes dyspeptiques.
Compte tenu de la pharmacocinétique des vitamines, il est conseillé de les prendre au cours des repas.
La voie entérale (orale) d'administration du médicament est la plus courante en médecine pratique.
C'est le plus pratique et le plus sûr pour le patient. Cependant, pour le médicament lui-même, il s'agit du chemin le plus long et le plus difficile, ce qui entraîne une perte naturelle de la substance active elle-même atteignant l'appareil récepteur. À cet égard, certaines substances n'ont pas de forme posologique pour une administration orale, car elles sont détruites par les enzymes du tractus gastro-intestinal (par exemple, l'insuline et d'autres protéines) et l'environnement acide de l'estomac (par exemple, la benzylpénicilline).
Mécanismes d'aspiration
Le mécanisme le plus simple de transport des médicaments est la diffusion passive à travers les membranes cellulaires. paroi intestinale(entérocytes). Le taux d'absorption dans ce cas est proportionnel au gradient de concentration des substances et dépend de manière significative de leur solubilité dans la membrane (les substances lipophiles non polaires sont ainsi plus facilement absorbées). En règle générale, les électrolytes qui sont dans un état non dissocié subissent une diffusion. La solubilité et le degré d'ionisation du médicament sont déterminés par le pH du contenu de l'estomac et des intestins. Il faut souligner que les médicaments sont bien absorbés par diffusion passive non seulement dans l'intestin grêle, mais également dans le côlon et le rectum, ce qui sert de base au développement de nombreux médicaments à libération retardée. substance active, ainsi que l'administration de médicaments par voie rectale.
L'eau, les électrolytes et les petites molécules hydrophiles (par exemple l'urée) sont transportées dans le sang par un autre mécanisme : la filtration à travers les pores de l'épithélium intestinal.
Le transport actif, utilisant des mécanismes spécialisés de membranes cellulaires et de molécules porteuses, assure l'absorption des molécules polaires hydrophiles, des ions inorganiques, des acides aminés et des pyrimidines. Il nécessite un apport d'énergie pour sa mise en œuvre et se caractérise par la sélectivité, la saturation et la possibilité de transport contre un gradient de concentration. Lors du transport actif, il existe souvent une concurrence entre les substances pour le total mécanisme de transport(par exemple, lors de l'absorption de certaines vitamines et minéraux). Le degré d'absorption dépend de la dose du médicament, car le phénomène de « saturation des protéines porteuses » est possible.
Le principal mécanisme d'absorption des substances médicinales xénobiotiques (synthétisées) est la diffusion passive ; le transport actif est rarement utilisé. Pour les substances d'origine naturelle, comme les acides aminés, les vitamines, les microéléments essentiels, etc., l'organisme dispose de mécanismes de transport actifs spécialisés. Dans ce cas, la principale voie d'absorption est le transport actif, et la diffusion passive ne commence à jouer un rôle qu'à des concentrations très élevées.
Substances médicinales avec de grosses molécules ou des complexes d'un médicament avec une grosse molécule de transport sont absorbés par pinocytose. Dans ce cas, il se produit une invagination de la membrane des cellules épithéliales intestinales et la formation d'une vésicule (vacuole) remplie de liquide emprisonné avec le médicament. La vacuole migre à travers le cytoplasme de la cellule vers le côté opposé et libère son contenu dans l'environnement interne de l'organisme. Cependant, la pinocytose n'est pas essentielle à l'absorption des médicaments et n'est utilisée que dans de rares cas (par exemple, lors de l'absorption d'un complexe de cyanocobalamine avec des protéines - facteur interne Kastla).
La filtration à travers les pores est importante pour l'absorption des médicaments provenant de masse moléculaire moins de 100 Oui.
Technologies modernes
libération contrôlée
dans la production de médicaments
Les méthodes analytiques modernes permettent de déterminer des concentrations ultra-faibles des substances médicinales étudiées dans le plasma sanguin, ce qui permet de construire une courbe pharmacocinétique avec une grande précision et, par conséquent, de juger ses paramètres avec une plus grande certitude. Ceci, combiné à la connaissance du mécanisme d’absorption d’une substance particulière lorsqu’elle est prise par voie orale, permet le développement ciblé de sa forme galénique.
Pour les médicaments en comprimés oraux, les méthodes technologiques suivantes sont utilisées :
- utilisation d'excipients ;
- granulation ;
- microencapsulation ;
- utilisation d'un pressage spécial ;
- enrobage de coquilles, etc.
Avec leur aide, vous pouvez modifier le temps de désintégration du comprimé, le taux de dissolution ou de libération du médicament, le lieu de libération et la durée du séjour dans une certaine zone du tractus gastro-intestinal (au-dessus de la fenêtre d'absorption). Et ceci, à son tour, détermine la vitesse et l’intégralité de l’absorption, la dynamique de la concentration du médicament dans le sang, c’est-à-dire la biodisponibilité du médicament.
Malheureusement, la plupart des technologies de production de comprimés utilisés dans les produits pharmaceutiques ne permettent pas d'influencer indépendamment le moment et le lieu d'absorption de la substance active, car le médicament se déplace généralement en continu dans le tractus gastro-intestinal avec bol alimentaire ou du chyme. Autrement dit, un retard dans le temps de libération de la substance active déplace inévitablement le site de libération plus bas dans le tube digestif. Pour certains médicaments spécifiques, des méthodes originales pour résoudre ce problème sont proposées : des comprimés constitués de microparticules aux propriétés adhésives qui « collent » à la muqueuse, ou des comprimés qui gonflent tellement dans l'estomac qu'ils flottent à la surface et/ou ne peuvent pas passer. à travers le sphincter pylorique jusqu'à l'intestin.
La vitesse à laquelle les comprimés se désintègrent dans l’estomac dépend de la manière dont ils sont produits. Ainsi, les comprimés ordinaires (comprimés) sont plus résistants que les comprimés triturés (moulés). La vitesse de délitage dépend également des excipients utilisés pour conférer les propriétés nécessaires au mélange de comprimés (coulabilité, plasticité, compressibilité, taux d'humidité, etc.).
Les comprimés entériques sont préparés en les enrobant d'un enrobage gastro-résistant ou en comprimant des granulés ou des microcapsules préalablement enrobés de tels enrobages. Si nécessaire, les coquilles peuvent fournir davantage long délai dissolution que l'heure que le comprimé passe dans l'estomac.
La coque peut être assez épaisse, par exemple en sucre, qui a parfois une masse plus grande que le noyau du comprimé contenant la substance médicinale. Les enveloppes en film mince (moins de 10 % du poids du comprimé) peuvent être constituées de cellulose, de polyéthylène glycols, de gélatine, de gomme arabique, etc.
En sélectionnant la coque et en introduisant des substances supplémentaires, il est possible de ralentir l'augmentation de la concentration de la substance active dans le sang, ce qui est important pour réduire le risque de développer réaction indésirable et/ou décaler le moment du pic de plusieurs heures s'il est nécessaire de prolonger l'effet du médicament et ainsi de réduire la fréquence d'administration afin d'augmenter l'observance.
Les comprimés à libération prolongée (retard), par exemple, sont généralement préparés en comprimant des microgranules du médicament dans une enveloppe biopolymère ou en les distribuant dans une matrice biopolymère. Avec la dissolution progressive (couche par couche) de la base ou de l'enveloppe, des portions successives de la substance médicinale sont libérées.
Les méthodes modernes d'administration de haute technologie permettent d'obtenir une libération progressive et uniforme du médicament. Par exemple, en créant pression osmotiqueà l'intérieur de la capsule avec la substance active. De nouvelles formes galéniques ont été créées sur la base de ce principe. médicaments connus nifédipine (Procardia XL, Pfeizer), chlorure d'oxybutine (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), méthylphénidate (Concerta, ALZA).
Une libération contrôlée peut être obtenue en utilisant des microcapsules contenant une substance médicamenteuse enrobée d'un polymère spécial dans des comprimés. Une fois la couche externe dissoute, le liquide commence à s'écouler dans la capsule et, à mesure que le noyau se dissout, le médicament est progressivement libéré et diffusé à travers la membrane de la capsule.
Le principal facteur limitant la production et l'utilisation de telles formes posologiques reste l'exigence de libération de la totalité du principe actif lors du passage du comprimé à travers les principaux sites d'absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal - 4 à 5 heures.
Problèmes liés à l'utilisation de technologies à libération contrôlée pour la production de combinaisons
drogues
Les développeurs sont confrontés à des défis technologiques particuliers médicaments combinés, contenant plusieurs substances actives qui nécessitent des conditions différentes pour une absorption optimale.
Bien entendu, si les exigences concernant le lieu et le moment d'absorption sont les mêmes pour les composants, vous pouvez simplement compriméer le mélange ou, si nécessaire (par exemple pour limiter le contact entre les composants lors du stockage), pré-granuler et encapsuler le Composants.
Si les composants nécessitent différentes parties du tractus gastro-intestinal pour une absorption optimale (estomac et intestin grêle ou intestin grêle proximal et distal), les comprimés sont alors compressés à partir de granulés avec des taux de dissolution différents. Dans ce cas, il est également possible d'utiliser des technologies de comprimés multicouches ou à libération contrôlée (multi-compartiments).
Si les composants d’un médicament complexe doivent être absorbés à des moments différents (mais au même endroit dans le tractus gastro-intestinal), il n’existe alors aucune alternative à une administration séparée. Un exemple est celui de certains contraceptifs oraux.
En règle générale, la composition d'un médicament combiné ne comprend pas de composants affectant négativement la conservation, l'absorption ou effet pharmacologique l'un l'autre. Avec les complexes vitamines-minéraux, la situation est beaucoup plus compliquée. Beaucoup d'entre eux contiennent des dizaines de composants dans un comprimé, entre lesquels les interactions antagonistes décrites sont possibles. Les questions suivantes sont naturelles. Dans quelle mesure est-il possible de combiner un si grand nombre de substances biologiquement actives dans un seul comprimé ? Les technologies pharmaceutiques modernes peuvent-elles créer une forme posologique qui garantirait une absorption optimale de tous les composants lorsqu’ils sont pris simultanément ?
Caractéristiques de l'absorption des vitamines
et microéléments
Considérons les caractéristiques de l'absorption des vitamines dans le tractus gastro-intestinal (tableau 1).
Toutes les vitamines sont divisées en deux classes selon leur solubilité : liposolubles (lipophiles) et hydrosolubles (hydrophiles). Les premiers comprennent les vitamines A, D, E et K, les seconds comprennent toutes les vitamines B, les vitamines C et H (biotine). Naturellement, la solubilité affecte considérablement l’absorption.
Les vitamines liposolubles ne peuvent passer dans le milieu aqueux que dans le cadre des micelles formées lors de l'émulsification des graisses avec la bile (sels biliaires) dans l'intestin grêle proximal. L'absorption de ces vitamines s'y produit également, c'est-à-dire leur libération des micelles dans les cellules de la paroi intestinale (entérocytes), leur transport par des glycoprotéines spéciales (chylomicrons) du cytoplasme des entérocytes vers la lymphe et le sang. L'absorption des vitamines liposolubles se fait principalement par diffusion passive et dépend de la présence de graisses dans le chyme.
Lors de l'absorption de vitamines hydrosolubles, la diffusion passive ne joue un rôle important que lors de la prise de doses de charge (élevées). Lors de la prise de complexes vitaminiques contenant des composants à des doses prophylactiques, le transport actif est d'une importance primordiale. Le mécanisme de transport est différent selon les vitamines.
La composition des complexes préventifs vitamines-minéraux comprend le plus souvent les macro- et microéléments suivants sous forme de sels : calcium, magnésium, fer, cuivre, iode, sélénium, zinc, manganèse.
Comme les vitamines, ces minéraux sont principalement absorbés dans l’intestin grêle. Pour le transport actif vers l’environnement interne, la plupart d’entre eux nécessitent des vecteurs. Cependant, la spécificité du processus de transport n'est pas aussi grande que dans le cas des vitamines. Par conséquent, il n’est pas rare que les minéraux entrent en compétition pour un mécanisme de transport commun, lorsque la présence d’un minéral dans l’intestin réduit l’absorption d’un autre. Ainsi, en présence de calcium et de magnésium, l'absorption du fer peut diminuer de 50 %.
Les minéraux peuvent réduire l'absorption de certaines vitamines, affectant leur solubilité ou perturbant le fonctionnement de mécanismes de transport actifs spécifiques. Ainsi, les ions calcium et magnésium réduisent la solubilité de la vitamine ; en présence de cuivre, de zinc ou de fer, l'absorption de la riboflavine est réduite.
Il existe également des exemples d’interactions intervitaminiques, lorsqu’une vitamine en inactive une autre ou perturbe son absorption.
Ainsi, la vitamine C oxyde la cobalamine déjà présente dans le comprimé et bloque son absorption lorsque le comprimé se dissout dans le tube digestif.
Des dizaines d’interactions négatives similaires sont connues pour les micronutriments essentiels inclus dans les préparations combinées de vitamines et de minéraux.
Malheureusement, les formes posologiques modernes de complexes vitamines-minéraux évoquées ci-dessus ne peuvent qu’empêcher certaines de ces interactions indésirables.
Le moyen le plus simple consiste à éviter tout contact indésirable des composants pendant le stockage. Par exemple, la granulation séparée des mélanges contenant les vitamines C et B12 permet de protéger ces dernières de l'oxydation.
Mais s'il est nécessaire de prendre en compte plusieurs de ces interactions, alors la complication du processus technologique s'avère inacceptable pour des raisons économiques.
Les interactions indésirables des micronutriments dans le tractus gastro-intestinal, lorsque les composants antagonistes ont des sites d'absorption différents, peuvent être évitées en utilisant des granulés dont le temps de dissolution diffère ou en préparant des comprimés multicouches lors de la prise de comprimés. Malheureusement, la plupart des micronutriments la meilleure façon sont absorbés dans la même zone du tractus gastro-intestinal - dans l'intestin grêle proximal, à travers lequel le chyme passe en un temps assez court (environ 3 heures).
Par exemple, afin d'éviter une diminution de l'absorption du fer provenant d'un comprimé complexe de vitamines et de minéraux, il a été proposé de placer le fer dans le noyau peu soluble du comprimé et d'introduire du calcium et d'autres métaux divalents dans la couche externe soluble. Malheureusement, la méthode s'est avérée inefficace, car au moment où le noyau a été libéré et dissous, le comprimé avait quitté l'endroit optimal pour l'absorption dans le tractus gastro-intestinal.
Il est presque impossible d'utiliser des méthodes technologiques pour réduire l'effet des interactions négatives du complexe vitamines-minéraux sur les voies métaboliques du corps. Cela nécessite un changement coordonné dans la pharmacocinétique des composants.
La méthode la plus efficace aujourd’hui pour prévenir les interactions négatives entre les composants des complexes vitamines-minéraux consiste à diviser l’apport de micronutriments antagonistes à des intervalles de 4 heures.

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Médecine entre immédiatement dans la circulation systémique uniquement avec une administration intravasculaire. Pour toutes les autres méthodes d’administration, celle-ci est précédée d’un certain nombre de processus différents. Tout d'abord, la substance médicamenteuse doit être libérée de la forme posologique - comprimés, gélules, suppositoires, etc.

D. Les comprimés sont d'abord détruits, puis la substance médicinale passe en solution. L'enveloppe de la capsule se dissout d'abord, puis la substance médicinale est libérée, qui entre ensuite en solution. Lorsqu'il est administré sous forme de suspension, le médicament se dissout sous l'influence des fluides corporels (salive, suc gastrique, bile, etc.). La base du suppositoire fond dans le rectum, puis le médicament devient capable de se dissoudre et d'être absorbé. Le taux d'absorption peut être réduit et la durée d'action augmentée si le médicament est administré sous forme de complexes insolubles, qui se désintègrent ensuite dans la zone d'administration pour former une forme soluble dans l'eau. A titre d'exemple, on peut citer le sel de sodium de benzylpénicilline, protamine-zinc-insuline.

Une fois que le médicament a été transformé en une forme soluble pouvant être absorbée à partir du site d’injection, il doit encore traverser une série de membranes avant de pénétrer dans le lit capillaire et d’entrer dans la circulation systémique. Selon le site d'absorption, la pénétration dans le lit capillaire n'équivaut pas toujours à l'entrée dans la circulation systémique.

Le médicament, administré par voie orale ou rectale, est absorbé par les capillaires du tractus gastro-intestinal (GIT), après quoi il pénètre dans la veine porte et le foie par les veines mésentériques. Si un médicament est rapidement métabolisé dans le foie, une certaine partie de celui-ci est transformée en métabolites avant même d'atteindre la circulation systémique. Cette situation est encore plus vraie pour les médicaments métabolisés dans la lumière intestinale, la paroi intestinale ou les veines mésentériques. Ce phénomène est appelé métabolisme présystémique ou effet de premier passage (FPE).

Selon les physiologistes, la plus grande distance à laquelle les cellules des tissus sont séparées des capillaires est d'environ 0,125 mm. Étant donné que les cellules du corps humain ont un diamètre moyen de 0,01 mm, la molécule médicamenteuse, après être entrée dans la circulation systémique, doit surmonter une barrière biologique composée d'environ 10 à 12 cellules avant d'entrer dans une interaction spécifique avec le récepteur. Afin d'entrer dans le cerveau, les yeux, lait maternel et un certain nombre d'autres organes et tissus, le médicament doit également surmonter des barrières biologiques spéciales, telles que les barrières hémato-encéphaliques, hémato-ophtalmiques, placentaires, etc.

Ainsi, lorsqu’un médicament est introduit dans l’organisme par voie extravasculaire, un certain nombre de facteurs chimico-pharmaceutiques et biomédicaux peuvent avoir un impact significatif sur sa biodisponibilité. Où facteurs physiologiques sont importants à la fois seuls et en interaction avec des facteurs pharmaceutiques.

Considérons les facteurs médicaux et biologiques les plus importants pouvant influencer la biodisponibilité des médicaments et, par conséquent, leur efficacité thérapeutique et leur toxicité.

3.2.1. INFLUENCE DE LA VOIE D'ADMINISTRATION SUR LA BIODISPONIBILITÉ

MÉTHODE ORALE D'ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS La plupart des médicaments sont prescrits par voie orale, c'est-à-dire par la bouche. Cette voie d’administration du médicament est la plus simple et la plus pratique. Dans le même temps, avec cette voie d'administration, le nombre de facteurs pouvant affecter la biodisponibilité des médicaments est le plus grand.

L'influence des enzymes gastro-intestinales. Les médicaments affectent l'organisme différemment selon le moment où ils sont pris : avant les repas, pendant ou après les repas, ce qui s'explique par des modifications du pH du tractus gastro-intestinal, la présence de diverses enzymes et substances actives dans celui-ci, sécrétées avec la bile pour assurer le processus de digestion.

Pendant et après les repas, l'environnement acide de l'estomac atteint un pH = 2,9... 3,0 et celui de l'intestin grêle - 8,0...8,4, ce qui a un impact significatif sur l'ionisation, la stabilité des médicaments et la vitesse de leur passage. le tube digestif et l'absorption dans le sang. Ainsi, l'acide acétylsalicylique à un pH de l'estomac sécrétant de 1 à 3 est presque entièrement sous forme non ionisée et, par conséquent (en raison de sa bonne solubilité dans les lipides) est presque complètement absorbé. Prendre de l'aspirine avec de la nourriture augmente la quantité du médicament

Lorsqu'il est converti sous forme de sel, son taux d'absorption dans l'estomac est réduit à peu près au même taux que l'absorption de l'aspirine dans l'intestin grêle, et sa biodisponibilité est généralement réduite.

De nombreux médicaments pris après les repas peuvent perdre ou réduire considérablement leur activité en interagissant avec les sucs digestifs.

Sous l'influence d'un environnement acide et des enzymes gastriques, l'érythromycine, la benzylpénicilline, la pancréatine, la pituitrine, l'insuline et un certain nombre d'autres médicaments sont inactivés. L'hexaméthylènetétramine se décompose complètement en ammoniac et formaldéhyde. Les préparations de glycosides cardiaques (muguet, strophanthus, oignon de mer) sont complètement détruites et les plus persistantes d'entre elles - les préparations de digitale - ont une activité considérablement réduite sous l'influence des enzymes gastro-intestinales. Cependant, en présence d’enzymes protéolytiques, les tétracyclines et l’isoniazide sont absorbés plus rapidement. Le suc gastrique stimule l'absorption et l'acétylation (transition vers une forme inactive) des médicaments sulfamides.

Un obstacle sérieux à l'absorption de nombreux médicaments est la mucine, qui est libérée après avoir mangé et tapisse les muqueuses de la bouche, de l'estomac et des intestins d'un film fin et très visqueux. Le sulfate de streptomycine, le sulfate d'atropine, les préparations de belladone, le bromhydrate de scopolamine, l'hydrotartrate de platyphylline, les antispasmodiques, l'aprofène, la métacine forment des complexes mal absorbés avec la mucine.

La bile augmente la solubilité de certaines substances liposolubles (vitamines) et est en même temps capable de former des complexes peu solubles et non absorbables avec le sulfate de néomycine et le sulfate de polymyxine B. Les acides biliaires peuvent se lier au para-aminosalicylate de sodium, au charbon actif, à l'argile blanche, etc., et leur carence entraîne une altération de l'absorption d'autres médicaments (diphénine, rifampicine, butadione, etc.).

Ainsi, la plupart des médicaments pris par voie orale sont | Ces substances sont fortement affectées par les enzymes et diverses substances gastro-intestinales hautement actives libérées pendant et après les repas, ce qui peut affecter considérablement leur biodisponibilité.

L'influence de la composition des aliments et de la température. Sur l'efficacité des substances médicinales grande influence la composition et la température des aliments influencent.

Les aliments mixtes ordinaires contiennent des substances d'origine végétale, animale et minérale : protéines, graisses, glucides, acides aminés, acides gras, glycérine, tanins(dans le thé, les kakis), la caféine (dans le thé, le café), la sérotonine (dans les orties, les cacahuètes, les bananes, les ananas), la tyramine (dans le fromage, les bananes, les haricots, le hareng, le café, la bière, le vin, le foie de poulet), les oxalates ( dans la rhubarbe, le céleri, l'oseille, les épinards), les stérols, les phytostérols, les ions métaux lourds et d'autres substances chimiquement et pharmacologiquement actives. De plus, divers additifs alimentaires sont introduits dans les aliments : conservateurs (acides sorbique, acétique, citrique), antioxydants, émulsifiants, colorants, édulcorants, qui peuvent interagir activement avec les substances médicinales et affecter leur biodisponibilité - dans certains cas, augmenter la solubilité et l'absorption des médicaments. , dans d'autres, formant des complexes insolubles ou peu solubles (par exemple avec des protéines, des tanins, des dipeptides) avec des composants alimentaires, réduisant ainsi leur absorption.

Selon la composition de l'aliment, il a des effets différents sur le péristaltisme et fonction sécrétoire tube digestif, qui détermine le degré et le taux d’absorption du médicament.

Les aliments protéinés (œufs, fromage, lait, pois, haricots) réduisent effet pharmacologique digitoxine, quinidine, cimétidine, caféine, théophylline, tétracycline et pénicilline, anticoagulants, glycosides cardiaques et sulfamides.

Les graisses (en particulier celles contenant des acides gras plus élevés) réduisent la sécrétion du suc gastrique, ralentissent le péristaltisme gastrique, ce qui entraîne un retard des processus digestifs et du transport de la masse alimentaire. Sous l'influence de la nourriture riche en graisses, l'absorption de nombreuses substances médicinales, notamment liposolubles, augmente considérablement, par exemple les anthelminthiques, les anticoagulants, les sulfamides, la griséofulvine, l'anapriline, la diphénine, les vitamines liposolubles A, D, E, K, la carbamazépine, les préparations de lithium, le seduxen , métronidazole, etc. Une carence en graisses alimentaires ralentit le métabolisme du chlorhydrate d'éthylmorphine. Rendez-vous préliminaire les aliments gras réduit l'activité du salol et du besalol.

La présence de grandes quantités de glucides dans les aliments (sucre, sucreries, confiture) ralentit la motilité gastrique et retarde l'absorption de l'isoniazide et du chlorure de calcium dans l'intestin. L’effet des glucides alimentaires peut également être indirect – via le métabolisme intermédiaire.

Les aliments ralentissent l'absorption de la phénoxyméthylpénicilline, du sel de sodium de l'oxacilline, de l'ampicilline, de la rifampicine, du chlorhydrate de lincomycine, de l'acide acétylsalicylique, du glibenclamide, de l'isoniazide, etc. Les substances médicinales contenant du soufre, lorsqu'elles interagissent avec des ions de métaux lourds constamment présents dans les aliments, forment des composés insolubles avec faible biodisponibilité. L'absorption des substances médicinales du canal digestif est également retardée par les produits d'hydrolyse des nutriments de faible poids moléculaire : glucose, acides aminés, acides gras, glycérol, ainsi que les stérols contenus dans les aliments.

Riche en vitamines et minéraux la nourriture a un effet prononcé sur le métabolisme des médicaments. Les aliments contenant de l'acide ascorbique stimulent la fonction des oxydases, accélérant le métabolisme des médicaments et réduisant parfois leur toxicité ; les aliments contenant de l'acide folique accélèrent le métabolisme du chlorhydrate de pyridoxine et réduisent l'efficacité de la lévodopa. Chez les patients qui consomment des aliments riches en vitamine K (épinards, chou blanc), le temps de prothrombine ainsi que le métabolisme des anticoagulants, des barbituriques, du nosépam et de la phénacétine changent sensiblement. Dans certains cas, l'alimentation augmente la biodisponibilité de médicaments, par exemple la véroshpirone, la dicoumarine, les bêtabloquants, etc.

La température des aliments a également une certaine influence. Les aliments et boissons très froids (en dessous de 7 °C) et extrêmement chauds (au-dessus de 70 °C) provoquent des troubles digestifs. Les aliments froids améliorent la fonction excrétrice et augmentent l'acidité du contenu de l'estomac, entraînant une diminution et un affaiblissement de la capacité digestive du suc gastrique. Consommation excessive nourriture chaude conduit à une atrophie de la muqueuse gastrique, qui s'accompagne de forte baisse sécrétion d'enzymes gastro-intestinales. Ces changements dans les sécrétions gastro-intestinales affectent à leur tour la biodisponibilité des médicaments.

L'influence de la nature du liquide utilisé pour avaler les médicaments. La nature du liquide avec lequel le médicament est pris joue un certain rôle dans la biodisponibilité des médicaments. Souvent, pour masquer le goût et l'odeur désagréables des substances médicinales, divers jus de fruits, de baies ou de légumes, des boissons toniques, des sirops et du lait sont utilisés. La plupart des jus de fruits, de baies et de légumes sont acides et peuvent détruire les composés acido-labiles, par exemple le sel de sodium d'ampicilline, la cyclosérine, l'érythromycine (base), le sel de potassium de benzylpénicilline. Les jus peuvent ralentir l'absorption de l'ibuprofène, du furosémide, renforcer l'effet pharmacologique de l'adebite, des barbituriques, du diacarbe, du névigramon, des nitrofuranes et des salicylates. Jus de fruits et les boissons contiennent des tanins qui précipitent la digitoxine, la caféine et le benzoate de sodium.

La composition des boissons toniques "Baïkal" et "Pepsi-Cola" comprend des ions de fer qui, dans le tractus gastro-intestinal, forment des complexes insolubles avec le chlorhydrate de lincomycine, le phosphate d'oléandomycine, le chlorhydrate de tétracycline, le thiosulfate de sodium et l'unithiol, ralentissant l'absorption de ce dernier.

Le thé et le café largement utilisés à ces fins contiennent, en plus de la caféine et de la théophylline, du tanin et divers tanins et peuvent potentialiser l'effet pharmacologique du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique et former des composés peu solubles avec la chlorpromazine, le sulfate d'atropine, l'halopéridol, la codéine, le chlorhydrate de morphine. et chlorhydrate de papavérine. Par conséquent, il n'est pas recommandé de prendre des médicaments avec eux, à l'exception des barbituriques hypnotiques, qui sont arrosés avec 1/2 verre de thé chaud, faible et non sucré.

Lors de l'édulcoration de médicaments avec des sirops ou du sucre de lait, l'absorption de l'isoniazide, de l'ibuprofène, du chlorure de calcium, du chlorhydrate de tétracycline et du furosémide ralentit fortement.

Certains médicaments ayant un effet irritant sur la muqueuse gastro-intestinale sont arrosés de lait. Les médicaments sont mélangés avec du lait et des produits laitiers destinés aux nourrissons. Le lait peut modifier la substance médicamenteuse et réduire la biodisponibilité, par exemple, de la benzylpénicilline et de la céphalexine. Un verre de lait entier réduit la concentration sanguine de chlorhydrate de tétracycline, d'oxytétracycline et de chlorhydrate de métacycline de 50 à 60 %, ayant un effet légèrement moindre sur l'absorption du chlorhydrate de doxycycline. Il n'est pas recommandé de prendre des médicaments ayant un enrobage résistant aux acides (entérique) avec du lait, par exemple le bisacodyl, la pancréatine, le pancurmen, en raison du risque de dissolution prématurée de l'enrobage protecteur. Pour la même raison, il est déconseillé de boire ces médicaments avec des eaux minérales alcalines (Borjomi, Luzhanskaya, Svalyava, Smirnovskaya). Au contraire, les eaux minérales alcalines doivent être prises avec de la pancréatine, du PAS, des salicylates, du citramon, de la phtalazine, de la novocéphalgine et les sulfamides. Ces derniers sont acétylés dans l'organisme et les composés acétylés ne se dissolvent pas dans les environnements neutres et acides et précipitent sous forme de calculs. Dans un environnement alcalin, les sulfamides acétylés sont dissous et sont facilement excrétés par l'organisme.

Les enfants qui prennent des médicaments mélangés à du lait peuvent interférer avec la précision de leur dosage. Prendre avec du lait les médicaments qui irritent la surface de la muqueuse gastro-intestinale, ne modifient pas leur activité au pH du lait (6,4) et ne se lient pas aux protéines du lait et au calcium (butadione, indométacine, prednisolone, réserpine, trichopolum, sels de potassium, nitrofuranes). , vibramycine, éthoxyde, acide méfénamique, préparations iodées, etc.).

Certains patients, lorsqu'ils prennent le médicament, ne le boivent pas du tout, ce qui n'est pas recommandé, car les gélules, comprimés, dragées, collant à certaines parties de la surface interne de l'œsophage et du tractus gastro-intestinal, sont détruits sans atteindre le site d'absorption. . De plus, ils provoquent une irritation au niveau du site d'adhésion et un manque de quantité suffisante les liquides retardent leur absorption.

Influence des produits alimentaires (alimentation). Dans la grande majorité des cas, lors de la prescription de médicaments, il est nécessaire de choisir un régime alimentaire approprié afin que les composants alimentaires ne modifient pas la biodisponibilité des médicaments et ne provoquent pas d'effets secondaires indésirables. Effets secondaires.

Une mauvaise alimentation pendant la maladie affecte l'ensemble du traitement, peut contribuer à la maladie d'organes individuels et provoquer des rechutes. Par exemple, un excès de chlorure de sodium dans les aliments contribue à augmenter la tension artérielle et les graisses animales contribuent au développement de l'athérosclérose et des maladies du système digestif.

Un régime irrationnel peut conduire à l'inactivation des médicaments et à la formation de complexes difficiles à digérer, comme par exemple dans le cas d'une combinaison d'ions calcium (fromage cottage, kéfir, lait) avec des tétracyclines.

Parallèlement, en mangeant des légumes et des fruits, vous pouvez réguler la fonction intestinale, combler les carences en macro et microéléments, phytoncides, huiles essentielles et substances aromatiques qui affectent le statut immunitaire, réguler la sécrétion des glandes digestives, la lactation, etc. .

La carence en potassium dans le corps peut être compensée en mangeant des abricots secs, des raisins secs, des betteraves, des pommes, des citrouilles et des fruits secs.

L'efficacité des médicaments antianémiques peut être augmentée en consommant des aliments riches en fer (fraises, abricots, pommes, betteraves, grenades) en association avec de l'acide ascorbique.

Pendant le traitement maladies inflammatoires reins et voies urinaires, l’utilisation de pastèques est recommandée.

L'utilisation de légumes hypocaloriques (chou, carottes, navets, concombres, tomates, aubergines, courgettes, etc.) réduit la teneur en calories de l'alimentation, empêche l'absorption du cholestérol, améliore son élimination de l'organisme et favorise les selles. .

Une sélection correcte de la nutrition thérapeutique lors de la prescription de médicaments peut augmenter considérablement leur biodisponibilité, et donc réduire leur dosage, éviter les effets secondaires indésirables tout en maintenant une bonne efficacité.

VOIE RECTALE D'ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS La voie rectale d'administration des médicaments (par le rectum) assure leur absorption rapide (en 7 à 10 minutes). Il est utilisé à des fins locales et générales. Avec l'administration rectale de médicaments, une concentration thérapeutique minimale est créée dans le sang en 5 à 15 minutes. Ceci s'explique par la présence dans le rectum d'un réseau dense de vaisseaux sanguins et lymphatiques, une bonne absorption des substances médicinales, solubles aussi bien dans l'eau que dans les graisses, à travers la muqueuse rectale. Les substances absorbées dans la partie inférieure du rectum pénètrent dans la circulation systémique par les veines hémorroïdaires inférieures, contournant la barrière hépatique. Le fait que, lorsqu'ils sont administrés par voie rectale, les médicaments ne soient pas détruits par le système enzymatique hépatique en raison de « l'effet de premier passage », augmente considérablement leur biodisponibilité par rapport à l'administration orale.

Lorsqu'il est administré par voie rectale, la biodisponibilité peut être affectée. caractéristiques individuelles l'apport sanguin au rectum, l'état de sa muqueuse (avec l'âge avec usage systématique de laxatifs et manque systématique de fibre végétale dans les aliments, l'état fonctionnel de la muqueuse intestinale se détériore).

Les glandes de la muqueuse du côlon sécrètent une sécrétion liquide alcaline (le pH dépasse parfois 9). Les modifications du pH intestinal, ainsi que les modifications du pH gastrique, affectent de manière significative le degré d'ionisation et l'absorption des médicaments.

Le processus d'absorption intestinale est influencé par le système nerveux autonome (les agonistes 2- et β-adrénergiques stimulent l'absorption et les agonistes cholinergiques stimulent la sécrétion), le système endocrinien et les peptides biologiquement actifs. Les systèmes endocrinien, nerveux autonome et neuropeptidique régulent également l'activité motrice du côlon, qui, à son tour, détermine la durée de la présence de médicaments dans l'intestin.

De plus, un certain nombre de maladies du rectum (hémorroïdes, fissures ano-rectales, rectites) aggravent la biodisponibilité des médicaments administrés par voie rectale.

VOIE D'ADMINISTRATION DU MÉDICAMENT PAR INHALATION Avec la voie d'administration par inhalation, le médicament est rapidement absorbé par la muqueuse bronchique dans la circulation systémique sans subir de métabolisme primaire dans le foie. Avec cette voie d'administration, la biodisponibilité des médicaments peut être affectée par des maladies concomitantes du système broncho-pulmonaire, le tabagisme (en tant que facteur contribuant au développement la bronchite chronique avec une restructuration correspondante de la structure de la paroi bronchique), ainsi que l'état de la circulation sanguine dans le système broncho-pulmonaire.

3.2.2. INFLUENCE DE LA TEMPÉRATURE CORPORELLE ET DE L'ENVIRONNEMENT

La température corporelle et environnementale a un impact significatif sur le déroulement des processus physiologiques et biochimiques du corps.

Dans des conditions d'augmentation de la température et de l'humidité de l'air, le transfert de chaleur du corps vers l'environnement devient plus difficile et ne peut s'effectuer que lorsque les mécanismes de thermorégulation physique sont mis à rude épreuve (dilatation des vaisseaux périphériques, transpiration accrue).

L'obstruction du transfert de chaleur entraîne une surchauffe du corps. Une augmentation de la température corporelle s'accompagne d'une forte stimulation du système nerveux central, de la respiration et de la circulation sanguine, ainsi que d'une augmentation du métabolisme. La transpiration excessive entraîne une déshydratation du corps, un épaississement du sang, une diminution du volume de liquide circulant et une altération équilibre électrolytique. Tout cela, à son tour, affecte les processus d’absorption, de distribution et de métabolisme des médicaments, ainsi que leur biodisponibilité.

Des changements encore plus importants dans les fonctions des organes et des systèmes se développent pendant la fièvre. L'excitabilité du centre respiratoire change, ce qui peut entraîner une diminution de la ventilation alvéolaire et une tension partielle en oxygène dans le sang. La fréquence cardiaque augmente. Le spasme des vaisseaux cutanés au début du développement d'une réaction fébrile augmente la résistance vasculaire périphérique globale au flux sanguin, ce qui provoque une augmentation de la pression artérielle. Par la suite, en raison de la dilatation des vaisseaux sanguins, de l'augmentation de la transpiration et de la perte de liquide du corps au deuxième stade de la fièvre, la pression artérielle chute, parfois de manière significative. L'apparition de fièvre s'accompagne également de changements significatifs dans le métabolisme : la dégradation des protéines musculaires augmente, la gluconéogenèse augmente, la synthèse des protéines dans le foie et le taux de processus biochimiques dans les hépatocytes et les cellules d'autres organes changent.

Lorsque la température augmente, l'absorption, le métabolisme et le transport des médicaments s'accélèrent et lorsque la température diminue, ils ralentissent. Le refroidissement local des tissus corporels entraîne un vasospasme, ce qui ralentit fortement l'absorption, ce dont il convient de tenir compte lors de l'administration locale du médicament.

L'influence du facteur température sur la pharmacocinétique des médicaments doit être prise en compte dans la pratique clinique dans les cas où des médicaments sont prescrits à des patients présentant une thermorégulation sévèrement altérée.

3.2.3. INFLUENCE DU CHAMP MAGNÉTIQUE

ET FACTEURS MÉTÉOROLOGIQUES

Le champ magnétique a un effet significatif sur centres supérieurs régulation nerveuse et humorale, biocourants du cœur et du cerveau, perméabilité des membranes biologiques. Les hommes sont plus sensibles à l’activité du champ magnétique terrestre que les femmes. Les plus sensibles aux orages magnétiques de l'atmosphère terrestre sont les patients souffrant de troubles des systèmes nerveux et cardiovasculaire. Les jours d'orages magnétiques, ils connaissent une exacerbation de la maladie, des crises hypertensives, des troubles rythme cardiaque, crises d'angine de poitrine, diminution des performances, etc. À leur tour, des modifications du travail du cœur, de l'intensité de la circulation sanguine et, surtout, de la perméabilité des biomembranes peuvent modifier considérablement la biodisponibilité des médicaments par diverses voies d'administration, à la fois dans le sens de sa diminution et de son augmentation.

Les facteurs météorologiques (humidité absolue de l'air, pression atmosphérique, direction et force du vent, température quotidienne moyenne et autres) affectent l'élasticité des vaisseaux sanguins, la viscosité et le temps de coagulation sanguine. Une diminution de la pression atmosphérique de 1,3 à 1,6 kPa (10 à 12 mm Hg) peut entraîner des troubles vasculaires ; le temps pluvieux provoque une dépression. Les orages et les ouragans ont un impact particulièrement néfaste sur la santé humaine. Un centimètre cube d'air contient généralement de 200 à 1 000 ions positifs et négatifs. Ils affectent l’intensité du cœur, la respiration, la tension artérielle et le métabolisme. Une forte concentration d'ions positifs provoque une dépression, une suffocation, des étourdissements, une diminution du tonus général, de la fatigue et des évanouissements chez les personnes. Et la concentration accrue d'ions négatifs a un effet bénéfique sur l'organisme : elle favorise l'amélioration état mental et les humeurs. Cela serait dû au fait qu’ils interfèrent avec la production de sérotonine (un neurotransmetteur associé à la sensation de douleur). Lors d’un orage, la quantité d’ions négatifs dans l’atmosphère augmente. L'état du système nerveux central et le tonus général du corps régulent l'intensité de la circulation sanguine dans divers organes et tissus et, dans une certaine mesure, l'intensité de la biotransformation des substances médicinales en métabolites. Cela se reflète dans le changement en termes absolus et biodisponibilité générale médicaments.

3.2.4. INFLUENCE DE L'ÂGE ET DU SEXE D'UNE PERSONNE

L'âge d'une personne affecte également la biodisponibilité des médicaments. Les patients jeunes se caractérisent par des taux d’absorption et d’excrétion plus élevés et par le temps le plus court pour atteindre concentration maximale médicaments; pour les plus âgés - plus haute valeur demi-vies des médicaments. Lors de la prescription de médicaments aux enfants, il ne faut pas oublier que chez les enfants de moins d'un an et demi, la biodisponibilité des médicaments pris par voie orale n'est que légèrement différente de celle des adultes. Cependant, leur absorption (active et passive) se fait très lentement. En conséquence, de petites concentrations sont créées dans le plasma sanguin, souvent insuffisantes pour obtenir un effet thérapeutique.

Chez les enfants, la muqueuse rectale est délicate, facilement irritée et les réflexes qui en résultent entraînent des selles rapides et une diminution de la biodisponibilité des médicaments administrés par voie rectale.

Lorsqu'elle est administrée par inhalation, la membrane muqueuse des voies respiratoires est également facilement irritée et y réagit avec des sécrétions abondantes, ce qui complique considérablement l'absorption des médicaments. Dans le même temps, lors de l'application du médicament sur la peau des enfants, il convient de garder à l'esprit que toutes les substances y sont absorbées beaucoup plus facilement que chez les adultes.

Depuis l’Antiquité, des différences dans les effets des médicaments ont été constatées selon le sexe. Le temps de séjour du médicament dans le corps des femmes est beaucoup plus long que celui des hommes et, par conséquent, le niveau de concentration du médicament dans le sang des femmes est plus élevé. On pense que cela est dû à la teneur relativement élevée de tissu adipeux « inerte » chez la femme, qui joue le rôle de dépôt.

3.2.5. INFLUENCE DES BIORYTHMES

L'un des facteurs les plus puissants influençant une personne et ses performances thérapie médicamenteuse, est l’effet des biorythmes. Chaque cellule de notre corps perçoit le temps, l'alternance du jour et de la nuit. Une personne se caractérise par une augmentation du jour et une diminution des fonctions physiologiques la nuit (fréquence cardiaque, volume sanguin minute, tension artérielle, température corporelle, consommation d'oxygène, glycémie, performances physiques et mentales).

Les rythmes biologiques couvrent un large éventail de périodes : séculaires, annuelles, saisonnières, mensuelles, hebdomadaires, quotidiennes. Tous sont strictement coordonnés. Le rythme circadien, ou circadien, chez l'homme se manifeste principalement par l'alternance de périodes de sommeil et d'éveil. Il existe également un rythme biologique du corps avec une fréquence beaucoup plus faible que le rythme quotidien, qui affecte la réactivité du corps et affecte l'effet des médicaments. Il s’agit par exemple du rythme hormonal (le cycle menstruel féminin). Les rythmes quotidiens des systèmes enzymatiques hépatiques impliqués dans le métabolisme de nombreuses substances médicinales, qui à leur tour sont associés à des régulateurs externes du rythme, ont été établis.

Le rythme biologique du corps repose sur le rythme du métabolisme. Chez l'homme, les processus métaboliques (principalement cataboliques) qui constituent la base biochimique de l'activité atteignent un minimum la nuit, tandis que les processus biochimiques qui assurent l'accumulation de substrat et de ressources énergétiques atteignent un maximum. Le principal facteur déterminant le rythme biologique est les conditions de vie de l'organisme. Les rythmes saisonniers et surtout quotidiens agissent comme conducteurs de tous les processus oscillatoires du corps, et donc l'attention des scientifiques est principalement concentrée sur l'étude de ces rythmes.

La prise en compte des rythmes physiologiques est une condition obligatoire pour justifier le moment optimal de prise des médicaments.

L'expérience de la pharmacothérapie a nécessité l'utilisation de substances médicinales à un certain moment de la journée, du mois, de la saison, etc., par exemple la prise de somnifères ou de sédatifs le soir ou la nuit, de toniques et de stimulants le matin ou pendant la journée, médicaments antiallergiques pour la prévention des maladies allergiques saisonnières (printemps ou été).

Le développement rapide de la médecine et de la biologie dans la seconde moitié du XXe siècle a permis d'établir, d'expliquer et de prédire l'influence des facteurs temporels, ou plutôt de la phase du biorythme corporel au cours de laquelle le médicament a été utilisé, sur son efficacité, la gravité des effets secondaires et d'identifier le mécanisme de cette influence.

Les effets des substances médicamenteuses sur l'organisme en fonction du moment de la journée et des saisons de l'année sont étudiés par la chronopharmacologie qui établit des principes et des règles. réception rationnelle médicaments, recherche des schémas pour leur utilisation pour le traitement de la désynchronose. La chronopharmacologie est étroitement liée à la chronothérapie et à la chronobiologie. Objectifs de la chronothérapie en vue générale peut être formulé comme l’organisation du processus de traitement basée sur la comptabilité

statut biorythmologique individuel et sa correction par toutes les méthodes disponibles en médecine moderne.

Lorsque les biorythmes du corps ne correspondent pas aux capteurs temporels, une désynchronisation se développe, signe d'un inconfort physiologique. Cela se produit toujours lors de déplacements d'ouest en est ou d'est en ouest, dans des conditions de vie avec des régimes de travail et de repos inhabituels ( travail posté), exclusion des capteurs de temps géophysiques et sociaux (jour et nuit polaires, vols spatiaux, plongée sous-marine), exposition à des facteurs de stress (froid, chaleur, rayonnements ionisants, substances biologiquement actives, troubles mentaux et tension musculaire, virus, bactéries, composition des aliments). Par conséquent, les rythmes d'une personne en bonne santé et d'une personne malade diffèrent considérablement.

Au cours de la journée, la sensibilité du corps aux doses optimales et toxiques de médicaments varie. L'expérience a établi une différence de 10 fois dans la létalité des rats traités par Elenium et d'autres médicaments de ce groupe à 3 heures du matin par rapport à 8 heures du matin. Les tranquillisants présentent une toxicité maximale pendant la phase active de la journée, qui coïncide avec une activité physique intense. Leur toxicité la plus faible a été observée pendant le sommeil normal. La toxicité aiguë du chlorhydrate d'adrénaline, du chlorhydrate d'éphédrine, de la mézatone et d'autres agonistes adrénergiques augmente pendant la journée et diminue considérablement la nuit. Et la toxicité aiguë du sulfate d'atropine, de l'hydrotartrate de platyphylline, de la métacine et d'autres anticholinergiques est beaucoup plus élevée la nuit, pendant la phase inactive de la journée. Une plus grande sensibilité aux somnifères et à l'anesthésie est observée le soir et aux anesthésiques en dentisterie - à 14-15 heures de la journée (à ce moment-là, il est recommandé de retirer les dents).

L'intensité de l'absorption, du transport et de la dégradation de diverses substances médicinales est soumise à des fluctuations importantes au cours de la journée. Par exemple, la demi-vie de la prednisolone lorsqu'elle est administrée à des patients en heures du matin environ 3 fois plus que lorsqu'il est administré l'après-midi. Des modifications de l'activité et de la toxicité du médicament peuvent être associées à la périodicité des systèmes enzymatiques hépatiques et de la fonction rénale.

L'intensité des réactions métaboliques et les interactions complexes des glandes jouent un rôle important dans les changements quotidiens de la pharmacocinétique. sécrétion interne. Un facteur important est la susceptibilité des systèmes biologiques à l’influence. En raison de la fréquence d'absorption, de transformation, d'excrétion des médicaments et de la sensibilité, la question de la synchronicité du moment de la plus grande activité du médicament et de sa sensibilité maximale est pertinente. Si ces maximums coïncident, l’efficacité du médicament augmentera considérablement.

Car pendant la période d'acrophase (temps de fonction maximale) des rythmes circadiens, saisonniers ou autres s'établissent performances accrues ou l'activité des systèmes, ainsi que la plus grande sensibilité des cellules et des tissus aux substances, alors l'introduction de médicaments avant ou au début de l'acrophase permet d'obtenir un effet thérapeutique à des doses plus faibles et de réduire leurs effets secondaires négatifs.

3.2.6. INFLUENCE DES PROCESSUS PATHOLOGIQUES ET CARACTÉRISTIQUES INDIVIDUELLES DE L'ORGANISME

L’état initial du corps joue un rôle important dans la réponse du corps à un médicament.

Influence conditions pathologiques et les maladies du tractus gastro-intestinal et du foie sur les processus d'absorption et de métabolisme des médicaments sont discutées ci-dessus.

Beaucoup processus pathologiques conduire à une violation fonction barrière membranes biologiques, changements de perméabilité barrières biologiques. Il s'agit tout d'abord de processus pathologiques qui favorisent l'oxydation radicalaire (peroxyde) des lipides, de processus inflammatoires conduisant à l'activation des phospholipases et à leur hydrolyse des phospholipides membranaires. Les processus accompagnés de modifications de l'homéostasie électrolytique des tissus, qui provoquent un étirement mécanique (osmotique) des membranes, sont également importants. La réponse générale au stress de l'organisme entraîne également une modification obligatoire des propriétés de toutes les barrières biologiques, ce qui ne peut qu'affecter la biodisponibilité des médicaments et l'efficacité du traitement médicamenteux chez les patients de cette catégorie.

La présence de processus pathologiques entraîne également une altération de la réactivité des cellules et des tissus vis-à-vis des médicaments (souvent en combinaison avec un effet sur la pharmacocinétique). Par exemple, le stress peut augmenter l’excitation et diminuer l’inhibition du cortex cérébral. Dans les maladies rénales, on observe un ralentissement de l'excrétion, dans les maladies gastro-intestinal voies et foie, les processus d'absorption et de distribution des médicaments sont perturbés.

La sensibilité individuelle aux substances médicamenteuses peut varier considérablement, par exemple à la butadione, 6 à 7 fois, à la dicoumarine, 10 à 13 fois. Les différences de sensibilité aux médicaments sont associées à l'intensité inégale de leur métabolisme en raison de facteurs génétiques et des caractéristiques individuelles du mécanisme récepteur.

3.2.7. INFLUENCE DE L'ALCOOL

L'alcool affecte négativement l'effet thérapeutique de nombreux médicaments et provoque des complications dangereuses.

L'éthanol affecte la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des médicaments de diverses manières. Les facteurs suivants affectent directement la biodisponibilité :

> modifications de la perméabilité des barrières histohématiques dues à une altération de la fluidité des membranes lipidiques lors de leur interaction avec l'éthanol ;

> modifications de la structure et de la fonction des membranes cellulaires, perturbation de la pénétration des médicaments à travers les biomembranes ;

> modifications de la structure et de la fonction des enzymes (Na + -K + - ATPase, Ca 2+ -ATPase, 5-nucléotidase, acétylcholine estérase, adénylate cyclase, enzymes de la chaîne de transport d'électrons mitochondriales) ;

> augmentation de la sécrétion de mucus gastrique et diminution de l'absorption des médicaments dans l'estomac ;

> basculer le système oxydant enzymatique microsomal non spécifique du foie (MEOS - système oxydant microsomal de l'éthanol) vers l'oxydation de l'éthanol, entraînant une diminution du niveau d'oxydation des autres ligands endogènes et exogènes ;

> induction des enzymes hépatiques microsomales et, par conséquent, modification du taux et du niveau de biotransformation des médicaments.

Lorsque des médicaments et de l’alcool éthylique sont prescrits simultanément, leur interaction peut se produire via plusieurs mécanismes à la fois, ce qui est important. signification clinique.

L'effet de l'influence mutuelle de l'alcool et des drogues sur le corps dépend de leur concentration dans le sang, des propriétés pharmacodynamiques des médicaments, de la dose et du moment d'administration. En petites quantités (jusqu'à 5 %), l'alcool augmente la sécrétion du suc gastrique, et à des concentrations supérieures à 30 %, il réduit nettement sa sécrétion et inhibe le processus de digestion. L'absorption de nombreux médicaments est augmentée en raison d'une solubilité accrue sous l'influence de l'éthanol. Ayant des propriétés lipophiles, l'alcool facilite la pénétration des médicaments à travers les membranes cellulaires phospholipidiques et, à des concentrations élevées, affectant la muqueuse gastrique, il augmente encore l'absorption des médicaments. Être vasodilatateur, l'éthanol accélère la pénétration des médicaments dans les tissus. L'inhibition de nombreuses enzymes, qui se produit lors de la consommation d'alcool, renforce l'effet des drogues et conduit à intoxication grave lors de la prise de doses thérapeutiques normales. Cela s'applique aux antipsychotiques, analgésiques, anti-inflammatoires, hypnotiques, diurétiques, ainsi qu'aux antidépresseurs, à l'insuline, à la nitroglycérine. La combinaison de la prise des groupes de drogues ci-dessus et d'alcool s'accompagne d'une intoxication grave, souvent mortelle. La mort survient à la suite d'une forte dépression du vital centres importants cerveau - respiratoire et cardiovasculaire.

L'alcool potentialise l'effet des anticoagulants (acide acétylsalicylique, dicoumarine, néodicoumarine, syncumar, phényline, etc.). Cela renforce tellement leur effet qu'ils peuvent causer saignement abondant et une hémorragie dans les organes internes et le cerveau.

L'alcool a un effet multidirectionnel sur l'absorption et le métabolisme des médicaments hormonaux. En particulier, l'effet hypoglycémiant de l'insuline et des médicaments synthétiques pour le traitement du diabète est renforcé, ce qui peut entraîner le développement d'un coma diabétique.

La consommation d'alcool et de drogues qui affectent le fonctionnement du système nerveux central est particulièrement inacceptable : sédatifs, hypnotiques, anticonvulsivants (bromures, hydrate de chloral, diphénine et autres), ainsi que tranquillisants (chlordiazépoxyde, diazépam, oxazépam, méprobamate et autres) , antihistaminiques etc. Il n'est pas recommandé de consommer de l'alcool simultanément avec de la nitroglycérine, car cela peut entraîner un effondrement. Les sulfamides antidiabétiques, le chloramphénicol, la griséofulvine, le métronidazole donnent un effet antabuse (réaction téturame-alcool), car le métabolisme de l'éthanol dans l'organisme est perturbé.

Sous l'influence de l'alcool, l'efficacité de la thérapie vitaminique diminue. Une inactivation et une réduction de la concentration d'antibiotiques dans les tissus se produisent. L'alcool augmente la toxicité des sulfamides et des anthelminthiques ; il est incompatible avec les anticonvulsivants.

D'après les exemples ci-dessus, il est clair que l'effet négatif de l'alcool pendant le traitement avec des drogues est diversifié et se manifeste par divers degrés. Mais dans tous les cas, l’efficacité de la pharmacothérapie est réduite, voire perdue.

3.2.8. EFFETS DU TABAGISME

L’effet des médicaments peut être affecté par les substances qui pénètrent dans l’organisme par le tabagisme. La nicotine en tant que N-cholinomimétique entraîne l'activation des ganglions sympathiques et parasympathiques, de la médullosurrénale et un dysfonctionnement du système nerveux central. La stimulation de la médullosurrénale entraîne un rétrécissement des vaisseaux périphériques, ce qui perturbe l'apport sanguin à de nombreux organes et tissus. L'activation des ganglions parasympathiques augmente la sécrétion de suc gastrique acide, qui joue un rôle dans l'absorption des médicaments. La nicotine, le benzopyrène et leurs dérivés modifient l'activité des enzymes métaboliques. Le tabagisme stimule le métabolisme oxydatif de la phénacétine, du propranolol, de la théophylline, du noxiron, de l'aminazine et du diazépam, ce qui diminue leur efficacité. Le tabagisme réduit l'effet thérapeutique de la dexaméthasone, du furosémide (Lasix), du propoxyphène et des contraceptifs oraux. Les cigarettes aromatisées contiennent des coumarines, qui peuvent renforcer l'effet des anticoagulants - les dérivés de la coumarine.

Dans un certain nombre de cas, l'effet du tabagisme sur la biodisponibilité et l'efficacité thérapeutique des médicaments nécessite des études plus approfondies.

Ainsi, lors de la prescription de médicaments et de l'évaluation de leur efficacité thérapeutique et de leur toxicité, il est nécessaire de prendre en compte l'effet de nombreux facteurs environnementaux externes et internes.

Avec l'administration intravasculaire, le médicament pénètre complètement dans la circulation sanguine. Lorsqu'il est administré par voie orale, intramusculaire, sous-cutanée, il doit traverser un certain nombre de membranes biologiques de cellules (muqueuse de l'estomac, du foie, des muscles, etc.), et seule une partie pénètre dans la circulation sanguine systémique. L'effet du médicament dépend en grande partie de la taille de cette partie. Cet indicateur caractérise la biodisponibilité de la substance médicamenteuse.
La biodisponibilité caractérise en réalité la qualité du médicament. La mesure de la biodisponibilité (BA) est le rapport (en %) de la quantité d'un médicament entrant dans la circulation sanguine prescrite dans la forme posologique à l'étude (S) à la quantité du même médicament prescrite dans la même dose, mais sous forme de une forme galénique standard (S 1) :

BD = (S/S 1)x100.

La forme posologique standard est l'injection intraveineuse, qui garantit une administration immédiate et complète du médicament dans le grand cercle la circulation sanguine De cette façon, la base de données absolue est déterminée. Pour déterminer la biodisponibilité relative, les formes standard sont une solution ou une autre forme posologique orale bien absorbée.
La biodisponibilité est une caractéristique des médicaments qui décrit la capacité du principe actif (substance médicamenteuse) à atteindre le site de son action sans modification et détermine le choix. dosage optimal. Outre les propriétés chimiques et physicochimiques, la BD dépend de la méthode d'administration du médicament (généralement avec administration parentérale il est plus élevé que lorsqu'il est pris par voie orale). Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %. Avec d'autres voies d'administration (même intramusculaire et sous-cutanée), la biodisponibilité n'atteint presque jamais 100 %.
La biodisponibilité d'une substance médicamenteuse est influencée par la voie d'administration du médicament dans l'organisme, les caractéristiques individuelles du corps du patient, l'état du tractus gastro-intestinal, du système cardiovasculaire, du foie, des reins, ainsi que par des facteurs biopharmaceutiques (forme posologique , sa composition, les caractéristiques de la technologie de production de médicaments), ce qui est particulièrement important dans l'utilisation de formes posologiques par voie orale (entérale) sous forme de comprimés ou de gélules. Les excipients inclus dans le médicament affectent également la biodisponibilité du médicament. Pour presser les comprimés et remplir les capsules, on utilise des substances qui peuvent nuire à la vitesse de dissolution du composé actif. La dissolution des substances médicinales peut être entravée par la faible capacité de dispersion des particules de charge, et leur désagrégation est facilitée par des tensioactifs ou d'autres substances qui affectent les propriétés électrostatiques des particules. Technologie de granulation de poudre usines pharmaceutiques affecte également la nature de la libération de la substance active à partir de la forme posologique. La nature et la composition de l'enrobage des comprimés et des gélules sont d'une importance non négligeable pour la biodisponibilité des médicaments.
La biodisponibilité relative est déterminée pour différentes séries de médicaments, pour les médicaments lorsque la technologie de production change, pour les médicaments produits par différents fabricants, pour différentes formes posologiques. Généralement, la biodisponibilité relative est mesurée en utilisant la même voie d'administration du médicament. Cependant, cet indicateur peut être déterminé par différentes voies d'administration. Pour déterminer la biodisponibilité relative, des données sur le taux de médicament dans le sang ou son excrétion dans l'urine après une administration unique ou répétée peuvent être utilisées. L'indicateur de biodisponibilité relative est d'une grande importance pratique. Dans la pratique clinique, il est constaté depuis longtemps que les médicaments contenant les mêmes substances médicinales, mais produits par des sociétés pharmaceutiques différentes, diffèrent considérablement tant par leur efficacité thérapeutique que par la fréquence d'apparition et la gravité des effets secondaires. Dans la plupart des cas, les différences dans l'efficacité thérapeutique des médicaments contenant les mêmes substances actives sont dues à des modifications de leur biodisponibilité - la quantité de médicament qui pénètre dans la circulation systémique et la vitesse à laquelle ce processus se produit. À cet égard, un nouveau concept est apparu : la bioéquivalence. Les médicaments sont dits bioéquivalents dans les cas où ils fournissent la même concentration de la substance active dans le sang et les tissus de l'organisme.
Lors de l’étude de médicaments bioéquivalents, les paramètres pharmacocinétiques les plus importants sont :

  • concentration maximale (ou pic) d'un médicament dans le sang
  • temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de médicaments dans le sang ;
  • l'aire sous la courbe pharmacocinétique est une courbe d'évolution de la concentration d'un médicament dans le plasma ou le sérum au fil du temps (ASC).

L'introduction de la détermination de la bioéquivalence en tant que méthode permet de tirer une conclusion éclairée sur la qualité, l'efficacité et la sécurité des médicaments comparés sur la base d'un volume plus petit. informations primaires et dans un délai plus court que lors des essais cliniques.
Actuellement, il existe déjà des réglementations pour étudier la bioéquivalence : OMS (1996), UE (1992), Fédération de Russie (1995). Ils exposent les principales justifications de la nécessité de mener de telles études.
Ainsi, des études de bioéquivalence sont réalisées s'il existe un risque de manque de bioéquivalence et/ou un risque de diminution de l'effet pharmacothérapeutique et de la sécurité clinique du médicament.

Par exemple, ils doivent évaluer :

  • médicaments pour le traitement d'affections nécessitant un effet thérapeutique garanti ;
  • médicaments avec une marge de sécurité thérapeutique étroite ;
  • médicaments dont la pharmacocinétique est compliquée par une diminution de l'absorption inférieure à 70 % ou par une élimination élevée (plus de 70 %) ;
  • médicaments aux propriétés physico-chimiques insatisfaisantes (faible solubilité, instabilité, polymorphisme).

Lors de l'élaboration d'approches générales de l'utilisation de médicaments spécifiques en pharmacothérapie, il est nécessaire de prendre en compte le fait que différents types de formes posologiques ont une biodisponibilité différente. Si l'absorption d'une substance médicamenteuse dépend principalement de ses propriétés physico-chimiques, alors la biodisponibilité dépend en grande partie des propriétés de la forme galénique. À cet égard, le concept d'équivalence et de biodisponibilité des médicaments acquiert une signification clinique importante.

Équivalence pharmaceutique (chimique) des médicaments signifie qu'ils contiennent la même quantité d'une substance active donnée et sont conformes aux normes en vigueur, tandis que leurs composants inactifs peuvent différer.

Notion de bioéquivalence fait référence à des médicaments chimiquement équivalents, lorsqu'ils sont administrés au même patient aux mêmes doses et selon le même schéma, le composé actif s'accumule dans le sang et les tissus aux mêmes concentrations.

Notion d’équivalence thérapeutique désigne les médicaments qui, administrés à un même patient à doses égales et selon le même schéma, présentent pratiquement la même efficacité thérapeutique ou la même toxicité ; cependant, ces médicaments pourraient ne pas être bioéquivalents.

L'idée de l'efficacité d'un médicament est toujours associée à son biodisponibilité. La caractéristique quantitative qui détermine la biodisponibilité des médicaments (telle que définie par la FDA) est le taux et le degré d'accumulation des médicaments sur le site de leur action prévue. Cependant, il est impossible d'obtenir des échantillons de tissus et de les examiner pour déterminer la teneur en substances médicinales lors d'une expérience. Par conséquent, la biodisponibilité d’une substance médicamenteuse est jugée par sa concentration dans le sang. En pratique, la biodisponibilité absolue et relative est déterminée.

Biodisponibilité absolue est le rapport (en %) de la quantité de substance médicamenteuse absorbée administrée sous forme orale ou autre forme posologique à la quantité de substance médicamenteuse absorbée

la même substance, à la même dose, mais sous la forme perfusion intraveineuse ou des injections offrant une biodisponibilité à 100 %.

Biodisponibilité relative de la substance médicamenteuse peut être mesurée en comparant les aires sous les courbes pharmacocinétiques caractérisant la concentration d'une substance dans le sérum sanguin des deux médicaments lorsqu'ils sont administrés de manière identique, par exemple par voie orale ou rectale. La biodisponibilité est évaluée par la concentration d'un médicament dans le sang ou l'urine si la substance est excrétée sous forme inchangée.

Si les médicaments ont la même biodisponibilité dans des conditions identiques, ils sont considérés comme bioéquivalents.

Selon la FDA, les médicaments peuvent être bioéquivalents malgré des différences dans le taux et le degré d'absorption (lorsque le taux d'absorption n'est pas une caractéristique critique pour atteindre la concentration efficace de la substance active dans l'organisme ou est insignifiant pour l'effet thérapeutique du médicament). Dans certains cas, le taux d'absorption de la substance active des médicaments peut affecter l'efficacité du traitement. D'une part, en cas d'absorption lente, la concentration de la substance dans le sang peut être inférieure au niveau thérapeutique minimum, ce qui ne fournit pas l'effet souhaité. effet thérapeutique, et d’autre part, si l’absorption est trop rapide, elle peut largement dépasser le seuil concentration admissible, qui provoque des effets secondaires indésirables ou est toxique. Par conséquent, les médicaments caractérisés par une différence insignifiante entre les doses minimales efficaces et maximales tolérées d’une substance seront bioéquivalents si l’étendue et la vitesse de leur absorption sont les mêmes.

Le problème de la biodisponibilité devient particulièrement aigu lorsque les médicaments sont destinés à être administrés par voie orale. Du point de vue de la pharmacie clinique, la différence de biodisponibilité d'une substance provenant de différents types de formes posologiques est importante. Sa détermination est rendue difficile par l'impossibilité de prendre en compte toutes les caractéristiques individuelles du patient et les différentes propriétés des formes galéniques. Lors de la prise de médicaments par voie orale, le médicament, avant d'entrer dans la circulation systémique, subit un certain nombre de transformations et atteint sa destination en plus petites quantités, ce qui entraîne sa faible biodisponibilité (par exemple, noradrénaline, testostérone, phénacétine, etc.). Les raisons de la faible biodisponibilité d'une substance peuvent être une durée insuffisante de son séjour dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que des différences d'âge, de sexe et génétiquement déterminées, une activité différente du patient, la présence de situations stressantes, la présence de certaines maladies, etc. La biodisponibilité d'une substance diminue sous l'influence de nombreux facteurs.

Des problèmes particuliers surviennent lors d'un traitement à long terme, lorsqu'un patient qui s'est adapté à un type de forme posologique est transféré à une autre forme non équivalente. Dans ce cas, le niveau d'efficacité du traitement peut diminuer et des effets toxiques peuvent survenir. De tels cas sont connus lors du remplacement de médicaments par la digoxine, la phénytoïne, etc.

Il est parfois possible d’obtenir l’équivalence thérapeutique de médicaments, malgré des différences dans leur biodisponibilité. Par exemple, la différence entre thérapeutique et concentrations toxiques la benzylpénicilline étant élevée, les fluctuations de sa concentration dans le sang, dues à la biodisponibilité différente des médicaments, peuvent ne pas affecter de manière significative leur efficacité thérapeutique ou leur sécurité. En revanche, pour les médicaments présentant des différences relativement faibles entre les concentrations thérapeutiques et toxiques, la différence de biodisponibilité est significative.

Étant donné que l'effet thérapeutique, sa durée et sa gravité sont déterminés par la dépendance temporelle de la concentration du médicament dans le plasma sanguin, trois paramètres sont généralement pris en compte - la concentration maximale de la substance dans le sang, le temps pour l'atteindre et l'aire sous la courbe obtenue en coordonnées concentration-temps.

La figure montre que la concentration d'une substance dans le sang augmente avec la vitesse et le degré de son absorption et atteint un maximum lorsque le taux de libération de la substance par le corps devient vitesse égale succion. Plus l’absorption d’une substance est lente, plus sa concentration maximale est atteinte tardivement.

Cependant, l'évaluation de la biodisponibilité prenant en compte les données sur la concentration maximale d'un médicament dans le sang peut ne pas être suffisamment précise, puisque son élimination commence par l'entrée de la substance dans la circulation systémique. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dépend du taux d’absorption de la substance et sert d’indicateur de ce taux. L'indicateur de biodisponibilité le plus important est l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC). C'est directement proportionnel contenu général substance inchangée dans le plasma sanguin. Pour déterminer le PCC, du sang est prélevé jusqu'à ce que la substance soit complètement éliminée. Deux médicaments qui ont des courbes de vitesse et d’absorption identiques peuvent être considérés comme bioéquivalents. Si les médicaments ont la même ASC mais diffèrent par la forme de leurs courbes concentration-temps, ils sont considérés comme équivalents en termes de degré d’absorption mais différents en termes de taux d’absorption.

La détermination de la biodisponibilité après administration répétée d'un médicament est préférable. La PCC est mesurée à l'un des intervalles entre deux administrations consécutives. Des résultats moyennés plus précis sont obtenus lors de la détermination de la biodisponibilité pendant la journée. Si un médicament est excrété dans l'urine (principalement sous forme inchangée), sa biodisponibilité peut être évaluée en déterminant total pendant une durée égale à 7 à 10 demi-vies de la substance. Une détermination plus précise de la biodisponibilité est possible en analysant simultanément le sang et l’urine.

Ainsi, la biodisponibilité et la bioéquivalence sont les indicateurs les plus importants qualité des médicaments lors de la caractérisation de leurs capacités thérapeutiques.

Tests pharmaceutiques pour déterminer la biodisponibilité des médicaments

1. Biodisponibilité des médicaments

Action biologique Les médicaments sont largement déterminés par les caractéristiques de leur entrée dans la circulation systémique, ainsi que dans les organes et tissus dans lesquels se produit leur action spécifique. Cette propriété des médicaments caractérise la notion de biodisponibilité. C'est aux différences de biodisponibilité que sont associées dans la plupart des cas des différences dans l'efficacité thérapeutique des médicaments contenant les mêmes substances actives.

La biodisponibilité (BA) est la partie du médicament administré qui pénètre dans la circulation systémique par voie orale, intramusculaire, par inhalation et par d'autres voies d'administration.

Conformément aux recommandations de l'ONU et de l'OMS, la mesure de la biodisponibilité est le rapport (en pourcentage) de la quantité de médicament absorbé prescrite dans la forme posologique d'essai (A) à la quantité absorbée du même médicament prescrit à la même dose, mais en la forme d'une forme galénique standard (B), alors il y a :

DB = (A : B) 100 %

Le plus souvent, la BD d'un médicament est déterminée par une étude comparative des modifications de la concentration des médicaments dans le plasma sanguin lors de la prescription du médicament à l'étude et du médicament standard. Si la forme posologique standard est une solution intraveineuse qui fournit 100 % de BD, la BD absolue peut être déterminée. Elle est déterminée en mesurant l'aire sous la courbe (AUC) de l'évolution de la concentration d'une substance dans le plasma ou le sérum au fil du temps.

Un indicateur important est également la BD relative, qui caractérise le degré relatif d'absorption du médicament par rapport au médicament testé et au médicament de référence. La BD relative est déterminée pour différentes séries de médicaments lorsque la technologie de production change, pour les médicaments produits par différentes sociétés, ainsi que pour comparer la BD de deux médicaments différents pour l'administration extravasculaire du même médicament.

Lors de l'étude d'une base de données, les paramètres les plus importants sont :

concentration maximale (pic) du médicament dans le sang ;

· temps nécessaire pour atteindre une concentration maximale ;

· aire sous la courbe des changements de concentration du médicament dans le plasma ou le sérum au fil du temps. Le médicament ne pénètre immédiatement dans la circulation systémique que lorsqu'il est administré par voie intravasculaire. Pour toutes les autres méthodes d’administration, celle-ci est précédée d’un certain nombre de processus. Tout d’abord, le médicament doit être libéré du FL. Lorsque le médicament est passé sous une forme soluble, il doit franchir un certain nombre de membranes et de barrières avant de pénétrer dans le lit capillaire et d'entrer dans la circulation systémique. Ainsi, lorsqu'un médicament est introduit dans l'organisme par voie extravasculaire, un certain nombre de produits chimiques et pharmaceutiques ( état physique BT ; sa modification chimique ; Excipients; médicament et processus technologique) et médical et biologique (voie d'administration du médicament ; température corporelle et ambiante ; âge et sexe d'une personne ; processus pathologiques et caractéristiques individuelles de l'organisme ; pharmacologique, pharmacocinétique, pharmacodynamique et interaction physiologique LS) facteurs.

La biodisponibilité des médicaments (MD) dépend de la désintégration, de la dissolution et de la libération des médicaments du DF, c'est pourquoi l'évaluation de ces paramètres pharmacotechnologiques est obligatoire lors du développement de la composition de nouveaux médicaments, ainsi que lors du contrôle de leur qualité en production. Ces processus doivent être étudiés à l'aide de méthodes pharmaceutiques et technologiques qui donneraient des résultats comparables aux méthodes in vivo. À ces fins, des méthodes in vitro simples, rapides et précises sont nécessaires, permettant de réaliser de multiples études si nécessaire.

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